汪　超　黃建釗

1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州　遵義　563000；2. 貴州省人民醫(yī)院肝膽外科，貴州　貴陽　550000

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肝細胞性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素概況

汪超1,2黃建釗2

1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000；2. 貴州省人民醫(yī)院肝膽外科，貴州貴陽550000

【摘要】肝細胞性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。手術(shù)切除是首選治療方式，也是可能獲得痊愈的治療方式之一。目前肝癌術(shù)后5年生存率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的主要因素。影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素較多，筆者從患者、腫瘤及治療三方面因素進行綜述，分析肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。

【關(guān)鍵詞】肝細胞性肝癌；肝癌復(fù)發(fā)；影響因素；微血管癌栓

肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌)是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排第五位，病死率位于癌癥病死率第二位[1-2]。中國是肝癌高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的世界癌癥報告，2012年中國肝癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的一半，死亡總數(shù)占全球一半以上[1]。2012中國腫瘤登記年報顯示肝癌死亡人數(shù)在全國惡性腫瘤死亡人數(shù)中排第二位。對于肝癌的治療，手術(shù)切除是首先方案，也是可能達到根治性效果的治療方法之一，但目前肝癌手術(shù)治療效果尚不能令人滿意，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年復(fù)發(fā)率可達70%以上，5年生存率不足50%[2]，較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率是影響肝癌預(yù)后的重要因素。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的研究是肝癌治療研究的熱點之一，眾多的肝癌復(fù)發(fā)影響因素可分為患者、腫瘤及治療相關(guān)因素三方面，其中腫瘤自身因素是最主要因素。本文將圍繞以上三方面進行闡述，現(xiàn)報告如下。

1患者因素

1.1年齡、性別、精神狀態(tài)、免疫狀態(tài)年齡對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是否有影響尚無定論。有研究顯示[3]，青年患者比老年患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低，預(yù)后較好。但也有研究[4]認為年輕患者較老年患者臨床癥狀不典型，腫瘤惡性程度高，缺乏早期診斷，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后更差。而且年輕患者就診時，往往已出現(xiàn)臨床癥狀，腫瘤發(fā)展到了中晚期。Chien-Wei Su等[3]研究認為年齡并不是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，對于老年肝癌患者，只要肝功能較好均應(yīng)積極手術(shù)治療。

女性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較男性患者低，考慮可能與女性患者腫瘤包膜更完整及性激素水平有關(guān)[5]。邱應(yīng)和等[6]研究發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)患者雌二醇/睪酮(E2/T)值在首次手術(shù)后16、32 周時顯著升高，且雄激素受體(AR)陽性比例明顯升高，推測肝癌復(fù)發(fā)可能與性激素比例失衡及AR(+)有關(guān)。

大多數(shù)癌癥患者都有心理改變，會產(chǎn)生恐懼及抑郁等負面情緒，夏勇等[7]研究也證實了這點，抑郁情緒可導(dǎo)致細胞免疫功能受損，增加肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。

機體免疫狀態(tài)對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)有重要預(yù)測價值，外周血T細胞亞群中CD4+/CD8+比值在臨床上常用于反映機體免疫狀態(tài)。既往研究表明[8]肝癌患者CD4+/CD8+比值較正常人群明顯下降，有門靜脈癌栓的患者CD4+/CD8+比值較無癌栓者明顯下降，提示肝癌患者細胞免疫功能受損，可導(dǎo)致癌細胞易于發(fā)生免疫逃逸，從而易于出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。朱耿隆等[9]發(fā)現(xiàn)術(shù)前CD4+/CD8+<1是影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

1.2肝臟狀態(tài)肝癌患者多數(shù)都伴有肝炎背景，在中國70%以上肝癌與乙肝病毒(HBV)感染有關(guān)，而歐美國家主要與丙肝病毒(HCV)感染有關(guān)。術(shù)前高病毒載量可促進肝癌復(fù)發(fā)，一方面病毒持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致肝炎加重，肝功能受損，促進腫瘤復(fù)發(fā)，另一方面高復(fù)制病毒誘發(fā)新腫瘤形成[10]。最近有研究表明[11]HBV病毒陽性或有活動性可增加門靜脈癌栓形成的風(fēng)險，而且HBV陽性患者的甲胎蛋白(AFP)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)水平均比陰性患者明顯升高，術(shù)前TBiL及ALB水平對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)尤其是肝內(nèi)復(fù)發(fā)有影響[12]。吳孟超等[13]研究證實了術(shù)前高病毒載量是總生存率及無瘤生存率的獨立危險因素。對于肝癌術(shù)后存在抗病毒指征的患者予以抗病毒治療是預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的有效措施[14]。

肝硬化是影響肝癌復(fù)發(fā)的重要影響因素之一，大多數(shù)研究認為[15]肝硬化是肝癌晚期復(fù)發(fā)的獨立影響因素。肝硬化患者術(shù)中出血較多，而且肝硬化患者的肝臟中非典型增生肝細胞較多，是“多中心復(fù)發(fā)”的起源。

2腫瘤因素

2.1腫瘤自身因素總結(jié)文獻發(fā)現(xiàn)，腫瘤多發(fā)或伴有衛(wèi)星灶形成、腫瘤體積較大(>5cm)、血管侵犯、膽管侵犯、分化程度低、淋巴轉(zhuǎn)移、邊界不清，沒有包膜或包膜不完整、瘤體破裂或侵犯周圍組織、腫瘤間質(zhì)比(TRS)<50%，是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。

Poon等[3]研究認為腫瘤直徑大于5cm是肝癌復(fù)發(fā)的重要影響因素。湯釗猷等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)腫瘤<5cm的肝癌患者術(shù)后生存率明顯高于腫瘤>5cm的，同時通過觀察解剖肝移植的病理標本發(fā)現(xiàn)腫瘤越大其血管侵犯及轉(zhuǎn)移程度也越高。

腫瘤血管侵犯是腫瘤復(fù)發(fā)重要影響因素[17]，主要包括肉眼可見的大血管侵犯及鏡下發(fā)現(xiàn)微血管侵犯。門靜脈癌栓(PTVV)形成是肝癌大血管侵犯的主要表現(xiàn)形式，肝癌合并門靜脈癌栓的發(fā)生率為62.2%～90%，即使小肝癌的門靜脈癌栓的發(fā)生率也高達37%[18]。按照侵犯門靜脈不同位置，可分為四型：顯微鏡下癌栓形成為I0型,癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支(肝段門靜脈及以上)者為Ⅰ型;累及一級門靜脈分支(門靜脈左右支)者為Ⅱ型;累及門靜脈主干者為Ⅲ型;累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型[19]。微血管癌栓(MVI)主要是指通過術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中解剖肝癌標本檢查均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的血管內(nèi)癌栓，而在病理檢查時在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)肝癌細胞侵犯非肌性血管或管腔內(nèi)有腫瘤細胞團，且周圍有血管內(nèi)皮細胞包繞[20]。MVI主要包含微靜脈、微動脈及微淋巴管內(nèi)所形成的的癌栓。Sumie等[21]報道有存在微血管癌栓的肝癌病人中有31%出現(xiàn)肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶。由于只能術(shù)后通過顯微鏡對已切除的肝癌標本進行觀察才能發(fā)現(xiàn)的特殊性導(dǎo)致微血管癌栓成為影響手術(shù)根治性效果的主要原因。微血管癌栓是肝癌肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶形成的重要原因，而肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶未能在術(shù)中及時清除是導(dǎo)致術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的根源之一，符合“單中心起源”的推測，多數(shù)病例在術(shù)后1年或2年內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶。有研究認為[17]微血管癌栓是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立影響因素。Sumie等[21]的研究表明微血管癌栓是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)最重要的影響因素，而且肝癌的大體分型有助于預(yù)測微血管癌栓，同時腫瘤直徑>3cm及分化程度低也與微血管癌栓形成關(guān)系密切。McHugh等[22]報道腫瘤直徑>3cm和腫瘤多發(fā)是MVI形成的高危因素。Esnaola等[23]報道高分化的肝癌病例中有12%發(fā)生MVI，中分化病例MVI的發(fā)生率增加為29%，低分化病例MVI的發(fā)生率可達50%。Eguchi等[24]報道外生結(jié)節(jié)型和多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌對預(yù)測MVI有重要意義。

腫瘤的分化程度可反映其生物學(xué)特性，分化程度高的腫瘤組織惡性程度低，侵襲性低，手術(shù)效果較好，反之，分化程度低的腫瘤侵襲性高，早期易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。腫瘤包膜是腫瘤組織的機械屏障，有防止腫瘤侵犯周圍組織的功能，當(dāng)腫瘤侵犯包膜或蔓延至包膜外時提示腫瘤進入進展期難以徹底切除，易術(shù)后復(fù)發(fā)[25]。

腫瘤間質(zhì)細胞對腫瘤生長，侵潤及轉(zhuǎn)移有重要作用[26]。腫瘤間質(zhì)比(TRS)是指腫瘤組織內(nèi)腫瘤細胞與間質(zhì)部分的比例，Zhen Lv等[27]通過對蘇木素-伊紅染色的病理切片進行評估得出結(jié)論：TSR是影響肝癌預(yù)后的獨立影響因素，是預(yù)測肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要指標。擁有豐富間質(zhì)或當(dāng)TSR<50%時，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。

2.2腫瘤標志物AFP是肝癌的特異性標志物，在肝癌的診斷、篩查、預(yù)后評估方面有著重要意義。安松林等[28]研究發(fā)現(xiàn)AFP是判斷預(yù)后的重要因素，400ng/ml可作為預(yù)測無復(fù)發(fā)生存的截點值，20ng/ml可作為預(yù)測總生存的截點值，但尚不能獨立預(yù)測肝癌的復(fù)發(fā)，可能是由于脈管癌栓及組織分化程度對AFP水平的影響。Lei Hu等[11]發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP水平大于1000ng/ml在單因素及多因素分析中均是肝癌復(fù)發(fā)的影響因素。另外有研究認為[2]AFP亞型AFP-L3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3，GPC3)、metadherin(MTDH)水平較高及肝組織中有成纖維細胞生長因子-19(FGF-19)蛋白表達術(shù)后復(fù)發(fā)率高，可用于肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)測。

3治療因素

目前，肝癌的治療方法首選手術(shù)切除，手術(shù)方式、切緣距離、術(shù)中出血及輸血或圍手術(shù)期輸血及阻斷肝門對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)存在影響。解剖性肝切除術(shù)是指按照肝臟Couinaud分段進行肝切除術(shù)，包括單肝段切除及多肝段切除，而非解剖性肝切除是指完整切除腫瘤而不考慮肝內(nèi)解剖，切緣至少達1cm[29]。有研究認為[30]解剖性肝切除術(shù)具有明顯優(yōu)勢。首先，能將腫瘤主體及附近散播的微型轉(zhuǎn)移灶一并切除，尤其術(shù)前影像學(xué)資料未能發(fā)現(xiàn)的微血管侵犯；其次，能夠減少術(shù)中出血及意外損傷所導(dǎo)致的肝組織缺血壞死；最后，降低術(shù)中對腫瘤擠壓造成的癌組織或細胞脫落導(dǎo)致的肝內(nèi)散播。但也有學(xué)者認為[31]肝癌患者大多數(shù)伴有肝硬化，肝臟儲備能力差，再生能力有限，過多切除無瘤肝組織會導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭發(fā)生率上升。由董家鴻等[32]完善的精準肝切除的技術(shù)與理念，在肝臟外科領(lǐng)域綜合運用現(xiàn)代科學(xué)理念及技術(shù)體系，實現(xiàn)最小的侵襲創(chuàng)傷和最大的肝臟保護獲得最佳的康復(fù)效果，其本質(zhì)就是在根治病灶與保護肝臟和減免機體創(chuàng)傷之間尋求最佳平衡，有望解決解剖性肝切除術(shù)及非解剖性肝切除術(shù)的矛盾，成為21世紀肝臟外科的主流。

關(guān)于手術(shù)切緣的寬度一直存在爭議，一般0.5～2cm不等，當(dāng)腫瘤緊貼大血管時，0切緣的情況也存在。強調(diào)切緣寬度主要為了防止腫瘤殘余，過度強調(diào)切緣寬度可能導(dǎo)致過多正常肝組織被切除影響預(yù)后。切緣腫瘤殘余可分為兩種：一種指病理檢查時發(fā)現(xiàn)鏡下殘留，這種情況難以避免；另一種指術(shù)中肉眼可見的殘留，而這是不允許的[2]。ShiM等[33]通過對113 例肝細胞癌進行病理切片觀察，發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣1cm的微小癌灶檢出率較高，建議腫瘤直徑小于3cm時近端及遠端切緣均應(yīng)大于1cm。腫瘤直徑大于3cm時近端切緣應(yīng)大于1cm，遠端切緣應(yīng)大于2cm。

Katz等[34]報道術(shù)中失血量的增加是影響肝癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)和生存的獨立危險因素，其機制尚不清楚。術(shù)中輸血或圍手術(shù)期輸血也被證實可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，其機制可能因輸血導(dǎo)致機體免疫抑制，同時增加伴有門靜脈侵襲的肝癌患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險[35]。

肝臟對缺血缺氧較為敏感，尤其肝硬化組織對缺氧耐受能力更差。由于肝臟手術(shù)的復(fù)雜性，人們往往通過間歇性阻斷肝門的方法來獲得足夠手術(shù)時間。此過程中在所難免會發(fā)生缺血再灌注損傷，而且隨著阻斷次數(shù)及時間的增加損傷也逐漸加重。其核心機制為上調(diào)肝局部血管生成因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)mRNA表達，增加肝癌細胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移，是與肝癌的復(fù)發(fā)明顯相關(guān)的獨立影響因素[36]。

TACE有助于殺滅肝癌原發(fā)灶切除后殘留的微量癌灶,減少復(fù)發(fā)，術(shù)后預(yù)防性TACE能夠有效降低術(shù)后1年內(nèi)的早期復(fù)發(fā)率，但不能降低1年以上的晚期復(fù)發(fā)率[35]。而且盲目行預(yù)防性TACE治療將會提高腫瘤復(fù)發(fā)率，縮短生存時間[37]。這是因為TACE雖可以消滅對化療藥物敏感的腫瘤細胞群，但也刺激了對化療藥物不敏感的殘余細胞或新生細胞的生長，同時造成機體免疫損害，加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[38]。因此,對于術(shù)后需預(yù)防性TACE的人群及TACE的次數(shù)、間隔時間尚需進一步研究。

總之肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，影響復(fù)發(fā)的因素多，了解這些因素有助于臨床醫(yī)生對患者進行客觀評估，運用現(xiàn)代科學(xué)理念及技術(shù)制定最佳的個體化治療方案。

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【中圖分類號】R735.7

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)11-0031-03

(收稿日期：2016.04.07)