鹽酸?？颂婺帷⒓翘婺嶂委熗砥诜蜗侔┑寞熜?/h1>
2016-02-01 01:51高麗娜魏曉慧劉超英
中國老年學(xué)雜志 2016年1期
高麗娜 魏曉慧 高 云 劉超英
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，吉林 長春 130021)
?
鹽酸埃克替尼、吉非替尼治療晚期肺腺癌的療效
高麗娜魏曉慧1高云劉超英
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，吉林長春130021)
摘要〔〕目的探討對(duì)比鹽酸?？颂婺?、吉非替尼治療晚期肺腺癌的療效及安全性。方法該院2012～2015年48例確診為晚期肺腺癌患者，根據(jù)個(gè)人意愿分為治療組和對(duì)照組，治療組使用鹽酸埃克替尼(凱美納)靶向藥物，125 mg，口服，3次/d，對(duì)照組為吉非替尼250 mg,1次/d，每4 w例行肺部CT 觀察腫瘤病灶，直到病變進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其療效及安全性。結(jié)果治療組31例患者中完全緩解(CR)1例(3.2%),部分緩解(PR)17例(54.8%),疾病穩(wěn)定(SD)12例(38.7%),疾病進(jìn)展(PD)1例(3.2%),客觀有效率(ORR)為58%,疾病控制率(DCR)為96.7%。對(duì)照組17例患者中CR 1例(5.9%),PR 8例(47.1%),SD 7例(41.1%),PD 1例(5.9%),ORR為53%,DCR為94.1%,使用鹽酸?？颂婺嵯侔┗颊逴RR、PCR及中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)與使用吉非替尼腺癌患者相似(P>0.05)。兩組皮疹及腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜蜗侔┌踩?、有效，不良反應(yīng)可耐受。
關(guān)鍵詞〔〕晚期肺腺癌；?？颂婺幔患翘婺?/p>
1吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科
第一作者：高麗娜(1989-),女,在讀碩士,主要從事慢性阻塞性肺疾病及哮喘研究。
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%～85%〔1〕。Ⅰ期，Ⅱ或ⅢA期NSCLC的一般治療包括手術(shù)、化療和(或)放射治療?；熡?0%～70%的患者易復(fù)發(fā)，并且療效差，生存期短，所以對(duì)于不能耐受化療等治療的患者靶向治療成為一個(gè)不錯(cuò)的選擇。NSCLC有較高的表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)基因突變概率，該基因突變的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)〔2〕。在NSCLC患者中有10%～30%的EGFR基因突變。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類單藥被推薦為二、三線未經(jīng)篩選患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔3,4〕。鹽酸埃克替尼(凱美納)是我國自主研制的另一種高效特異性的EGFR,體內(nèi)外研究均顯示其對(duì)NSCLC具有明顯的抑制作用〔5〕,尤其是對(duì)腺癌。本研究旨在觀察鹽酸埃克替尼、吉非替尼治療晚期NSCLC的療效及安全性。
1資料與方法
1.1對(duì)象選擇2012年6月至2015年6月我院肺內(nèi)科及腫瘤科收治的肺腺癌晚期(ⅢB～Ⅳ期)患者48例，年齡45～85歲，中位年齡65歲;患者均有按實(shí)體瘤部效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)的1個(gè)可測(cè)量的臨床病灶。男11例，女37例;不吸煙者27例，吸煙者21例，按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第6版臨床分期，Ⅳ期 31例，ⅢB期17例；EGFR突變40例;埃克替尼組31例，其中突變陽性26例，以19外顯子為主突變16例,以21外顯子為主突變10例；吉非替尼組17例，共突變14例，其中以19外顯子為主突變 8例,以21外顯子為主突變 6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：選用經(jīng)過細(xì)胞或病理切片或細(xì)針穿刺活檢證實(shí)為腺癌的患者;結(jié)合患者全身影像學(xué)檢查或手術(shù)淋巴結(jié)病理結(jié)果，分期為ⅢB/Ⅳ期;年齡≥18歲;至少有1個(gè)可測(cè)量的臨床病灶。
1.2治療方法對(duì)照組：吉非替尼(易瑞沙)250 mg/d口服；治療組：鹽酸?？颂婺?凱美納)125 mg，3次/d口服。每4 w行肺部CT檢查評(píng)估腫瘤病灶大小,直到病變進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。
1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)腫瘤大小反應(yīng)。疾病控制分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀有效率(ORR)是(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)是(CR+PR+SD)%。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)指用藥至病灶進(jìn)展或者有新的病灶發(fā)生的時(shí)間，用藥4 w后客觀評(píng)價(jià)療效，之后每1個(gè)月評(píng)價(jià)1次，或新出現(xiàn)不良癥狀(呼吸困難、頭痛、骨痛等)及時(shí)評(píng)價(jià)。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法分析和χ2檢驗(yàn)。
2結(jié)果
2.1臨床療效評(píng)價(jià)本研究中患者均可行近期療效評(píng)價(jià)，4 w后行肺部CT評(píng)估腫瘤變化。40例EGFR基因突變陽性患者，其中CR 2例(5%)，PR 23例(57.5%)，SD 15例(37.5%)，PD 0例，ORR為62.5%，DCR為100%。8例患者EGFR基因未明或基因突變野生型，其中CR 0例，CR 0例，PR 2例(25%)，SD 4例(50%)，PD 2例(25%)，ORR為25%，DCR為75%。治療組 CR 1例(3.2%),PR 17例(54.8%),SD 12例(38.7%),PD 1例(3.2%),ORR 為 58%,DCR 為96.7%。對(duì)照組 CR 1例(5.9%),PR 8例(47.1%),SD 7例(41.1%),PD 1例(5.9%),ORR 為 53%,DCR 為 94.1%，兩組的ORR和DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.2兩組PFS比較實(shí)驗(yàn)組中位PFS為8個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為9個(gè)月，兩者PFS時(shí)間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
2.3兩組不良反應(yīng)比較EGFR-TKI藥物不良反應(yīng)中最常見為皮疹、腹瀉；皮疹大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，治療組皮疹12例(38.7%)，對(duì)照組 7 例(41.2%)；腹瀉治療組7例(22.6%)，對(duì)照組4例(23.5%)，兩組無差異(P>0.05)。
3討論
?？颂婺帷⒓翘婺岫际且呀?jīng)過Ⅲ期臨床試驗(yàn)在臨床中廣泛應(yīng)用的一種口服的EGFR-TKI藥物，而EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，這種受體與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，阻斷EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲腫瘤血管〔6〕。以上兩種靶向藥物治療晚期 NSCLC均有效,多項(xiàng)臨床研究〔7〕發(fā)現(xiàn)，女性、腺癌和非吸煙的亞裔患者是EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ICOGEN3)〔8〕研究結(jié)果顯示治療既往化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，兩組間ORR、DCR、 PFS結(jié)果接近，?？颂婺岑熜c吉非替尼相當(dāng)。
本研究與Ⅲ期ICOGEN臨床試驗(yàn)中鹽酸埃克替尼在安全性方面更有優(yōu)勢(shì)結(jié)論有差距，考慮原因主要與本文中大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)原因選擇國產(chǎn)靶向藥物?？颂婺嵊嘘P(guān)。另外本研究比埃克替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔9〕中的ORR(24.6%)和DRC(74.6%)高，考慮與本組研究中所有研究對(duì)象均為肺腺癌、EGFR基因突變占大部分有關(guān)。本研究也說明對(duì)于部分體質(zhì)較弱無法承受化療、放療、EGFR基因突變的老年或不接受化療、放療的患者，即使EGFR基因突變不明，接受EGFR-TKI的治療仍能獲益〔10〕。
參考文獻(xiàn)4
1Franceschi S,Bidoli E.The epidemiology of lung cancer〔J〕.Ann Oncol,1999;10(5):S3-6.
2Gazdar AF.Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer:role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Oncogene,2009;28(1):S24-31.
3Alexander L.EGF receptor as a therapeutic target〔J〕.Lung Cancer,2003;41(1):S9-14.
4Janku F,Garrido-Laguna I,Petruzelka LB,etal.Novel therapeutic targets in non-small cell lung cancer〔J〕.J Thorac Oncol,2011;6(9):1601-12.
5Tan F,Shen X,Wang D,etal.Icotinib(BPI-2009H),a novel EGFR tyrosine kinase inhibitor,displays potent efficacy in preclinical studies〔J〕.Lung Cancer,2012;76(2):177-82.
6Normanno N,Bianco C,De Luca A,etal.Target based agents against ErbB receptors and their ligands:a novel approach to cancer treatment〔J〕.Endocr Relat Cancer,2003;10(1):1-21.
7Thatcher N,Chang A,Parikh P,etal.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomised,placebo controlled,multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005;366(9496):1527-37.
8Sun Y,Shi Y,Zhang L,etal.A randomized,double-blind phase Ⅲ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol,2011;29(suppl):7522.
9譚芬來，張力，趙瓊，等.國家一類新藥鹽酸?？颂婺岬乃幚砼c臨床評(píng)價(jià)〔J〕.中國新藥雜志，2009;18(18):1691-700.
10農(nóng)靖穎,秦娜,王敬慧,等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥趶?fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國肺癌雜志,2013;16(5):240-5.
〔2015-10-27修回〕
(編輯袁左鳴/滕欣航)
通訊作者：劉超英(1975-)，女，副教授，主要從事慢性阻塞性肺疾病及哮喘研究。
中圖分類號(hào)〔〕R734.2〔
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔
文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0125-02；
doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.057
高麗娜 魏曉慧 高 云 劉超英
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，吉林 長春 130021)
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鹽酸埃克替尼、吉非替尼治療晚期肺腺癌的療效
高麗娜魏曉慧1高云劉超英
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，吉林長春130021)
摘要〔〕目的探討對(duì)比鹽酸?？颂婺?、吉非替尼治療晚期肺腺癌的療效及安全性。方法該院2012～2015年48例確診為晚期肺腺癌患者，根據(jù)個(gè)人意愿分為治療組和對(duì)照組，治療組使用鹽酸埃克替尼(凱美納)靶向藥物，125 mg，口服，3次/d，對(duì)照組為吉非替尼250 mg,1次/d，每4 w例行肺部CT 觀察腫瘤病灶，直到病變進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其療效及安全性。結(jié)果治療組31例患者中完全緩解(CR)1例(3.2%),部分緩解(PR)17例(54.8%),疾病穩(wěn)定(SD)12例(38.7%),疾病進(jìn)展(PD)1例(3.2%),客觀有效率(ORR)為58%,疾病控制率(DCR)為96.7%。對(duì)照組17例患者中CR 1例(5.9%),PR 8例(47.1%),SD 7例(41.1%),PD 1例(5.9%),ORR為53%,DCR為94.1%,使用鹽酸?？颂婺嵯侔┗颊逴RR、PCR及中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)與使用吉非替尼腺癌患者相似(P>0.05)。兩組皮疹及腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜蜗侔┌踩?、有效，不良反應(yīng)可耐受。
關(guān)鍵詞〔〕晚期肺腺癌；?？颂婺幔患翘婺?/p>
1吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科
第一作者：高麗娜(1989-),女,在讀碩士,主要從事慢性阻塞性肺疾病及哮喘研究。
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%～85%〔1〕。Ⅰ期，Ⅱ或ⅢA期NSCLC的一般治療包括手術(shù)、化療和(或)放射治療?；熡?0%～70%的患者易復(fù)發(fā)，并且療效差，生存期短，所以對(duì)于不能耐受化療等治療的患者靶向治療成為一個(gè)不錯(cuò)的選擇。NSCLC有較高的表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)基因突變概率，該基因突變的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)〔2〕。在NSCLC患者中有10%～30%的EGFR基因突變。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類單藥被推薦為二、三線未經(jīng)篩選患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔3,4〕。鹽酸埃克替尼(凱美納)是我國自主研制的另一種高效特異性的EGFR,體內(nèi)外研究均顯示其對(duì)NSCLC具有明顯的抑制作用〔5〕,尤其是對(duì)腺癌。本研究旨在觀察鹽酸埃克替尼、吉非替尼治療晚期NSCLC的療效及安全性。
1資料與方法
1.1對(duì)象選擇2012年6月至2015年6月我院肺內(nèi)科及腫瘤科收治的肺腺癌晚期(ⅢB～Ⅳ期)患者48例，年齡45～85歲，中位年齡65歲;患者均有按實(shí)體瘤部效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)的1個(gè)可測(cè)量的臨床病灶。男11例，女37例;不吸煙者27例，吸煙者21例，按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第6版臨床分期，Ⅳ期 31例，ⅢB期17例；EGFR突變40例;埃克替尼組31例，其中突變陽性26例，以19外顯子為主突變16例,以21外顯子為主突變10例；吉非替尼組17例，共突變14例，其中以19外顯子為主突變 8例,以21外顯子為主突變 6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：選用經(jīng)過細(xì)胞或病理切片或細(xì)針穿刺活檢證實(shí)為腺癌的患者;結(jié)合患者全身影像學(xué)檢查或手術(shù)淋巴結(jié)病理結(jié)果，分期為ⅢB/Ⅳ期;年齡≥18歲;至少有1個(gè)可測(cè)量的臨床病灶。
1.2治療方法對(duì)照組：吉非替尼(易瑞沙)250 mg/d口服；治療組：鹽酸?？颂婺?凱美納)125 mg，3次/d口服。每4 w行肺部CT檢查評(píng)估腫瘤病灶大小,直到病變進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。
1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)腫瘤大小反應(yīng)。疾病控制分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀有效率(ORR)是(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)是(CR+PR+SD)%。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)指用藥至病灶進(jìn)展或者有新的病灶發(fā)生的時(shí)間，用藥4 w后客觀評(píng)價(jià)療效，之后每1個(gè)月評(píng)價(jià)1次，或新出現(xiàn)不良癥狀(呼吸困難、頭痛、骨痛等)及時(shí)評(píng)價(jià)。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法分析和χ2檢驗(yàn)。
2結(jié)果
2.1臨床療效評(píng)價(jià)本研究中患者均可行近期療效評(píng)價(jià)，4 w后行肺部CT評(píng)估腫瘤變化。40例EGFR基因突變陽性患者，其中CR 2例(5%)，PR 23例(57.5%)，SD 15例(37.5%)，PD 0例，ORR為62.5%，DCR為100%。8例患者EGFR基因未明或基因突變野生型，其中CR 0例，CR 0例，PR 2例(25%)，SD 4例(50%)，PD 2例(25%)，ORR為25%，DCR為75%。治療組 CR 1例(3.2%),PR 17例(54.8%),SD 12例(38.7%),PD 1例(3.2%),ORR 為 58%,DCR 為96.7%。對(duì)照組 CR 1例(5.9%),PR 8例(47.1%),SD 7例(41.1%),PD 1例(5.9%),ORR 為 53%,DCR 為 94.1%，兩組的ORR和DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.2兩組PFS比較實(shí)驗(yàn)組中位PFS為8個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為9個(gè)月，兩者PFS時(shí)間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
2.3兩組不良反應(yīng)比較EGFR-TKI藥物不良反應(yīng)中最常見為皮疹、腹瀉；皮疹大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，治療組皮疹12例(38.7%)，對(duì)照組 7 例(41.2%)；腹瀉治療組7例(22.6%)，對(duì)照組4例(23.5%)，兩組無差異(P>0.05)。
3討論
?？颂婺帷⒓翘婺岫际且呀?jīng)過Ⅲ期臨床試驗(yàn)在臨床中廣泛應(yīng)用的一種口服的EGFR-TKI藥物，而EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，這種受體與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，阻斷EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲腫瘤血管〔6〕。以上兩種靶向藥物治療晚期 NSCLC均有效,多項(xiàng)臨床研究〔7〕發(fā)現(xiàn)，女性、腺癌和非吸煙的亞裔患者是EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ICOGEN3)〔8〕研究結(jié)果顯示治療既往化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，兩組間ORR、DCR、 PFS結(jié)果接近，?？颂婺岑熜c吉非替尼相當(dāng)。
本研究與Ⅲ期ICOGEN臨床試驗(yàn)中鹽酸埃克替尼在安全性方面更有優(yōu)勢(shì)結(jié)論有差距，考慮原因主要與本文中大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)原因選擇國產(chǎn)靶向藥物?？颂婺嵊嘘P(guān)。另外本研究比埃克替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔9〕中的ORR(24.6%)和DRC(74.6%)高，考慮與本組研究中所有研究對(duì)象均為肺腺癌、EGFR基因突變占大部分有關(guān)。本研究也說明對(duì)于部分體質(zhì)較弱無法承受化療、放療、EGFR基因突變的老年或不接受化療、放療的患者，即使EGFR基因突變不明，接受EGFR-TKI的治療仍能獲益〔10〕。
參考文獻(xiàn)4
1Franceschi S,Bidoli E.The epidemiology of lung cancer〔J〕.Ann Oncol,1999;10(5):S3-6.
2Gazdar AF.Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer:role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Oncogene,2009;28(1):S24-31.
3Alexander L.EGF receptor as a therapeutic target〔J〕.Lung Cancer,2003;41(1):S9-14.
4Janku F,Garrido-Laguna I,Petruzelka LB,etal.Novel therapeutic targets in non-small cell lung cancer〔J〕.J Thorac Oncol,2011;6(9):1601-12.
5Tan F,Shen X,Wang D,etal.Icotinib(BPI-2009H),a novel EGFR tyrosine kinase inhibitor,displays potent efficacy in preclinical studies〔J〕.Lung Cancer,2012;76(2):177-82.
6Normanno N,Bianco C,De Luca A,etal.Target based agents against ErbB receptors and their ligands:a novel approach to cancer treatment〔J〕.Endocr Relat Cancer,2003;10(1):1-21.
7Thatcher N,Chang A,Parikh P,etal.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomised,placebo controlled,multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005;366(9496):1527-37.
8Sun Y,Shi Y,Zhang L,etal.A randomized,double-blind phase Ⅲ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol,2011;29(suppl):7522.
9譚芬來，張力，趙瓊，等.國家一類新藥鹽酸?？颂婺岬乃幚砼c臨床評(píng)價(jià)〔J〕.中國新藥雜志，2009;18(18):1691-700.
10農(nóng)靖穎,秦娜,王敬慧,等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥趶?fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國肺癌雜志,2013;16(5):240-5.
〔2015-10-27修回〕
(編輯袁左鳴/滕欣航)
通訊作者：劉超英(1975-)，女，副教授，主要從事慢性阻塞性肺疾病及哮喘研究。
中圖分類號(hào)〔〕R734.2〔
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔
文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0125-02；
doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.057
