楊 柳,倪 艷,姚 靜,季海霞,郝旭亮(山西省中醫(yī)藥研究院,太原 030012)
蛇六谷的基原考證、抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展
楊 柳*,倪 艷,姚 靜,季海霞,郝旭亮(#山西省中醫(yī)藥研究院,太原 030012)
目的:為進(jìn)一步規(guī)范蛇六谷的基原和臨床使用,開展蛇六谷抗腫瘤作用研究提供參考。方法:以“蛇六谷”“魔芋”“疏毛魔芋”“抗腫瘤”“活性成分”“Amorphophallus konjac”“Amorphophallus sinensis Belval”等為關(guān)鍵詞,組合查詢1959年8月-2016年3月在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn),并查閱中醫(yī)古籍、現(xiàn)代書籍和各地方標(biāo)準(zhǔn)60余部,從蛇六谷的基原考察、主要化學(xué)成分、抗腫瘤作用研究、臨床應(yīng)用及毒性研究等5個方面對其進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)160余篇,其中有效文獻(xiàn)44篇。蛇六谷具有清熱解毒、行瘀消腫、軟堅散結(jié)、抗癌的功效,在臨床用于治療肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤,療效顯著。但是其藥用原植物混亂,有效化學(xué)成分、抗腫瘤作用機制以及有效作用靶點不明確,對其毒性成分及其機制的研究也很少。因此,亟需確定蛇六谷藥用基原并建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。蛇六谷在臨床應(yīng)用的復(fù)方中一般以君或臣藥出現(xiàn),療效顯著,而且在復(fù)方中應(yīng)用劑量較大,臨床使用時一定要注意其毒性,嚴(yán)格控制煎煮時間。蛇六谷在用到最大劑量一段時間后,需要適時回調(diào)劑量,以防止藥物對胃黏膜產(chǎn)生損傷及其他毒副作用。今后應(yīng)開展蛇六谷抗腫瘤作用有效成分篩選研究,開展其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的途徑、抗腫瘤的作用機制及作用靶點等分子生物層面的研究。
蛇六谷;基原;化學(xué)成分;抗腫瘤;作用機制;臨床應(yīng)用;毒性
蛇六谷作為抗腫瘤中藥,具有清熱解毒、行瘀消腫、軟堅散結(jié)、抗癌的功效,目前在臨床上常用來治療肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤,尤其在江浙滬一帶,療效顯著[1-4]。但蛇六谷藥用基原混亂,各家說法不一,飲片質(zhì)量參差不齊,嚴(yán)重影響其臨床療效。而且圍繞其抗腫瘤的成分、機制及作用靶點的研究還不夠,關(guān)于其毒性研究雖然被高度重視,但對其毒性成分及機制的研究卻很少。筆者以“蛇六谷”“魔芋”“疏毛魔芋”“抗腫瘤”“活性成分”“Amorphophallus konjac”“Amorphophallus sinensis Belval”等為關(guān)鍵詞,組合查詢1959年8月-2016年3月在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn),并查閱中醫(yī)古籍、現(xiàn)代書籍和各地方標(biāo)準(zhǔn)60余部。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)160余篇,其中有效文獻(xiàn)44篇?,F(xiàn)從蛇六谷的基原考察、主要化學(xué)成分、抗腫瘤作用研究、臨床應(yīng)用及毒性研究等5個方面對其進(jìn)行綜述,以期為進(jìn)一步規(guī)范蛇六谷的基原和臨床使用,開展蛇六谷抗腫瘤作用研究提供參考。
蛇六谷最早記載于《浙江農(nóng)藥志》[5]中,而后《浙江民間常用草藥》[6]也有收載,被《中藥大辭典》[7]、《中華本草》[8]、《湖北藥材志》[9]列為魔芋的異名,亦稱蒟蒻、蒻頭、白蒟蒻,基原為天南星科魔芋屬植物魔芋Amorphophallus rivieri Durieu[A.konjac K.Koch]、疏毛魔芋Amorphophallus sinensis Belval、野魔芋Amorphophallus variabilis Blume、東川魔芋Amorphophallus mairei Lévl的塊莖。《全國中草藥匯編》[10]中其以蛇頭草出現(xiàn),在《上海常用中草藥》[11]、《上海市中藥材標(biāo)準(zhǔn)》[12]、《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》[13]、《中國植物志》[14]中均記載為天南星科魔芋屬植物疏毛魔芋的塊莖。疏毛魔芋又稱華東魔芋[15],《中國藥材標(biāo)準(zhǔn)名錄》[16]引用了上海的地方標(biāo)準(zhǔn),疏毛魔芋后又確定其合法名稱為東亞魔芋Amorphophallus kiusianus(Makino)Mikino[17]?!墩憬≈兴幣谥埔?guī)范》記載蛇六谷為天南星科魔芋Amorphophallus rivieri Durieu或華東魔芋Amorphophallus sinensis Belval的塊莖[18]?!短旖蚴兄兴庯嬈谥埔?guī)范》記載蛇六谷為天南星科魔芋Amorphophallus rivieri Durieu的塊莖[19]。從以上分析發(fā)現(xiàn),中藥蛇六谷在各地方的藥用植物基原標(biāo)準(zhǔn)均不統(tǒng)一,其臨床用藥也不盡相同。
魔芋屬植物涉及藥用的有疏毛魔芋、魔芋、東川魔芋、南蛇棒、疣柄魔芋等,而常用于治療腫瘤的有疏毛魔芋和魔芋兩種[20],但是藥材市場和藥房還有把天南星科魔芋屬植物滇魔芋Amorphophallus yunnanensis、天南星科海芋屬植物海芋Alocasia macrorrhiza等作為蛇六谷的藥用植物使用。目前臨床應(yīng)用觀察認(rèn)為,治療胰腺癌所使用的蛇六谷應(yīng)當(dāng)為浙江產(chǎn)的華東魔芋[21]。通過對中藥材市場和醫(yī)院藥房使用的抗腫瘤中藥蛇六谷調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),蛇六谷中藥材入藥品種和用藥情況存在著多種藥用植物混用的局面[22]。鑒于中藥蛇六谷各藥用植物及偽品在有效成分和臨床藥效方面存在一定差異,因此需要進(jìn)一步加以研究。
蛇六谷的化學(xué)成分研究報道較少,其中魔芋主要含多糖類[23],而葡甘露聚糖含量高達(dá)50%~70%[24],其次還有阿魏酸、枸櫞酸、桂皮酸、甲基棕櫚酸等有機酸類和苷類成分3,4-二羥基苯甲醛葡萄糖苷;另外,還含有多種氨基酸、粗蛋白、脂類[7]及生物堿[25]等。常中飛等[26]研究發(fā)現(xiàn),蛇六谷(魔芋)化學(xué)成分有有機酸、黃酮類、生物堿、揮發(fā)油、內(nèi)酯、香豆素等。陳培豐等[27]對蛇六谷(魔芋)乙酸乙酯有效部位進(jìn)行了分離純化得出,A1、A2組具有確切的抗腫瘤作用,分別對這兩組進(jìn)行分離純化得到一種化合物,圖譜解析后鑒定為鄰苯二甲酸二異丁酯。而崔熙等[28]研究發(fā)現(xiàn),疏毛魔芋不含葡甘露聚糖,含多種氨基酸、粗蛋白、脂質(zhì)及多糖[7]。有報道稱,蛇六谷(魔芋)中的葡甘露聚糖具有抗腫瘤作用[29]。因此,對于蛇六谷的藥用植物不同種之間的化學(xué)成分以及其抗腫瘤的有效成分仍需進(jìn)行多方面探究。
3.1 蛇六谷單味藥的研究
蛇六谷水煎劑對荷瘤小鼠的抑瘤率達(dá)30.44%~42.25%,對S180腫瘤細(xì)胞的分裂增殖具有抑制作用且呈劑量依賴性[30];用單味中藥蛇六谷胃飼荷瘤小鼠,與化療組比較,蛇六谷可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴性,且蛇六谷具有不良反應(yīng)小、毒性低的優(yōu)勢[31]。Mizutani T等[32-33]研究證實,蛇六谷(魔芋)提取物能抑制小鼠肝腫瘤的自發(fā),同時蛇六谷(魔芋精粉)對二甲肼誘發(fā)大鼠結(jié)腸癌有很好的抑制作用,從而可以看出單味蛇六谷在抗腫瘤方面也具有一定的開發(fā)前景。
3.2 蛇六谷不同極性部位的抗腫瘤研究
潘磊等[34]運用MTT法、生長曲線法、流式細(xì)胞儀檢測蛇六谷的醇提取物、石油醚萃取物和乙酸乙酯萃取物對人肝癌HepG2和大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的抑制作用時發(fā)現(xiàn),3種不同極性部位都具有一定的抑制人肝癌HepG2和大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞增殖的作用,其中抑制作用最為明顯的是石油醚萃取物,并且呈現(xiàn)出較好的劑量-效應(yīng)曲線和時間-效應(yīng)曲線。潘磊等[35]在得出蛇六谷石油醚萃取物的抑制作用最為明顯的結(jié)論后,以MTT法檢測蛇六谷石油醚萃取物對人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖的影響,以Western blot法檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Survivin、Bcl-2、Bax、Cleaved-Caspase-9的表達(dá)時發(fā)現(xiàn),蛇六谷石油醚萃取物能明顯地抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖,且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系;蛇六谷石油醚部位提取物能明顯下調(diào)Survivin蛋白、Bcl-2蛋白的表達(dá)和上調(diào)Bax蛋白、Cleaved-Caspase-9蛋白的表達(dá)。
3.3 蛇六谷復(fù)方制劑的抗腫瘤研究
清熱消積方以蛇六谷為君藥,加白花蛇舌草、絞股藍(lán)、半枝蓮、白豆蔻配伍而成,具有清熱解毒、化痰散結(jié)的作用。陳培豐[31]對清熱消積方進(jìn)行誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實驗時發(fā)現(xiàn),其對S180腫瘤細(xì)胞生長有直接抑制作用,同時明顯影響腫瘤細(xì)胞周期。
《開寶本草》中記載:“主癰腫風(fēng)毒,摩傅腫上”?!侗静輩R言》中記載:“敷癰腫風(fēng)毒,治癆瘵”?!赌[瘤方劑大辭典》[36]、《名老中醫(yī)話癌癥》[37]中記載臨床使用蛇六谷療效較好,70%以上的抗腫瘤方中均含有中藥蛇六谷,且用量一般為方中藥材之首,常用劑量為15~30 g;在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移者的配方中使用率達(dá)100%,此時重用蛇六谷高達(dá)60 g。使用蛇六谷者中,以胰腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤為主[1-2]。
4.1 蛇六谷治療胰腺癌
近年來,胰腺癌的發(fā)病率和病死率明顯上升。由于胰腺癌惡性程度高,診斷和治療都很困難,大部分病例確診時已屬中晚期,預(yù)后極差,手術(shù)無法進(jìn)行根治性切除而且病死率高,手術(shù)輔助放化療的效果并不理想。臨床上使用的清胰化積湯加減,方中重用蛇六谷為君藥。錢祥等[21]大劑量使用蛇六谷發(fā)現(xiàn),其可明顯抑制胰腺癌晚期患者腫瘤的生長,使部分腫塊縮小,同時也具有一定的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果[21]。
4.2 蛇六谷治療乳腺癌
乳腺癌是當(dāng)今威脅女性健康的惡性腫瘤之一,全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀(jì)70年代末開始一直呈上升趨勢。乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也是乳腺癌治療的一大難題,癌細(xì)胞一旦脫落,游離的癌細(xì)胞可隨血液或淋巴液播散至全身,形成轉(zhuǎn)移,危及生命。國家名老中醫(yī)陸德銘教授在臨床上擅長使用蛇六谷治療乳腺癌,特別是防治乳腺瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面經(jīng)驗頗為豐富,常用蛇六谷30 g,在遇到腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時用量高達(dá)60 g,以藥毒攻其癌毒,并未見明顯的毒副反應(yīng),??煞€(wěn)定、縮小甚至消散瘤灶,明顯提高了患者生存率[38]。臨床上張慶荃[39]的扶正抑瘤方(黃芪、蛇六谷、白花蛇舌草、露蜂房等),以及蔡永等[40]用中藥(黃芪、蛇六谷、蛇舌草等)結(jié)合介入治療乳腺癌的轉(zhuǎn)移,結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有蛇六谷等抗腫瘤中藥復(fù)方的聯(lián)合介入治療對抑制乳腺癌發(fā)展、緩解臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量有較好的效果。袁素[41]報道,乳腺癌手術(shù)腫脹的治療采用補陽還五湯加減中用蛇六谷20 g,14劑后腫脹基本痊愈。
4.3 蛇六谷治療惡性淋巴瘤
惡性淋巴瘤是一種起源于淋巴造血組織的實體瘤,是我國常見的十大惡性腫瘤之一,中醫(yī)歸屬為“痰毒”“惡核”的范疇。劉嘉湘認(rèn)為,惡性淋巴瘤以脾腎虧虛為發(fā)病之本,以痰毒瘀結(jié)為發(fā)病之標(biāo),以虛為本,以痰毒為重,若有瘀結(jié),則病已深重。劉嘉湘擅長大劑量使用蛇六谷治療此類痰瘀積聚之證,在臨床驗方中取得了滿意療效[42]。
關(guān)于蛇六谷的毒性,在眾多古籍文獻(xiàn)和現(xiàn)代論著中均有記載?!堕_寶本草》中記載:“生蒻頭,戟人喉出血”。蛇六谷全株有毒,生品具強烈的口腔黏膜刺激性毒性,能產(chǎn)生強烈的口舌發(fā)麻腫脹刺痛、咽喉灼燒疼痛等癥狀?!侗静菥V目》中記載:“以釅灰汁煮十余沸,以水淘洗,換水更煮五六遍”?!吨兴幋筠o典》中記載:“味辛、苦,性寒,有毒。內(nèi)服需久煎2 h以上”?!渡虾J兄兴庯嬈谥埔?guī)范》[13]、《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》[19]中均記載蛇六谷飲片內(nèi)服需久煎2 h。潘春燕等[43]研究表明,蛇六谷水煎液無口腔黏膜刺激性,經(jīng)煎煮后的蛇六谷飲片的口腔黏膜刺激性也顯著降低;但是如果延長蛇六谷煎煮時間,其飲片刺激性就會微弱增加。最終得出最佳煎煮時間為60 min。所以,選用正確的煎藥時間和服用方法尤為重要,既能去除蛇六谷的毒副作用,還能使蛇六谷大劑量使用具有可行性。
近幾年對蛇六谷毒性成分的研究報道較少,但是天南星科的植物中大都含有草酸鈣針晶,該針晶被認(rèn)為是天南星科植物中的主要刺激性成分。其作用主要表現(xiàn)為對黏膜的強烈刺激,若有生食可導(dǎo)致唇舌和口腔黏膜的刺痛腫脹,嚴(yán)重時還會引起呼吸困難[44]。
蛇六谷是目前常用的抗腫瘤及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的中藥,由于對蛇六谷藥用原植物的認(rèn)識不盡相同,且沒有統(tǒng)一的使用規(guī)范,缺乏嚴(yán)格細(xì)致的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),所以市場及藥房尚存在多個品種混用的現(xiàn)象。因此,亟需確定蛇六谷藥用基原并建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
雖然魔芋、華東魔芋和海芋都具有抗癌作用,但它們在化學(xué)成分、抗腫瘤作用、作用機制、作用靶點、毒副反應(yīng)等方面也有差異。而對于魔芋含有葡甘露聚糖而華東魔芋不含葡甘露聚糖的不同說法也需要進(jìn)一步研究。蛇六谷在臨床應(yīng)用的復(fù)方中一般以君或臣藥出現(xiàn),療效顯著,而且在復(fù)方中應(yīng)用劑量較大,臨床使用時一定要注意其毒性,嚴(yán)格控制煎煮時間。蛇六谷在用到最大劑量一段時間后,需要適時回調(diào)劑量,以防止藥物對胃黏膜產(chǎn)生損傷及其他毒副作用。
中藥蛇六谷具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長、影響腫瘤細(xì)胞周期等作用,在臨床應(yīng)用中蛇六谷具有較好的抗腫瘤效果,尤其在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方劑的組方中具有不可取代的作用,但目前對于蛇六谷的有效化學(xué)成分、抗腫瘤作用機制以及有效作用靶點尚不明確,對其毒性成分及其機制的研究也很少,所以是值得深入研究的抗癌中藥。今后應(yīng)開展蛇六谷抗腫瘤作用有效成分篩選研究,開展其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的途徑、抗腫瘤的作用機制及作用靶點等分子生物層面的研究。
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(編輯:余慶華)
R281.3;R282.71
A
1001-0408(2016)34-4876-04
2016-02-25
2016-07-10)
*碩士研究生。研究方向:中藥作用物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制。E-mail:191596885@qq.com
#通信作者:副主任藥師,碩士生導(dǎo)師,博士。研究方向:中藥作用物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制。電話:0351-4668236。E-mail:hxliang-01@ 163.com
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.38