胡蘭況利

·綜 述·

抑郁癥自殺相關的腦磁共振研究進展☆

胡蘭*況利*

自殺想法 自殺未遂 抑郁癥 磁共振 腦網(wǎng)絡

根據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球每年有超過80萬人死于自殺，自殺成為15～29歲年齡組第二大死因[1]。在我國，艾明等[2]針對重慶市9808名大學生的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其自殺未遂報告率為1.7%。自殺仍舊是當前重要的公共衛(wèi)生問題。抑郁癥患者是自殺高危人群，但臨床上有相當一部分抑郁癥患者并未出現(xiàn)過自殺行為，甚至未出現(xiàn)過自殺想法，說明自殺者有其獨有的特質(zhì)。磁共振技術可從大腦結構和功能的角度探索抑郁癥患者自殺想法與自殺行為的生物表型。本文以抑郁癥患者為探討對象，總結磁共振研究中有自殺想法與自殺行為的抑郁癥患者大腦結構及功能特征。

1 大尺度功能腦網(wǎng)絡的概念

在大腦功能磁共振成像研究中發(fā)現(xiàn)，無論靜息狀態(tài)還是任務狀態(tài)下，相隔甚遠的各腦區(qū)功能活動呈現(xiàn)出高度的一致性或時間相關性，這種擁有高度時間相關性的各腦區(qū)構成大尺度功能腦網(wǎng)絡，各網(wǎng)絡內(nèi)與網(wǎng)絡間的協(xié)調(diào)合作是正常認知活動的神經(jīng)基礎[3]。研究發(fā)現(xiàn)，默認網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡與中央執(zhí)行網(wǎng)絡是大腦最核心的神經(jīng)認知網(wǎng)絡，三者的動態(tài)交互作用保證了各種認知任務的完成[3]。個體在清醒靜息狀態(tài)下，位于后扣帶回皮層與內(nèi)側前額葉皮層的默認網(wǎng)絡活動占優(yōu)勢，默認網(wǎng)絡主要參與無外界刺激下個體的冥想與自我考察[3]；任務狀態(tài)下，突顯網(wǎng)絡與中央執(zhí)行網(wǎng)絡處于激活狀態(tài)，而默認網(wǎng)絡功能下調(diào)。突顯網(wǎng)絡是整個核心網(wǎng)絡動態(tài)交互作用的中樞，其關鍵節(jié)點位于前扣帶回皮層與前島葉皮層，還包括皮層下的杏仁核與黑質(zhì)/腹側被蓋區(qū)，主要作用是探測、整合與過濾各種內(nèi)外信息，在任務過程中負責下調(diào)默認網(wǎng)絡并啟動執(zhí)行網(wǎng)絡[3-4]。中央執(zhí)行網(wǎng)絡位于背外側前額葉皮層與外側后頂葉皮層，主要參與工作記憶中的信息維持與處理，以及目標導向行為下的問題解決與決策[3]。三大核心網(wǎng)絡相互獨立且又動態(tài)聯(lián)系，任何一個網(wǎng)絡出現(xiàn)異常都可能波及到其他網(wǎng)絡。

2 抑郁癥患者自殺想法的磁共振研究

臨床上，抑郁癥患者中僅有自殺想法者遠多于自殺未遂及自殺死亡者，在自殺未遂行為出現(xiàn)之前對自殺風險高的患者進行有效識別更有意義[5]。然而目前針對抑郁癥患者自殺想法的磁共振研究甚少。

2.1 結構磁共振研究在清晰的自殺想法出現(xiàn)前，個體常會出現(xiàn)生存意愿減弱或被動死亡意愿等輕度自殺想法，

TAYLOR等[6]運用T1加權像體素分析與彌散張量成像技術對21例當前僅有上述輕度自殺想法的復發(fā)性抑郁癥患者與53例年齡、性別等相匹配的無自殺想法的復發(fā)性抑郁癥患者及91名健康對照進行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者之間大腦灰質(zhì)體積并未見明顯差異，但相比于無自殺想法的抑郁癥組，有自殺想法的抑郁癥組大腦左半球額、頂、顳葉部分皮層厚度較薄，尤其在腦島部位，且大腦丘腦附近中央白質(zhì)區(qū)及胼胝體壓部與放射冠后部的白質(zhì)纖維部分各向異性值降低，提示白質(zhì)纖維層面存在損害。以上結構中，腦島是突顯網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，也是三大核心網(wǎng)絡的中心樞紐，其皮層厚度變薄提示突顯網(wǎng)絡結構及相應功能受損的可能；而胼胝體壓部與放射冠后部的白質(zhì)纖維連接著腦默認網(wǎng)絡后部節(jié)點，其損傷可能影響了默認網(wǎng)絡的功能?？梢姡橛休p度自殺想法的抑郁癥患者大腦核心網(wǎng)絡的結構可能已經(jīng)出現(xiàn)異常。

2.2 功能磁共振研究MARCHAND等[7]對22例復發(fā)性抑郁癥男性患者進行功能磁共振研究，采用手指運動范式激活被試大腦紋狀體—皮層中線結構網(wǎng)絡，結果顯示當前自殺想法越強烈，則任務所導致的大腦左側顳上回、右側額上中回、右側楔前葉及右側頂下小葉的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號下調(diào)越明顯，這些腦區(qū)涉及初級感覺皮層以及默認網(wǎng)絡節(jié)點；該研究還發(fā)現(xiàn)，大腦左側殼核與左內(nèi)側前額葉、左側殼核與右側殼核的功能連接與當前自殺想法強度呈正相關，而右側殼核與右側前扣帶回的功能連接與當前自殺想法強度呈負相關。前扣帶回是突顯網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，其主要功能是對當前內(nèi)外刺激環(huán)境下的沖突進行監(jiān)控與認知控制，并對監(jiān)控結果進行評估，進而減少隨后操作中的沖突[3]。綜合以上研究結果，自殺想法強烈的患者大腦似乎處于一種“敏感”或“待命”狀態(tài)，在執(zhí)行任務時很容易由默認狀態(tài)進入執(zhí)行狀態(tài)。但該過程中似乎存在突顯網(wǎng)絡監(jiān)控作用的弱化，決策過程容易繞過前扣帶回的篩檢。這種監(jiān)控功能弱化可能與自殺相關的某些行為特質(zhì)有關，如沖動與攻擊水平增高、問題解決能力減弱等。

3 抑郁癥患者自殺未遂的磁共振研究

研究表明，自殺未遂者是自殺的高危人群[8]，且自殺未遂與自殺死亡在人口統(tǒng)計學、臨床特征及神經(jīng)生物學上都存在顯著的相似性[9]。目前大多數(shù)自殺相關的腦磁共振研究聚焦在自殺未遂行為。

3.1 結構磁共振研究大量研究發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的抑郁癥對照組，伴有自殺未遂的抑郁癥患者大腦存在多處灰質(zhì)萎縮及白質(zhì)纖維受損，廣泛累及三大核心網(wǎng)絡的多個節(jié)點。額葉—前扣帶回—紋狀體環(huán)路是備受研究者關注的自殺行為相關神經(jīng)環(huán)路。WAGNER等[10]將有自殺未遂或一級親屬有自殺未遂的抑郁癥患者定義為自殺高風險者，采用T1加權像對15例自殺高風險抑郁癥患者與15例無自殺高風險的抑郁癥患者及30名健康對照進行研究，結果顯示，相比于對照組，兩組抑郁癥患者大腦額葉—紋狀體—邊緣系統(tǒng)環(huán)路灰質(zhì)密度顯著降低，而相比于無自殺高風險的抑郁癥組，自殺高風險抑郁癥組大腦前扣帶回喙部灰質(zhì)密度明顯降低。PENG等[11]進一步證實大腦前扣帶回體積降低可能是抑郁癥患者自殺行為的神經(jīng)生物標志。隨后WAGNER等[12]進一步發(fā)現(xiàn)，存在自殺高風險的抑郁癥患者大腦左半球背外側及腹外側前額葉皮層明顯變薄，這提示有自殺高風險的抑郁癥患者大腦中央執(zhí)行網(wǎng)絡節(jié)點受損。從白質(zhì)纖維層面看，相比于無自殺未遂的抑郁癥患者，伴自殺未遂的抑郁癥患者大腦經(jīng)內(nèi)囊前肢往返于左內(nèi)側額葉皮層、眶額葉與丘腦的白質(zhì)纖維明顯減少，說明連接前額葉的白質(zhì)纖維出現(xiàn)異常[13-14]。紋狀體是大腦參與獎賞功能的重要結構，早在2001年就有研究者發(fā)現(xiàn)有自殺未遂史的抑郁癥患者大腦基底節(jié)區(qū)在T2加權像存在明顯的高信號[15]，隨后相繼有不同研究發(fā)現(xiàn)伴自殺未遂的抑郁癥患者大腦紋狀體結構受損[10,16]。

以上研究結果證實，抑郁癥患者的自殺未遂行為與大腦額葉—前扣帶回—紋狀體神經(jīng)環(huán)路的結構異常有關。動物腦損傷模型的研究證實，該神經(jīng)環(huán)路受損將引起一系列執(zhí)行功能異常，包括行為失抑制、問題解決能力受損、強迫癥狀等，以及其他認知缺陷，如注意廣度變窄、記憶力減退、計劃能力減弱[17-18]。抑郁癥伴自殺行為的患者執(zhí)行功能受損，其中抑制控制能力損害尤其明顯，沖動性與攻擊性水平明顯增高[19]，這可能與以上結構受損有關。

其他與抑郁癥自殺未遂相關的腦區(qū)還涉及到海馬與杏仁核，它們是邊緣系統(tǒng)的重要結構。有研究認為，海馬體積可作為急性自殺的預測因子，用海馬體積小于5.00 cm3來預測急性自殺未遂可達到98.2%的陰性預測值[20]。相對于無自殺未遂的抑郁癥患者，伴有自殺未遂的抑郁癥患者大腦右側杏仁核傾向于增大[21]，類似的結果出現(xiàn)在伴有自殺行為的精神分裂癥患者中[22]。杏仁核長久以來被認為是大腦的情緒中樞，是大腦突顯網(wǎng)絡重要的皮層下節(jié)點，其與前額葉（主要是眶額葉與內(nèi)側前額葉）皮層之間存在豐富的神經(jīng)纖維往返，這有利于實現(xiàn)與大腦皮層網(wǎng)絡信息整合[23]。但杏仁核體積增大與自殺未遂之間的相關機制目前尚不清楚。

3.2 功能磁共振研究FAN等[24]采用靜息態(tài)功能磁共振低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）方法進行研究發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的抑郁癥組及健康對照組，伴自殺未遂的抑郁癥患者大腦右側初級聽覺皮層顳上回的低頻（0.01～0.08 Hz）活動增強。CAO等[25]進一步發(fā)現(xiàn)，相比于無自殺未遂的抑郁癥患者，有自殺未遂的抑郁癥患者在靜息狀態(tài)下大腦左半球額上回與額中回的低頻活動明顯降低，且以上腦區(qū)低頻活動強度與臨床Barratt沖動量表評分呈負相關。目前，針對抑郁癥伴自殺未遂的靜息態(tài)大尺度功能腦網(wǎng)絡特性研究尚未見報道。

任務狀態(tài)下的研究顯示，伴與不伴自殺未遂的抑郁癥患者對各種情緒刺激反應不同。PAN等[26]采用不同表情（高興、中性、憤怒）刺激對伴與不伴自殺未遂的抑郁癥患者進行功能磁共振研究，結果顯示，相比于無自殺未遂的抑郁癥患者，伴有自殺未遂的抑郁癥患者對正性表情刺激的反應相對不足，而負性表情刺激則更容易進入此類患者的初級感覺皮層，并引起大腦前扣帶回—背外側前額葉注意控制環(huán)路的過度激活，且在此過程中，大腦突顯網(wǎng)絡內(nèi)部出現(xiàn)異常，前扣帶回與島葉的功能連接明顯降低；另外，有自殺未遂者對外界不同性質(zhì)表情刺激切換的反應相對不足，當憤怒表情切換為中性表情時梭狀回激活不足，當高興表情切換為中性表情時，前扣帶回與左內(nèi)側額回的激活不足，這可能與患者某些認知僵硬特質(zhì)有關。抑制控制功能一直是自殺行為研究中的熱點，Go/No-Go任務是研究該功能的經(jīng)典范式，但兩項采用Go/No-Go范式針對不同年齡段抑郁癥患者的功能磁共振研究卻未能發(fā)現(xiàn)與自殺未遂相關的腦異常激活區(qū)[27-28]。

4 展望

總結當前抑郁癥伴自殺想法或自殺行為的磁共振研究可以發(fā)現(xiàn)，僅有輕度自殺想法的患者大腦結構損傷不明顯，功能磁共振可早期識別自殺想法強的患者；伴自殺未遂的抑郁癥患者存在明顯的大腦結構損傷，廣泛涉及三大核心網(wǎng)絡的多個節(jié)點，在面對社會表情刺激時表現(xiàn)出比無自殺未遂的抑郁癥患者更顯著的“正弱負強”特點。然而，由于缺乏前瞻性縱向研究，尚不明確以上關于自殺想法與自殺未遂行為的大腦特征是屬于各自本身的素質(zhì)特征，還是屬于自殺進程發(fā)展中的連續(xù)累積變化。

未來的磁共振研究在以下方面擁有巨大前景，需要重點拓展。第一，腦功能連接研究，尤其是三大核心網(wǎng)絡的動態(tài)交互作用。目前發(fā)現(xiàn)多種精神疾病存在不同的腦功能連接紊亂，這為解釋各種疾病的神經(jīng)生物機制提供了重要視角。然而，當前針對自殺行為的腦功能連接研究較少，針對三大核心腦網(wǎng)絡以及大腦小世界屬性的研究則尚未見報道。第二，影像遺傳學研究。自殺者存在大腦結構與功能的改變，而影像遺傳學則可深入探討遺傳負荷與環(huán)境因素在自殺行為中的作用。第三，青少年人群自殺行為研究。最近一項針對無精神疾病青少年自殺行為的功能磁共振研究顯示，青少年自殺行為可能具有潛在的特異神經(jīng)網(wǎng)絡環(huán)路，包括額葉—頂葉—小腦環(huán)路、額—頂網(wǎng)絡、額葉—邊緣系統(tǒng)環(huán)路以及腦默認網(wǎng)絡[29]。青少年時期大腦尚未發(fā)育成熟，容易受環(huán)境因素的影響，且大腦邊緣系統(tǒng)與前額葉發(fā)育不平衡，故青少年更容易出現(xiàn)沖動冒險行為[30]；然而，該時期大腦可塑性強，這為自殺干預提供了契機。最后，應加強倫理學允許范圍內(nèi)的縱向研究，追蹤整個自殺進程中大腦結構與功能的動態(tài)改變，尋找自殺的素質(zhì)與狀態(tài)表型。

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R749.4(

2016-05-12）

A（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.011

☆ 重慶市科委重點項目（編號：CSTC;2015shmszx120077）；重慶市衛(wèi)生局項目（編號：2015XMSB000442）；西部精神醫(yī)學協(xié)會課題（編號：Wcpafund-201504）

* 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科（重慶 400016）

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