王靜靜　宋昕陽　錢友存

(中科院上海生命科學研究院健康科學研究所，上海200031)

[摘　要]　白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細胞因子包括六個成員IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也稱IL-25)和IL-17F。IL-17家族細胞因子在機體的天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用，該家族細胞因子可以促進機體抵抗多種病原體的感染，且與自身免疫病和腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。IL-17A及其受體的阻斷性抗體在牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病的臨床治療試驗中取得很好的療效。目前，IL-17A的功能和作用機制研究得最為清楚。該家族另一個細胞因子IL-17C的研究最近也取得重要進展，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17C在宿主抵抗腸道病原體感染以及腸道腫瘤發(fā)生過程中具有重要的生理病理功能，與IL-17A相比，IL-17C在這些疾病中的表達調(diào)控方式及其介導的作用機制均有其獨特之處。本文將深入分析IL-17A與IL-17C的功能和作用機制及其異同，并總結以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療的研究進展。

[關鍵詞]　白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

·國家自然科學基金專題述評·

白介素-17A與白介素-17C在炎癥性疾病中的研究進展

王靜靜宋昕陽錢友存

(中科院上海生命科學研究院健康科學研究所，上海200031)

[摘要]白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細胞因子包括六個成員IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也稱IL-25)和IL-17F。IL-17家族細胞因子在機體的天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用，該家族細胞因子可以促進機體抵抗多種病原體的感染，且與自身免疫病和腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。IL-17A及其受體的阻斷性抗體在牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病的臨床治療試驗中取得很好的療效。目前，IL-17A的功能和作用機制研究得最為清楚。該家族另一個細胞因子IL-17C的研究最近也取得重要進展，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17C在宿主抵抗腸道病原體感染以及腸道腫瘤發(fā)生過程中具有重要的生理病理功能，與IL-17A相比，IL-17C在這些疾病中的表達調(diào)控方式及其介導的作用機制均有其獨特之處。本文將深入分析IL-17A與IL-17C的功能和作用機制及其異同，并總結以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療的研究進展。

[關鍵詞]白介素-17家族；IL-17A；IL-17C；自身免疫病

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.001

中圖分類號R392.12

文獻標志碼碼A

文章編號號1000-484X(2015)11-1441-07

王靜靜(1992年-)，中科院上海生命科學研究院健康科學研究所在讀研究生。2013年本科畢業(yè)于華中科技大學生命科學與技術學院生物科學專業(yè)，同年進入中科院上海生科院健康所錢友存組攻讀碩士學位。主要研究工作是白介素-17家族細胞因子在自身免疫病、腫瘤等疾病中的生理病理功能及其作用機制。

宋昕陽 (1985年-)，中科院上海生命科學研究院健康科學研究所博士。2007年本科畢業(yè)于中國藥科大學生物技術專業(yè)，并于同年進入中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所錢友存研究組攻讀博士學位，2014年獲得理學博士學位。主要工作集中于研究闡明白介素-17家族成員在炎癥性疾病中的功能和作用機制。已在Nature immunology，Immunity和Nature medicine等國際期刊發(fā)表研究論文及評述。

錢友存(1963年-)，中科院上海生命科學研究院健康科學研究所研究員，中科院“百人計劃”入選者，在白介素-17家族細胞因子的功能機制研究中取得一系列研究進展，研究成果以通訊作者發(fā)表在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等國際著名學術期刊上，受到國際同行專家在Nat Med、Nat Immunol、Immunity等期刊上的專評，在Nat Rev Immunol、Nat Immunol、Nat Med等期刊上的亮點評論，以及多次在Faculty of 1000上的點評。應邀在Nat Med上發(fā)表同行專家評論。多次在國際重要學術大會上做特邀報告。獲國務院特殊津貼和中科院優(yōu)秀研究生導師獎等榮譽。目前主持國家自然科學基金委重點項目等。

白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族細胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F六個成員，IL-17A在1993年首次被發(fā)現(xiàn)并克隆出來，利用同源性分析等生物信息學手段，該家族的其他成員也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[1,2]。IL-17家族細胞因子通過與細胞表面的受體結合激活下游信號，發(fā)揮其生理或病理功能。IL-17家族的細胞因子受體通過同源性比對分析發(fā)現(xiàn)有IL-17RA(Receptor A)、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE五個成員[1]。其中IL-17A/F、IL-17C、IL-17E的特異性受體分別對應于IL-17RC、IL-17RE和IL-17RB，這些特異性受體與該家族的共享受體IL-17RA形成異源二聚體介導下游信號的傳導，這些受體的基因缺失均會導致對應信號通路的阻斷[3-6]。報道稱IL-17B可與IL-17RB相互作用，提示IL-17RB可能是IL-17B的受體，但這一配對的生理或病理功能的遺傳學證據(jù)尚未報道[7]。IL-17家族細胞因子盡管在基因和蛋白水平存在一定的同源性，但其細胞來源以及發(fā)揮的功能卻不盡相同。其中IL-17A與IL-17F的同源性最高，它們的細胞來源與作用效應也最為相似。關于IL-17A通過促進多種細胞中細胞因子和趨化因子的表達，從而促進多種炎癥性疾病的發(fā)生的研究已較為深入，IL-17A在多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸炎、銀屑病等自身免疫病中的作用均有報道，同時IL-17A也可以通過誘導上述細胞因子和抗菌肽的表達來抵抗外源病原菌的入侵[8]。IL-17E的同源性最低，隨后研究發(fā)現(xiàn)多種細胞包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、支氣管巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞以及肥大細胞都可以在特定的條件下分泌IL-17E。IL-17E主要作用于Th2細胞等參與二型免疫反應的細胞類群促進二型免疫反應的發(fā)生[9]。目前相關IL-17B與IL-17D研究很少，其細胞來源、作用靶細胞和功能都不明確。IL-17C最近發(fā)現(xiàn)可由腸上皮細胞，肺上皮細胞，角質(zhì)層細胞和內(nèi)皮細胞中表達，并通過自分泌和旁分泌的方式作用于這些細胞，并促進它們表達細胞因子、趨化因子、抗菌肽和抗凋亡基因的表達，從而促進機體的抗感染天然免疫反應，也有研究發(fā)現(xiàn)白細胞也可以分泌IL-17C[5,10]。陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)IL-17C也可能參與腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展。本文將分析IL-17A與IL-17C細胞來源及其作用機制方面的異同，進一步了解IL-17家族細胞因子在自身免疫病中的作用機制，為相關疾病的治療提供理論基礎(圖1)。并概述以IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病治療中的最新研究進展(圖2)。

圖1　IL-17A與IL-17C的細胞來源，信號通路與病理生理功能Fig.1　Cellular resouces,signal pathways,physiological and pathological function of IL-17A and IL-17CNote: IL-17A is mainly produced by Th17 and innate immune cells,while IL-17C is largely expressed by epithelial cells and keratinocytes.IL-17A and IL-17C respectively signal through IL-17RC and IL-17RE,which form heterodimers with IL-17RA.Both IL-17RC and IL-17RE are mainly expressed on epithelial cells.IL-17A and IL-17C can activate transcription factors as NF-κB by the adaptor function of Act1,increase the expression of cytokines and anti-peptites and promote the inflammatory responses,autoimmune diseases and host′s resistence to pathogen infection.IL-17A and IL-17C can both enhance tumor growth,respectively by promoting tumor cell proliferation and survival.

IL-17A主要由CD4+T細胞亞群Th17細胞分泌，最近研究發(fā)現(xiàn)細胞毒性CD8+T細胞(Tc17)、γδT細胞、自然殺傷T細胞(NKT-17)和B細胞，先天免疫細胞包括單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞和淋巴組織誘導樣(Lti-like)細胞也可以在特定情況下產(chǎn)生IL-17A[11,12]。而IL-17C目前研究發(fā)現(xiàn)主要由上皮細胞產(chǎn)生[5,10]。 除此以外，IL-17A在Th17細胞中的表達主要受TGFβ、IL-6、IL-23、IL-21以及IL-1β等細胞因子和它們下游的核心轉(zhuǎn)錄因子RORC和STAT3的激活來調(diào)控，而在上皮細胞中，IL-17C的表達主要是由炎癥因子如TNFα和IL-1β等誘導的NF-κB的激活來負責[13,14]。IL-17A與IL-17C均能作用于基質(zhì)細胞如上皮細胞來激活NF-κB與MAPKs信號通路，且都需要銜接分子Act1的參與，但與IL-17C相比，IL-17A可以作用的細胞類群更為廣泛，除了上皮細胞以外，它還可以作用于成纖維細胞、肌肉細胞、軟骨細胞以及一些免疫細胞如巨噬細胞和嗜中性粒細胞等[15,16]。如前所述，IL-17A通過IL-17RA和IL-17RC受體復合物來傳導下游信號，而IL-17C的信號轉(zhuǎn)導主要通過IL-17RA和IL-17RE受體復合物來介導。IL-17A也被發(fā)現(xiàn)可以與TNFα協(xié)同作用來穩(wěn)定TNFα誘導基因的mRNA穩(wěn)定性[4,8，17]。IL-17C雖然也被報道可以和多種細胞因子如TNFα和IL-22協(xié)同誘導下游基因表達，但其是否通過穩(wěn)定這些基因的mRNA水平來發(fā)揮作用仍需要進一步研究。IL-17A信號通路已被報道受到一些負調(diào)分子的調(diào)控，如與銜接分子Act1競爭性結合受體或TRAF6的TRAF3和TRAF4[18]。 去泛素化酶USP25和A20通過去除TRAF5 (USP25)與TRAF6(USP25和A20)上的泛素分子抑制IL-17A信號。蛋白酶體降解K48位泛素化的Act1也能抑制IL-17A信號，最新研究發(fā)現(xiàn)miR-23b也參與IL-17A信號通路的負向調(diào)節(jié)[19-22]。而IL-17C信號通路的負向調(diào)節(jié)目前還沒有報道。

圖2　阻斷IL-17家族細胞因子信號通路治療自身免疫病的單克隆抗體種類Fig.2　Monoclonal antibodies blocking IL-17 family cytok-ines′ signal pathways to heal autoimmune diseasesNote: Up to now,monocolonal antibodies blocking IL-17A includes Secukinumab,Ixekizumab,RG4934 and SCH-900117;RG7624 can block IL-17A and IL-17F;Brodalumab targets on IL-17RA.Ustekinumab,Briakinumab,Tildrakizumab,Guselkumab,AMG-139,LY-3074828 and BI-655066 prevent IL-23 signaling so that Th17 differentiation is supressed as well as the IL-17A/F production.

從功能上來說，雖然IL-17A與IL-17C的細胞來源不同，但由于它們可以作用于相同的細胞類群且介導的信號通路類似，兩者均能促進宿主抵抗病原菌感染。IL-17A與IL-17C均能作用于腸道上皮細胞，促進腸道上皮細胞表達抗菌肽和炎癥因子來抵抗病原菌如枸櫞酸桿菌的感染[4,9]。IL-17A與IL-17C也能與IL-22發(fā)生協(xié)同作用來放大其抗感染的功能[4]。除了抵抗胞外菌感染以外，IL-17A參與機體抵抗真菌如白色念珠菌的感染[23]，IL-17A還能通過促進中性粒細胞的浸潤從而促進機體抵抗肺部寄生蟲的感染[24]。IL-17C在除胞外菌以外的病原體感染方面的作用有待進一步研究。除了作用于上皮細胞發(fā)揮其抵抗感染的功能以外，由于其受體表達譜的相對寬泛，IL-17A對感染過程中免疫細胞的發(fā)育也具有一定的作用。在白色念珠菌系統(tǒng)性感染模型中，IL-17A缺失導致功能性NK細胞發(fā)育缺陷，從而使得這些細胞不能產(chǎn)生GM-CSF來促進中性粒細胞殺傷真菌[25]。而IL-17C在除上皮細胞以外細胞的作用還有待研究。

IL-17A與IL-17C在腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面的研究也有報道。在腸癌的發(fā)生發(fā)展中，盡管IL-17A與IL-17C均能促進腸癌的發(fā)生發(fā)展，但其作用機制不同。紊亂的腸道共生菌通過MyD88依賴的TLR受體通路直接作用于腸道上皮細胞，促進腸道上皮細胞產(chǎn)生IL-17C，IL-17C以自分泌和旁分泌的形式作用于發(fā)生癌化的腸上皮細胞，促進腸上皮細胞的存活從而增強腫瘤的抗凋亡能力[26]。而另一方面腸道共生菌會作用于腸道中多種細胞，誘導IL-6、IL-23和IL-1β等炎癥因子的表達，從而促進Th17細胞的分化進而促進IL-17A的表達，IL-17A作用于癌化了的腸上皮細胞促進其增殖從而加速腫瘤的生長[26,27]。IL-17A在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌中均具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，而IL-17C在其他腫瘤模型中的功能還鮮有研究[28-33]。

在關于自身免疫疾病的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，銀屑病人皮膚樣本中IL-17C和IL-17A的表達都發(fā)生升高[34]，在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中，IL-17C和IL-17A的表達也被上調(diào)，敲除IL-17C或IL-17RA能明顯改善皮膚角質(zhì)層的異常增生[35]。在炎癥性腸炎病人腸道病理樣本和小鼠DSS誘導的腸炎模型中IL-17A和IL-17C的表達都發(fā)生上調(diào)，IL-17A和IL-17C信號通路的缺失均會導致腸道炎癥加重，研究發(fā)現(xiàn)這與IL-17A與IL-17C均能促進腸道壁的修復有關[4]。在模擬人關節(jié)炎的小鼠的CIA模型中，IL-17A和IL-17C也都發(fā)生上調(diào)，IL-17A可以通過促進多種炎性基因的表達來促進關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，而IL-17C目前只被報道可以通過促進TNFα的產(chǎn)生從而促進關節(jié)炎發(fā)生[36]。在模擬多發(fā)性硬化癥的EAE小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)中樞組織中可以檢測到IL-17A和IL-17C的表達上調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)IL-17A可以作用于中樞系統(tǒng)中多種細胞發(fā)生炎癥反應來促進EAE的病理，而IL-17C主要是通過促進Th17細胞的活化表達IL-17A和IL-17F從而加重EAE的發(fā)生發(fā)展。IL-17A和IL-17C敲除小鼠的EAE病情均顯著減輕[36]。由于IL-17A在自身免疫疾病方面的研究已較為深入，下文將著重介紹以IL-17A信號通路為靶標的治療藥物在自身免疫疾病治療已取得的成果。

1多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)

MS是一種慢性炎癥性脫髓鞘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在青中年人中發(fā)病率較高，女性發(fā)病率是男性的兩倍。MS的病理學機制包括炎癥機制和脫髓鞘機制，能影響大腦中白質(zhì)和灰質(zhì)的結構與功能[37]。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是目前研究MS最常用的動物模型，能夠模擬人MS的病理癥狀。在Th17細胞還沒被發(fā)現(xiàn)時，Th細胞主要分成Th1細胞和Th2細胞兩種類型[38]，研究發(fā)現(xiàn)在EAE的CNS中主要存在Th1細胞。過繼轉(zhuǎn)移特異性識別髓鞘抗原的Th1細胞能夠誘導EAE發(fā)生，而Th2細胞沒有相似的功能[39]。因此，當時認為Th1細胞是EAE的主要致病細胞。MS中Th1理論的另一個佐證來自于關于細胞因子IL-12的研究。IL-12主要是由抗原提呈細胞產(chǎn)生且該細胞因子是Th1分化過程的重要驅(qū)動因子，它是一個由p35和p40兩個蛋白亞基組成的異源二聚體的細胞因子[40]?？贵w阻斷或者基因敲除p40亞基均能夠抵抗EAE的發(fā)生。于是人們認為Th1細胞是EAE發(fā)病的主要致病細胞類型，然而進一步研究發(fā)現(xiàn)阻斷p35亞基卻不能阻斷EAE的發(fā)病，而且Th1細胞分泌的發(fā)揮效應的重要細胞因子IFN-γ敲除小鼠其EAE病程也不能發(fā)生減緩。因此，Th1細胞介導EAE發(fā)生的理論受到質(zhì)疑。

2005年，兩個研究組同時發(fā)現(xiàn)并命名了一種新型CD4+的效應T細胞Th17細胞[41,42]。研究發(fā)現(xiàn)一個細胞因子IL-23是Th17細胞分化的重要細胞因子。而IL-12的p40亞基又恰恰是被IL-23共用的一個亞基，IL-23的另一個亞基是p19[43]。與Th1相似，過繼轉(zhuǎn)移髓鞘特異性Th17細胞能夠誘導EAE的發(fā)生。Th17細胞分泌的特征性細胞因子IL-17A敲除小鼠或Th17細胞分化特異性細胞因子IL-23p19敲除小鼠的EAE癥狀減輕。Th17細胞還能通過分泌GM-CSF發(fā)揮作用，GM-CSF能夠促進抗原遞呈細胞產(chǎn)生更多的IL-23，從而形成一個正反饋調(diào)節(jié)促進EAE的發(fā)生[44]。細胞因子IL-23和Th17細胞的發(fā)現(xiàn)以及它們之間關系的闡明很好地彌補了Th1理論的缺陷，因此，目前認為Th17和Th1細胞可以共同促進EAE的發(fā)生發(fā)展且針對其中特異性細胞因子的藥物開發(fā)也得以大大加速。諾華公司研制的重組的高選擇性全人源化抗IL-17A單克隆抗體Secukinumab和雅培公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23共享亞基p40抗體藥物Briakinumab在MS治療已進入二期臨床試驗階段[12]。強生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab在MS治療的二期臨床研究已完成[12]。

2類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)

類風濕性關節(jié)炎是一種由慢性炎癥反應導致關節(jié)變形并伴隨疼痛的疾病，它還可能影響到除關節(jié)以外的其他器官。最先發(fā)現(xiàn)IL-17A可能與RA有關的線索是在RA病人的滑膜積液中IL-17A的含量比骨關節(jié)炎病人滑膜積液中的含量高[45]?；しe液里的IL-17A主要由遷移到滑膜處的T細胞表達，研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞也可能是滑膜積液IL-17A的細胞來源[46]。IL-17A能與滑膜液里的其他炎癥因子共同作用于關節(jié)里的單核細胞、樹突狀細胞、成纖維細胞、滑膜細胞以及軟骨細胞[47]。 IL-17A與IL-1β協(xié)同作用于滑膜細胞促進其表達IL-6和LIF[48]。IL-17A還可以和TNFα或IL-1β協(xié)同作用促進CCL20的表達，CCL20能夠促進記憶T細胞和未成熟DC細胞的招募從而加重關節(jié)處的炎癥程度。IL-17A還能促進滑膜細胞表達基質(zhì)金屬蛋白酶MMP和膠原酶，直接對關節(jié)造成損傷[48]。

諾華公司研制人源化抗IL-17A單克隆抗體Secukinumab在RA的治療已進行到三期臨床研究。二期臨床研究結果顯示，Secukinumab在RA病人的安全性、容忍度、藥物動力學和臨床活性證明人體對Secukinumab的反應快速而且持久，與安慰劑對照相比，Secukinumab處理的RA病人癥狀明顯減輕[49]。禮來公司研發(fā)的人源化抗IL-17A IgG4型單克隆抗體Ixekizumab在RA治療研究也已進入臨床二期階段[49]。阿斯利康公司研發(fā)的阻斷IL-17R的人源單克隆抗體Brodalumab也開始用于RA的治療研究[50]。這些臨床試驗結果表明IL-17A及其介導的信號通路可能成為RA治療的一個重要靶點。

3強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)

強直性脊柱炎是一種影響脊柱的炎癥性關節(jié)病。與類風濕性關節(jié)炎不同，AS主要由于炎癥造成異位新骨增生導致關節(jié)僵硬。阻斷TNFα能夠控制炎癥卻不能減緩關節(jié)強直[51]。研究人員分析患者骶髂關節(jié)的病理樣本檢測到IL-17A的表達上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)該處IL-17A不是由T細胞而是由先天免疫細胞分泌，肥大細胞也可能參與其中[52,53]。諾華公司的Secukinumab在AS的治療已進入三期臨床研究階段[54]。強生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab也已完成AS治療的二期臨床試驗[12]。勃林格殷格翰公司研制的抗IL-23p19抗體藥物BI 655066也已進入二期臨床試驗階段[12]。

4銀屑病(Psoriasis)與銀屑病性關節(jié)炎(Psoriatic arthritis，PsA)

銀屑病是一種常見的由皮膚角質(zhì)細胞增生導致的炎癥性疾病。過多的角質(zhì)細胞形成銀色鱗屑和干燥瘙癢的紅色斑塊。銀屑病的受累器官除皮膚以外還有關節(jié)，即伴隨發(fā)生的銀屑病性關節(jié)炎。研究認為遺傳因素、機體免疫系統(tǒng)和環(huán)境因素是銀屑病的主要致病因素，它還涉及到淋巴細胞和中性粒細胞的浸潤。與MS和RA相似，銀屑病開始也被認為是由Th1介導的疾病，隨著Th17細胞的發(fā)現(xiàn)和功能闡明，研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病人皮膚病變位置富集Th17細胞，而且病變皮膚中的單核細胞和樹突狀細胞表達大量的IL-23促進Th17細胞的分化及IL-17A的產(chǎn)生[55]。臨床研究表明30%的銀屑病患者伴隨著PsA癥狀[56]。研究發(fā)現(xiàn)在PsA小鼠模型中，關節(jié)滑膜組織和滑膜積液均有Th17細胞的富集[57]。PsA患者的成纖維樣滑膜細胞的IL-17RA表達量明顯高于其在非炎癥的骨關節(jié)炎中的表達量[58]，表明IL-17A信號通路可能通過誘導炎癥反應在PsA中發(fā)揮一定作用。

目前，通過阻斷IL-17A信號通路的治療方法在銀屑病治療方面已取得重大進展。阻斷IL-17A信號通路的途徑包括：抗體阻斷IL-23通路降低IL-17A的表達和抗體阻斷IL-17A或者IL-17RA直接阻斷IL-17A信號傳遞三種類型，這些靶向策略在銀屑病治療方面均具有很好的療效。美國FDA允許強生公司的Ustekinumab用于治療銀屑病和PsA。Ustekinumab在銀屑病和PsA的治療研究已進入三期臨床實驗階段[54]。在銀屑病的治療中，通過銀屑病面積和嚴重指數(shù)(Psoriasis area and severity index，PASI)來反應銀屑病的癥狀強弱。Ustekinumab能夠明顯改善患者PASI反應率和患者的指甲疾病，患者生活質(zhì)量明顯提高[55]。此外，強生公司、默克公司以及阿斯利康公司分別研制的IL-23阻斷抗體Guselkumab、Tildrakizumab和AMG139在銀屑病治療方面也都進入臨床實驗階段[12,54]。諾華公司的抗IL-17A抗體Secukinumab在銀屑病和PsA的治療都已進入三期臨床階段，禮來公司研發(fā)的抗IL-17A的人源化抗體Ixekizumab在銀屑病治療方面也已進入二期臨床，在PsA治療已開始三期臨床試驗[54]。阿斯利康公司研發(fā)的阻斷IL-17R的人源單克隆抗體Brodalumab在銀屑病和PsA的治療方面均已進入二期臨床階段[54]。通過阻斷IL-17A信號通路治療銀屑病和PsA對于TNFα抗體治療無效的病人尤為重要。因此，通過阻斷IL-17A信號通路治療銀屑病和PsA有很好的應用前景。

5炎癥性腸炎(Inflammatory bowel disea-se，IBD)

炎癥性腸炎是胃腸道慢性炎癥或者反復發(fā)作免疫反應的統(tǒng)稱。最常見的IBD是潰瘍性腸炎(Ulcerative colitis，UC)和Crohn氏病(Crohn’s disease，CD)。Crohn氏病影響整個消化道系統(tǒng)，而UC主要是大腸炎癥。在UC和CD病人的腸道組織和血清中IL-17A的表達均明顯增高〔59〕。IL-17A在IBD中的作用因不同的IBD小鼠模型而異。在IL-10缺失的自發(fā)結腸炎和TNBS誘導的炎癥性腸炎中，阻斷IL-17A能夠緩解病情的發(fā)生[60,61]。然而在DSS誘導的炎癥性腸炎和RAG1缺陷小鼠過繼性輸入CD45RBhiCD25-CD4+T細胞誘導的腸炎中，IL-17A缺失卻使得癥狀加重[62,63]。目前關于這些矛盾的小鼠表型的解釋認為IL-17A在腸道中發(fā)揮著促進炎癥的作用，也發(fā)揮著保護腸道壁的作用，在不同的模型中IL-17A發(fā)揮效應有所側重，故導致表型發(fā)生差異。也有可能不同來源小鼠腸道中的共生菌的差異對小鼠的表型產(chǎn)生影響。強生公司研發(fā)的抗IL-12/IL-23的p40亞基人源單克隆抗體藥物Ustekinumab能夠有效地治療IBD，已完成三期臨床試驗研究[12]。而直接阻斷IL-17A的Secukinumab則不能治療IBD，直接阻斷IL-17R的單克隆抗體藥物甚至加重IBD的癥狀[12]。說明在腸炎發(fā)生過程中，IL-17A的表達水平需要維持在一定的穩(wěn)態(tài)范圍之內(nèi)，其過高的表達可能加重炎癥，過低或者缺失可能會導致腸道修復異常從而加重IBD的病情[12]。

IL-17家族成員IL-17A與IL-17C雖然細胞來源、調(diào)控方式與作用的受體不同，但能夠共同促進腸道炎癥和維持腸道壁的完整性，對病原體的清除作用也存在一定的相似性。在腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，IL-17A與IL-17C可以通過不同的方式促進腫瘤的生長。IL-17A與IL-17C在多種自身免疫疾病中均發(fā)現(xiàn)具有促進炎癥反應的作用。以Th17細胞以及IL-17A信號通路為靶點的單克隆抗體藥物在自身免疫疾病的治療方面已經(jīng)取得重大進展。而IL-17C在抗感染、自身免疫疾病和腫瘤中的研究才剛剛起步，以IL-17C為靶點的治療方法在疾病治療中的應用還需進一步研究。

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[收稿2015-03-17]

(編輯許四平)