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潛伏性結(jié)核感染的診斷進(jìn)展*

*基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81301497)；安徽省自然基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(1408085QH148)；安徽省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(AH201310368085)。

吳思涵1,殷敏1,秦明明1,張俊麗1綜述，張鶯鶯2△審校

(1.皖南醫(yī)學(xué)院影像與檢驗(yàn)學(xué)院,安徽蕪湖 241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,安徽蕪湖 241001)

關(guān)鍵詞:潛伏性結(jié)核感染；感染性疾??；呼吸系統(tǒng)疾病；結(jié)核診斷

據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，全球約有1/3人口，即20億人為結(jié)核病潛伏性感染者；中國2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果表明，全年齡組結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陽性率為44.5%(以硬結(jié)直徑大于或等于6 mm為標(biāo)準(zhǔn))，而有新研究通過與γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)方法的對(duì)照表明TST試驗(yàn)高估了中國高達(dá)44.5%的潛伏性結(jié)核感染歷史數(shù)據(jù)[1]，基于QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT)得出的總體感染率為18.8%。如果不采取有效的預(yù)防和治療措施，其中有5%~10%的人有可能發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，尤其在人體免疫力下降或罹患其他疾病時(shí)。因此，面對(duì)如此龐大的受累人群發(fā)現(xiàn)合適的潛伏性結(jié)核感染(LTBI)的診療方法則是控制結(jié)核疫情的關(guān)鍵。

TST是LTBI的傳統(tǒng)檢測方法，但特異性較低。近年來，檢測結(jié)核特異性抗原刺激的γ干擾素釋放試驗(yàn)(QFT、T-SPOT.TB等)得到發(fā)展和使用。盡管不斷有新的檢測方法出現(xiàn)，但目前仍缺乏LTBI的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。臨床應(yīng)合理評(píng)估并正確使用目前有價(jià)值的診斷方法，聯(lián)合規(guī)則推薦用藥，從而加速消滅結(jié)核分枝桿菌的進(jìn)程。

眾所周知，結(jié)核病作為全球病死率最高的疾病之一，2012年全球預(yù)計(jì)有860萬例新發(fā)感染、130萬例死亡。同時(shí)，約20億潛伏感染或無癥狀感染者存在，使結(jié)核病例存在持續(xù)上升的風(fēng)險(xiǎn)，成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。

1LTBI的感染現(xiàn)狀

結(jié)核分枝桿菌通過活動(dòng)性結(jié)核感染患者呼吸的帶菌飛沫傳播，大約有10%在吸入后會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核(ATB)，且接觸后前兩年的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高[3]。免疫力低下的人群活化風(fēng)險(xiǎn)更高，包括HIV患者[4]。剩余90%接觸者因結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)處于休眠狀態(tài)，成為無癥狀的LTBI[5]?；顒?dòng)性與潛伏性感染的主要區(qū)別如表1所示。

2LTBI的診斷方法

2.1TST一個(gè)世紀(jì)以來，TST是LTBI的唯一篩查方法?，F(xiàn)行TST多采用純蛋白衍生物(PPD)進(jìn)行試驗(yàn)，故也稱為PPD皮膚試驗(yàn)。取0.1 mL結(jié)核分枝桿菌PPD注射于前臂掌側(cè)皮下發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)，約在48～72 h內(nèi)[8]，局部出現(xiàn)紅腫硬節(jié)的陽性或陰性反應(yīng)。對(duì)于定期進(jìn)行TST檢測的人群(例如醫(yī)務(wù)工作者)，初次PPD試驗(yàn)為陰性或弱陽性第二次檢測可能會(huì)出現(xiàn)“增強(qiáng)效應(yīng)”[9]，因定期TST檢測使免疫系統(tǒng)有識(shí)別結(jié)核分枝桿菌的能力，這種“增強(qiáng)效應(yīng)”提示有既往感染[5,9]。

雖然TST費(fèi)用低，但皮下注射和結(jié)果判斷需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生完成，且患者必須在48~72小時(shí)內(nèi)回到醫(yī)院判讀結(jié)果。而且該檢測方法特異性低，有卡介苗(BCG)疫苗接種或非結(jié)核接觸者易出現(xiàn)假陽性[10]，在特殊人群中敏感性較差，如HIV感染、全身性感染、慢性腎臟疾病、胃腸道外科手術(shù)、兩個(gè)月內(nèi)活疫苗接種、營養(yǎng)不良或服用免疫抑制劑的人群中易造成假陰性[7]。

2.2IGRAsIGRAs試驗(yàn)通過檢測γ-干擾素對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的免疫反應(yīng)性[11]，彌補(bǔ)了TST的不足。疾病預(yù)防控制中心(CDC)2007年批準(zhǔn)QuantiFERON- TB Gold In-Tube(QFT)評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)核特異性抗原(CFP-10,ESAT-6,TB7.7)的反應(yīng)性[12]。2008年T-SPOT.TB開始發(fā)展，即取5 mL外周血分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)，利用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法檢測分泌干擾素的淋巴細(xì)胞數(shù)量[13]。QFT和T-SPOT.TB檢測結(jié)果在24 h內(nèi)有定性和定量分析價(jià)值[12]。TST和IGRA作為LTBI的診斷方法主要不同點(diǎn)如表2所示。

表1　　ATB與LTBI的主要區(qū)別

表2　　TST和IGRA作為LTBI的診斷方法主要不同點(diǎn)

BCG：卡介苗; IFN：干擾素; NTM：非結(jié)核分枝桿菌; PPD：純蛋白衍生物。

表3　　主要診斷和治療方法的分類推薦強(qiáng)度

推薦分級(jí)：A=有以患者為導(dǎo)向的有力證據(jù)，B=以患者為導(dǎo)向的證據(jù)有限，C=以疾病為導(dǎo)向的證據(jù)、共識(shí)慣例或以診斷治療預(yù)防篩查研究為目的病例。

表4　　特定人群LTBI檢測

3結(jié)核檢測的診斷建議

在目前臨床實(shí)踐和診斷建議中，IGRA比TST更有優(yōu)勢[7,16-17]。因?yàn)镮GRA有對(duì)結(jié)核分枝桿菌靶向性的特異抗原，與非結(jié)核分枝桿菌和BCG疫苗菌株沒有交叉反應(yīng)[7,16]、能在24 h內(nèi)提供結(jié)果、且沒有免疫“增強(qiáng)效應(yīng)”[18]，使試驗(yàn)過程易于管理和控制。

IGRA檢測方法可在不同的臨床病例上使用，如成年人、包括BCG疫苗接種或有免疫抑制狀態(tài)[17,19]、在TST檢測陽性或難以研究人群[20]、五歲以下疑為LTBI患兒都可考慮，無論是來自結(jié)核高發(fā)地區(qū)還是有確切的結(jié)核患者密切接觸史人群[21]。此外，應(yīng)復(fù)查有免疫抑制狀態(tài)的疑似LTBI兒童。

對(duì)于臨床出現(xiàn)的處于臨界值區(qū)間的定性或定量結(jié)果，需結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析[22]。若IGRA產(chǎn)生不確定或弱陽性結(jié)果，應(yīng)對(duì)檢測者進(jìn)行追蹤和復(fù)查[12]。

4現(xiàn)有結(jié)核診斷方法的不足與發(fā)展方向

LTBI的最終確診目前沒有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，也沒有影像學(xué)圖像或血清標(biāo)記物可直接診斷[23]，需根據(jù)臨床癥狀和其他相關(guān)檢查結(jié)果逐案分析[14]。而且，現(xiàn)有的IGRA和TST方法無法區(qū)分新近感染和既往感染[24]。

結(jié)核檢測方法的未來研究目標(biāo)應(yīng)放在高危人群LTBI檢測準(zhǔn)確性上。首先，因?yàn)闄C(jī)體的免疫反應(yīng)是IGRA方法的關(guān)鍵，有免疫抑制狀態(tài)的人群，如自身免疫病、腎衰竭、器官移植患者等，易導(dǎo)致試驗(yàn)假陰性，應(yīng)研發(fā)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z測手段[25]。其次，在檢測5歲以下兒童感染狀況時(shí)，TST比IGRA更為有效，因?yàn)閮和赡墚a(chǎn)生各種免疫反應(yīng)，而兩種診斷方法的敏感性都有待提高[20]。最后，應(yīng)對(duì)臨床診療參考區(qū)間的制定繼續(xù)考量，并嘗試制定能夠區(qū)分潛伏感染和現(xiàn)癥感染的折點(diǎn)，從而降低感染者數(shù)量，尤其是參與LTBI預(yù)防及治療的醫(yī)務(wù)工作者人群[26]。現(xiàn)有主要診斷和治療方法的分類推薦強(qiáng)度如表3。

5小結(jié)

準(zhǔn)確診斷有高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為活動(dòng)性結(jié)核的LTBI患者，規(guī)范使用推薦藥物治療可降低結(jié)核發(fā)病、流行和病死率[2]。LTBI的流行和活化過程中常出現(xiàn)很多其他狀況，如合并HIV感染、免疫力下降、藥物濫用、多重耐藥等[3]。對(duì)于發(fā)展為ATB高風(fēng)險(xiǎn)人群而言，IGRA可以作為一種重要的檢測手段，包括接種過BCG人群[20]。通過有效篩查，使需要治療的LTBI患者逐年減少。特定人群的LTBI檢測如表4所示。

在過去的40年中，結(jié)核病的藥物治療成果有限，而防止LTBI活化新策略的出現(xiàn)，則對(duì)結(jié)核病的預(yù)防和控制有極為重要的意義[27-30]。隨著基于LTBI病原學(xué)的診斷方法和藥物聯(lián)合在過去的40年中，結(jié)核病的藥物治療成果有限，而防止LTBI活化新策略的出現(xiàn)，則對(duì)結(jié)核病的預(yù)防和控制有極為重要的意義[30]。隨著基于LTBI病原學(xué)的診斷方法和藥物聯(lián)合治療發(fā)展，LTBI的傳播、預(yù)防，減少其對(duì)社會(huì)健康的影響，成為結(jié)核病全球控制的關(guān)鍵。通過結(jié)核活化高危人群的篩查、 LTBI的化療，加上高效的診斷方法、宣傳教育等，可以加強(qiáng)患者對(duì)LTBI的了解和對(duì)藥物治療依從性，從而最終使全球LTBI得到有效的控制。

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·綜述·

收稿日期：(2015-08-11)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.24.037A

文章編號(hào)：1673-4130(2015)24-3596-04

通訊作者△，Email：ying-micky@163.com。

作者簡介：吳思涵，女，本科，主要從事臨床免疫與微生物學(xué)檢驗(yàn)研究。 馬立艷，女，醫(yī)師，主要從事臨床微生物學(xué)檢驗(yàn)工作。