陳海蘭　高　宇

(承德醫(yī)學(xué)院，河北　承德　067000)

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甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并心血管疾病研究進(jìn)展

陳海蘭高宇1

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；心臟病；心房顫動(dòng)

據(jù)目前統(tǒng)計(jì)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)的發(fā)病率在人群中占2%～5%，僅次于糖尿病、骨質(zhì)疏松〔1〕，是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病。心血管疾病是甲亢患者最常見的并發(fā)癥，也是主要的死亡原因，使甲亢患者的死亡率增加20%，尤其是老年患者。心房顫動(dòng)是甲亢性心臟病的主要表現(xiàn)類型，在一般人群中房顫發(fā)生率僅占0.5%～9.0%，而在甲亢患者則占10%～28%，特別是在老年或存在基礎(chǔ)性心臟病的甲亢患者中高發(fā)〔2〕。心房顫動(dòng)具有高血栓栓塞性及心衰風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全〔3〕。本文就對(duì)甲亢合并心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究及治療做如下綜述。

1　甲狀腺激素對(duì)心臟和血流動(dòng)力學(xué)的影響機(jī)制

在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)〔4〕，心臟對(duì)局部三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平很敏感，T3是心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及人活動(dòng)行為的重要調(diào)節(jié)因子，在人心臟中有兩種甲狀腺激素受體(TRs)，且每種受體又有兩個(gè)亞型，即：TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。TRα是人心臟富含的受體，T3與TRα1具有高的親和力，通過基因或非基因調(diào)節(jié)形式發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。從基因上調(diào)節(jié)心血管結(jié)構(gòu)和功能蛋白的表達(dá)：①甲狀腺激素上調(diào)肌球蛋白α并下調(diào)β重鏈表達(dá)，使心肌纖維快速收縮；②增強(qiáng)肌漿網(wǎng)鈣泵的活性及使肌漿網(wǎng)膜磷蛋白磷酸化，增強(qiáng)心肌收縮力；③T3延長(zhǎng)細(xì)胞膜鈉(Na)通道開發(fā)時(shí)間增加Na+內(nèi)流后激活Na+-鈣離子(Ca2+)交換體，發(fā)揮心肌細(xì)胞正性肌力作用；④T3還能直接作用于L型鈣通道，縮短動(dòng)作電位時(shí)程；⑤甲狀腺激素能增加心肌細(xì)胞β-受體數(shù)目，增加交感神經(jīng)活性，可誘發(fā)竇性心動(dòng)過速及房顫〔5〕，甲狀腺激素致心律失常的作用與高敏感性遺傳體質(zhì)有關(guān)；⑥甲狀腺激素調(diào)節(jié)心臟起搏點(diǎn)相關(guān)基因的表達(dá)，如心臟超極化環(huán)核苷酸和鳥嘌呤核苷酸調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，增加竇房結(jié)活性、降低竇房結(jié)興奮閾值及縮短復(fù)極時(shí)程〔6〕。甲狀腺激素還以非基因型即不通過核型受體結(jié)合形式，發(fā)揮心肌細(xì)胞和外周血管的生物效應(yīng)，主要涉及離子轉(zhuǎn)運(yùn)〔Na+、鉀離子(K+)、Ca2+〕跨膜、葡萄糖-氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、線粒體功能及各種各樣的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，它們具有起效迅速的特點(diǎn)。甲狀腺激素還可發(fā)揮再生血管的作用〔6〕，如在生理情況下，能刺激心肌梗死后患者心臟微動(dòng)脈生長(zhǎng)，主要是通過結(jié)合細(xì)胞表面的整合素受體激活細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶，甲狀腺激素能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)血管生成。

病程短的甲亢患者主要病理學(xué)特點(diǎn)是高心輸出量、高心臟前負(fù)荷及低外周阻力。甲狀腺激素不僅能通過組織產(chǎn)熱間接使外周血管舒張，而且能直接作用血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮一氧化氮使外周血管擴(kuò)張，降低外周阻力，同時(shí)降低腎臟灌注壓，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起體內(nèi)Na水潴留。甲狀腺激素能促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，增加血液中紅細(xì)胞含量，使心臟血容量增加，出現(xiàn)高心輸出量。人類長(zhǎng)期體內(nèi)高甲狀腺激素可使心臟發(fā)生左心室肥厚、肺動(dòng)脈高壓、降低動(dòng)脈順應(yīng)性、左房擴(kuò)大、舒張功能降低等，出現(xiàn)臨床上的甲亢心臟病，但是當(dāng)甲狀腺功能正常后，這些改變可以恢復(fù)或改善，因?yàn)榧谞钕偌に爻２荒苁剐募“l(fā)生不可逆的纖維化〔6〕。甲狀腺激素也使機(jī)體凝血機(jī)制發(fā)生變化，出現(xiàn)高凝、低纖溶狀態(tài)，在甲亢和亞臨床甲亢患者體內(nèi)可出現(xiàn)纖維蛋白原、血管假性血友病因子、纖溶酶激活抑制因子Ⅰ及凝血因子Ⅷ、Ⅸ的升高，說(shuō)明甲亢及亞臨床甲亢患者有高發(fā)栓子形成的危險(xiǎn)性〔7〕。

2　甲亢合并心血管疾病的特點(diǎn)

臨床上甲亢最常見的病因?yàn)閺浡远拘约谞钕倌[(Graves病)、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫及毒性甲狀腺腺瘤，無(wú)論何種病因(自身免疫功能紊亂還是自主高功能結(jié)節(jié))，均是在遺傳、環(huán)境及發(fā)病誘因的相互影響作用下發(fā)生的。由于甲狀腺激素能引起心肌氧耗量增加、收縮力增強(qiáng)及心率增快的特點(diǎn)，使甲亢患者容易合并心血管疾病，甚至出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙。甲亢發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)性與患者的年齡、并發(fā)癥、甲亢的病因、嚴(yán)重程度及病程呈正相關(guān)。心房顫動(dòng)是甲亢患者最容易出現(xiàn)的快速型心律失常，房顫的發(fā)生可能由于左心房的動(dòng)作電位時(shí)程短于右心房，這種差異可能增強(qiáng)了異位起搏點(diǎn)從左心房到整個(gè)心房的傳播，從而激動(dòng)產(chǎn)生心房顫動(dòng)。而室性心律失常卻常常出現(xiàn)在有基礎(chǔ)性心臟病甲亢患者中，特別是毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者。甲亢合并房顫好發(fā)于男性患者，特別是年齡超過40歲的患者，老年房顫患者常合并左心房擴(kuò)大，正是這種左心房擴(kuò)大使房顫變得持久、頑固，不易恢復(fù)竇性心律。目前患者的年齡、既往心臟病史、心血管危險(xiǎn)因素、左心室的厚度及高血壓常常被稱為心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。對(duì)老年甲亢患者而言，不論是合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)還是永久性心房顫動(dòng)均易出現(xiàn)血栓栓塞事件，特別是伴有左房擴(kuò)大、心血管危險(xiǎn)因素及存在其他并發(fā)癥時(shí)。甲亢合并房顫的危險(xiǎn)性主要是栓子的形成或脫落造成重要臟器栓塞，嚴(yán)重危及患者生命。且栓子主要發(fā)生在房顫的早期階段，50%～60%栓塞事件主要是患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，引起相應(yīng)部位功能受損。甲亢合并房顫患者發(fā)生栓塞事件明顯高于甲功正常者。未治療或正在治療的甲亢合并房顫患者均有栓子形成危險(xiǎn)性，與患者的年齡、性別、種族、基礎(chǔ)心臟狀況及甲亢的嚴(yán)重程度均有相關(guān)性〔2〕。毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者比Graves病患者有更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)性〔5〕，發(fā)現(xiàn)老年毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫常出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓〔8〕。胺碘酮誘發(fā)的甲亢患者，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性更高，研究表明，70%的患者使用胺碘酮在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)甲亢，停用胺碘酮后，碘致甲亢有時(shí)可持續(xù)2年，由于碘藥物及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的堆積，所以臨床上使用胺碘酮時(shí)要慎重〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)，約6%的甲亢病人發(fā)展為心衰，不到1%發(fā)展為左心室收縮功能受損的擴(kuò)張型心肌病，由于心動(dòng)過速介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致舒張期Ca2+的增加與減少心室收縮和舒張功能不全有關(guān)，往往伴隨三尖瓣反流〔10〕。甲亢導(dǎo)致的心力衰竭為充血性心力衰竭，更確切地說(shuō)是因甲狀腺毒性導(dǎo)致心率增快引發(fā)的心肌病，因?yàn)閷?duì)年輕甲亢患者而言，其無(wú)基礎(chǔ)性心臟疾病，心衰臨床癥狀是因心臟前負(fù)荷增加引起的。

目前甲亢性心臟病的診斷尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常常依據(jù)首先確診為甲亢，同時(shí)伴有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的心臟異常(竇性心動(dòng)過速、心房纖顫、心臟擴(kuò)大、心力衰竭等)，前提是排除其他原因引起的心臟病，且甲亢治愈后心血管癥狀和體征基本消失或明顯減輕，可診斷此病。未經(jīng)治療或病程較長(zhǎng)的甲亢患者，由于長(zhǎng)期的高心輸出量、高心率、高脈壓差、高氧量，造成左心室擴(kuò)大、心室舒張功能下降、動(dòng)脈順應(yīng)性下降、左心房擴(kuò)大，甚至發(fā)生心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓，最終使患者出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、猝死，嚴(yán)重威脅患者健康。薈萃分析表明，甲亢增加所有疾病20%的死亡率〔11〕，所以體現(xiàn)甲亢患者早期診斷、早期治療的重要性。

3　甲亢性心臟病的治療

甲亢性心臟病治療一般是在控制甲亢的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用降心室率、抗凝、糾正心衰、糾正電解質(zhì)紊亂等藥物，甲亢性心臟病均可消失或好轉(zhuǎn)。甲亢合并心衰的治療比較復(fù)雜，因?yàn)檎T因可以是心房顫動(dòng)也可是竇性心動(dòng)過速，房顫律的轉(zhuǎn)復(fù)及心室率的降低均可使心衰得到糾正。甲亢合并房顫常具有快速型心室率，所以治療首選β受體阻滯劑，為的是能改善由于心室率過快導(dǎo)致的左心室衰竭。但在快速型心室率導(dǎo)致的心衰應(yīng)用β受體阻滯劑治療時(shí)要考慮患者的禁忌證。呋塞米可以降低心臟的前負(fù)荷，明顯改善心衰癥狀，而地高辛對(duì)于甲亢性心衰患者效果不明顯。臨床研究顯示，放射性碘治療可以有效、及時(shí)地控制甲亢性心力衰竭〔12〕。甲亢合并房顫患者一般經(jīng)過6～12 w的抗甲狀腺藥物治療，有50%以上的房顫能恢復(fù)竇性心律。竇性心律的恢復(fù)與房顫持續(xù)時(shí)間、患者年齡及病人基礎(chǔ)心臟病情況有關(guān)，年齡小于50歲且無(wú)基礎(chǔ)性心臟病的甲亢患者在抗甲狀腺藥物治療后能快速恢復(fù)竇性心律，而年齡超過60歲且合并房顫病史超過1年的患者往往很難轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。所以，對(duì)待這些人在抗甲狀腺藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑、地高辛控制心室率往往是治療的主要目的。房顫難恢復(fù)可能與促甲狀腺激素(TSH)長(zhǎng)期受抑制有關(guān)〔2〕，即亞臨床甲亢期越長(zhǎng)，房顫越不易轉(zhuǎn)復(fù)，特別是老年患者。如果甲狀腺功能恢復(fù)正常4個(gè)月后房顫還未轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，可采取抗心律失常藥物或電復(fù)律來(lái)轉(zhuǎn)復(fù)。但在甲狀腺功能不正常時(shí)，不推薦使用電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)。電復(fù)律的效果取決于房顫的持續(xù)時(shí)間，房顫持續(xù)時(shí)間短，電復(fù)律效果好，反之亦然〔13〕。應(yīng)評(píng)估每個(gè)病人的基礎(chǔ)情況，并行相關(guān)檢查確定栓塞之后的出血風(fēng)險(xiǎn)決定是否抗凝治療〔14〕。推薦在合并高血壓、充血性心力衰竭、左房擴(kuò)大或左室功能障礙、有栓塞病史、長(zhǎng)期房顫患者中可予以抗凝治療，而對(duì)于年齡輕、無(wú)并發(fā)癥或持續(xù)時(shí)間短的患者可不需要抗凝治療。房顫患者應(yīng)用抗凝藥物如華法林常采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)來(lái)監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)，證據(jù)表明保持INR在2～3之間華法林劑量為安全、有效的劑量，在五大前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫接受小劑量華法林治療后明顯較少腦卒中的死亡率。據(jù)調(diào)查甲亢合并房顫有較高的栓子發(fā)生率，主要是因?yàn)榛颊呶磻?yīng)用抗凝治療。阿司匹林在房顫中療效低于華法林，而阿司匹林常常用于不能抗凝治療或有較低的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者〔5〕。甲亢患者當(dāng)應(yīng)用口服抗凝血藥物時(shí)，用量要比甲狀腺正?；颊叩膭┝啃。?yàn)榧卓夯颊哂懈煜S生素 K 依賴凝血因子作用〔15〕。

臨床調(diào)查〔16〕顯示，比較甲亢患者與亞臨床甲亢患者患房顫率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞臨床甲亢與房顫的發(fā)生、骨質(zhì)疏松、心血管疾病及其他原因的死亡率均存在正相關(guān)性。一般綜合考慮TSH的水平及甲亢的危險(xiǎn)因素(年齡大于65歲、有骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后女性及合并心血管疾病)決定是否治療亞臨床甲亢。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，亞臨床甲亢患者特別是年齡大于45歲的患者，因?yàn)樗麄冇邪l(fā)生房顫的高危險(xiǎn)性，可給予相關(guān)治療〔17〕。

4　前景與展望

甲狀腺激素能上調(diào)局部2碘甲狀腺氨酸脫碘酶，其通過蘇氨酸蛋白激酶和 p38 絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)的甲狀腺激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致心臟重構(gòu)，可能參與甲亢擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能阻斷蘇氨酸蛋白激酶，防止甲狀腺素介導(dǎo)的心肌肥大。這些認(rèn)識(shí)能夠推動(dòng)臨床醫(yī)師對(duì)于甲亢相關(guān)的心血管疾病有一個(gè)更正確的治療選擇。甲亢性心臟病經(jīng)過合理正確的抗甲狀腺治療后，心臟病變均可恢復(fù)或改善。但是在臨床預(yù)后調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)源性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率也逐年升高，主要因?yàn)榧卓翰∪藢?duì)藥物的依從性差及放射性碘治療方法的逐年推廣，而長(zhǎng)期的甲狀腺功能減退癥也會(huì)使心血管病的風(fēng)險(xiǎn)性增高。

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〔2015-04-01修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

高宇(1973-)，女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝疾病研究。

陳海蘭(1980-)，女，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。

R581.1

A

1005-9202(2016)16-4122-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.117

1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科