·綜 述·

自身免疫性疾病和腦靜脈系統(tǒng)血栓形成☆

董桂君*馬瑞*劉穎*何志義*劉芳*

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成 自身免疫性疾病 發(fā)病機(jī)制

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebral venous sinus thrombo?sis，CVST）是以靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的一種少見的腦血管病，約占腦血管病的0.5%～1%。其病因多種多樣，包括遺傳性和獲得性因素。近年來,研究發(fā)現(xiàn)越來越多的自身免疫性疾病參與CVST發(fā)病，如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、白塞氏病、腎病綜合征、Graves病等。為引起臨床醫(yī)生對(duì)自身免疫性疾病這一病因的重視，本文將對(duì)CVT發(fā)病相關(guān)的自身免疫性疾病及其發(fā)生機(jī)制作以綜述。

1 炎癥性腸病

炎癥性腸病能使靜脈血栓栓塞的發(fā)病率升高3.4倍，在疾病活動(dòng)期，該發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可升至8.4倍[1]。CVST作為炎癥性腸病的一種少見的并發(fā)癥，發(fā)病率為1.3%～6.4%，多見于女性[2-3]。多以頭痛（80%）、抽搐（35%）、惡心嘔吐（29%）起病[1]。最常見的臨床癥狀是持續(xù)性頭痛[2]。上矢狀竇、橫竇為最易受累的靜脈竇[2]。若及時(shí)使用肝素或低分子肝素治療后，預(yù)后良好[2]。如未進(jìn)行及時(shí)治療，死亡率高達(dá)50%[1]。

1.1 潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是侵及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，常始自左半結(jié)腸，可逐漸累及結(jié)腸近端乃至全結(jié)腸。1.7～7.5%UC患者并發(fā)CVsT，是克羅恩病的2倍[1,4]。關(guān)于UC導(dǎo)致CVT的發(fā)病機(jī)制主要是：①止血、凝血異常：血小板增多，F(xiàn)V、FVII、FVIII活性升高，纖維蛋白原升高，蛋白C、蛋白S水平下降，抗凝血酶Ⅲ下降；②纖溶的破壞：組織型纖溶酶原激活物下降，組織型纖溶酶原激活物抑制劑水平升高；③炎癥介質(zhì)釋放誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷使機(jī)體處于促凝血狀態(tài)；④UC引起缺血性貧血，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)；⑤UC活動(dòng)期引起嚴(yán)重脫水；⑥UC患者由于長(zhǎng)期臥床易導(dǎo)致血流瘀滯[2]。

1.2 克羅恩病克羅恩病（Crohn’s disease,CD）多見于年輕人，是一種病程緩慢、易復(fù)發(fā)的肉芽腫樣炎性病變，可侵及全胃腸道的任何部位。最初認(rèn)為CVST僅于CD活動(dòng)期發(fā)病，且與CD活動(dòng)期的高凝狀態(tài)有關(guān)。直至2009年，HUH等[5]報(bào)道了1例非活動(dòng)期CD并發(fā)CVST的病例。2013年，KATSANOS等[3]對(duì)CD合并CVST的病例總結(jié)后發(fā)現(xiàn)78.4%CVT發(fā)生在CD活動(dòng)期，21.6%見于CD靜止期。CVST發(fā)病與CD的活動(dòng)程度無關(guān)，而與CD本身相關(guān)。CHO等[1]于2016年報(bào)告1例經(jīng)典的CD合并CVST，患者是1例具有4年CD病史的17歲女孩，因腹痛2周入院，住院期間出現(xiàn)難以忍受的雙側(cè)顳部頭痛，伴惡心嘔吐，確診為皮層靜脈、上矢狀竇、右橫竇以及右頸內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成，經(jīng)2周抗凝治療，癥狀好轉(zhuǎn)，靜脈血栓再通，之后又進(jìn)行6個(gè)月的抗凝治療，未再復(fù)發(fā)。所以，當(dāng)CD患者突發(fā)頭痛或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)高度警惕CVST，及時(shí)診斷并盡早抗凝治療會(huì)大大降低CVST的致死風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于CD引起CVST的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮與多種因素有關(guān)：①凝血功能的改變，包括血小板、纖維蛋白原、纖維蛋白肽A、FV、FⅦ、FⅧ升高，抗凝血酶Ⅲ、蛋白S缺乏[3]；②CD相關(guān)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)FⅧ、假性血管性血友病因子、脂蛋白A、纖維蛋白原的釋放，抑制抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、組織因子途徑抑制劑等抗凝因子的釋放[3]；③克羅恩病引起貧血，使體內(nèi)處于高凝狀態(tài)[1]。

2 腎病綜合征

動(dòng)靜脈血栓形成作為腎病綜合征常見的可危及生命的并發(fā)癥，多發(fā)生在疾病早期，常累及腎靜脈、肝靜脈及下肢深靜脈系統(tǒng)，罕見于腦靜脈系統(tǒng)[6]。CVST多發(fā)生在20～45歲的男性腎病綜合征患者，63.6%為微小病變腎病[7]。主要臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高（最常表現(xiàn)為急性及亞急性頭痛）、局部神經(jīng)功能缺損、癲癇發(fā)作、腦病及海綿竇綜合征[6]。腎病綜合征引起CVST的機(jī)制可能是：①蛋白丟失，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，血管內(nèi)液滲透至組織間隙后引起血容量降低，使血液流動(dòng)性降低，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，腎小球局部凝血系統(tǒng)活化；②血小板的活化和聚集增強(qiáng)；③腎小球損傷導(dǎo)致抗凝物質(zhì)病理性排泄增加，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S；④凝血系統(tǒng)激活：凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、X、vWF、纖維蛋白原合成增加，α2-巨球蛋白聚集；⑤纖溶系統(tǒng)活性降低，纖溶酶合成系統(tǒng)失衡；⑥高脂血癥增加血液粘滯度；⑦血管內(nèi)容量下降（尤其使用利尿劑），使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[6]。但有些結(jié)果存在矛盾，如FARID等[8]研究顯示腎病綜合征組與健康對(duì)照組的APTT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但血小板數(shù)量明顯升高，認(rèn)為血小板在高凝狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。而UEDA等[9]認(rèn)為腎病綜合征患者的APTT顯著升高，考慮與纖維蛋白原功能異常有關(guān)。研究結(jié)果的差異可能源于時(shí)間、地域及樣本量的偏倚，有待大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步明確。

3 風(fēng)濕類疾病

3.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus ery?thematosus，SLE）是累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，病理機(jī)制為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。CVST是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種罕見合并癥。WANG等[10]對(duì)4747例SLE患者進(jìn)行回顧性分析后得出SLE患者發(fā)生CVST的比例為0.36%，女性多見，平均年齡30歲，多發(fā)生在SLE活動(dòng)期。最常見的臨床表現(xiàn)是頭痛（88.2%），其次是惡心嘔吐（47.1%）、意識(shí)障礙（41.2%）、眼瞼結(jié)膜水腫（35.3%）、視物模糊或復(fù)視（35.3%）、癲癇發(fā)作（35.3%）。76.5%出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。橫竇血栓最常見（82.4%），其次為乙狀竇血栓（52.9%）和矢狀竇血栓（35.3%），常為多個(gè)靜脈竇受累（70.6%）。與未出現(xiàn)CVST的SLE患者比較，合并CVST的SLE患者有更高的血小板減少癥發(fā)生率和抗磷脂抗體陽性率。經(jīng)治療后多數(shù)患者的臨床癥狀得到緩解，堵塞的靜脈可部分或完全再通，全部患者均未復(fù)發(fā)。SLE引起CVST的最重要原因可能是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，其他機(jī)制包括抗磷脂抗體的存在，血栓傾向（如合并腎病綜合征、慢性炎癥狀態(tài)所致的高纖維蛋白原血癥），少數(shù)可能與使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療SLE繼發(fā)的中耳、面部、顱內(nèi)感染有關(guān)[10]。

3.2 原發(fā)性抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）是一種反復(fù)動(dòng)脈或靜脈血栓、病態(tài)妊娠和抗磷脂抗體持續(xù)陽性的綜合征?？沽字贵w包括抗心磷脂抗體，抗β2糖蛋白I和狼瘡抗凝物。CVST作為APS一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，早期不易診斷。TSAI等[11]曾報(bào)道1例狼瘡抗凝物陽性的49歲女性APS患者，以反復(fù)發(fā)作的左上肢活動(dòng)不靈起病，顱腦MRV示上矢狀竇血栓形成，給予低分子肝素和口服華法林治療后上述癥狀未再發(fā)生，3個(gè)月后復(fù)查顱腦MRV顯示上矢狀竇血栓再通。SHLEBAK[12]報(bào)道3例APS患者合并CVST，均以止痛藥難以抑制的持續(xù)性頭痛起病，經(jīng)低分子肝素治療后，臨床癥狀均好轉(zhuǎn)。磷脂是血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的重要組成部分，抗磷脂抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜的磷脂結(jié)合后直接攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜，激活血小板及凝血系統(tǒng)，誘導(dǎo)粘附分子及組織因子的表達(dá)，活化補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[13]?？沽字贵w還通過破壞膜聯(lián)蛋白A5抗凝作用，抑制蛋白C通道和抗凝血酶從而干擾內(nèi)源性抗凝機(jī)制[13]。此外，抗磷脂抗體通過阻斷蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和/或阻斷其他蛋白質(zhì)對(duì)磷脂膜的影響，改變正常的凝血和抗凝反應(yīng)[14]?？沽字贵w能刺激特定細(xì)胞，從而改變各種各樣分子的表達(dá)與釋放[14]。

3.3 白塞氏病白塞氏病是一種慢性復(fù)發(fā)性多系統(tǒng)的炎性血管病，易并發(fā)血栓形成。WU等[15]對(duì)766例白塞氏病患者的血栓形成情況進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)最常出現(xiàn)的是肢體靜脈血栓，其次是腔靜脈、肺靜脈、腦靜脈栓塞。該研究顯示白塞氏病合并CVST的發(fā)病率是1.57%，多見于白塞氏病的活動(dòng)期，女性居多。最常見的臨床表現(xiàn)為頭痛（91.7%），易受累的靜脈竇是橫竇（75%）及上矢狀竇（66.7%）。經(jīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后，短期預(yù)后良好。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是在白塞氏病活動(dòng)期，單核細(xì)胞浸潤、破壞血管壁，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷及活化[15-16]。此外，纖溶異常和血小板功能改變，以及蛋白C及蛋白S缺乏也參與發(fā)病[15]。研究發(fā)現(xiàn)V因子萊頓突變，凝血酶原以及MTHFR基因多態(tài)性等遺傳因素也與之相關(guān)[15]。但一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為V因子萊頓突變僅與土耳其白塞氏病患者的靜脈血栓顯著相關(guān)，凝血酶原以及MTHFR基因多態(tài)性與白塞氏病患者的靜脈血栓形成無相關(guān)性，考慮遺傳因素與種族及地理位置密切相關(guān)[16]。

4 自身免疫性甲狀腺病

4.1 Graves病Graves病是一種自身免疫性疾病，占甲亢的50%～60%[17]。越來越多的病例報(bào)道及病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)甲亢與靜脈血栓的發(fā)病有關(guān)。1913年首例甲亢患者發(fā)生CVT被報(bào)告[18]。MIGEOT等[17]曾報(bào)告了1例26歲患Graves病的初產(chǎn)婦發(fā)生上矢狀竇及右側(cè)橫竇血栓，經(jīng)甲硫咪唑及口服抗凝藥物治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常，靜脈竇血栓再通。HERMANS等[19]總結(jié)了20例甲亢相關(guān)的CVST，其中8例患有GRAVES病而無其他危險(xiǎn)因素。GRAVES病引起CVST的機(jī)制是通過凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)水平升高，V因子、蛋白C、蛋白S、組織因子途徑抑制劑水平下降，從而導(dǎo)致機(jī)體高凝及低纖溶狀態(tài)[17,19]。高甲狀腺激素水平也能促進(jìn)纖維蛋白原、vWF、凝血因子VIII、IX、XI和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高，誘導(dǎo)抗凝血酶III缺乏、蛋白C下降[17,19-20]。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、甲狀腺腫壓迫腋靜脈及鎖骨下靜脈使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靜脈血流阻滯、脫水以及血流動(dòng)力學(xué)改變均有助于誘發(fā)CVST[17-20]。

4.2 甲狀腺功能減退2008年P(guān)ERALTA等[21]首次報(bào)告了甲減及亞臨床甲減患者發(fā)生CVsT，臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓及癥狀性局灶性癲癇發(fā)作。2013年AGGARWAL等[22]報(bào)告1例45歲橋本氏甲狀腺炎及甲減患者并發(fā)上矢狀竇及橫竇血栓。該患者以頭痛1個(gè)月，嘔吐1 d，右側(cè)肢體麻木、無力、疼痛進(jìn)行性加重為四肢癱12 h起病，顱腦MRI顯示上矢狀竇及左橫竇血栓，肝素及華法林治療4 d后，患者頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，7 d后患者神經(jīng)癥狀完全好轉(zhuǎn)。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為嚴(yán)重甲減使機(jī)體存在出血風(fēng)險(xiǎn)，而中度甲減及亞臨床甲減使機(jī)體處于促凝血狀態(tài)、纖溶能力下降（α-抗纖維蛋白溶酶與纖溶酶原激活物抑制劑-1升高、高同型半胱氨酸，高C反應(yīng)蛋白）[23]。甲減及亞臨床甲減可引起心肌僵硬，加速心室功能不全，進(jìn)而使靜脈血流速度減慢，但尚缺乏直接證據(jù)[21]。甲減和亞臨床甲減可出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞慢性輕度炎癥反應(yīng)及NO受損。在甲減患者中已發(fā)現(xiàn)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性，提示自身免疫性機(jī)制參與CVST的發(fā)病[21-22]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，多種自身免疫性疾病可導(dǎo)致CVST。臨床進(jìn)行CVST的病因診斷時(shí)應(yīng)考慮自身免疫性疾病，重視自身免疫性抗體的檢測(cè)及完善其他相關(guān)檢查。這不僅有益于CVST的病因診斷，避免誤診漏診，對(duì)CVST的病因治療也有重要意義。此外，當(dāng)上述自身免疫性疾病患者出現(xiàn)頭痛、視物不清、復(fù)視、癲癇發(fā)作等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮CVST的可能，盡早完善CTSV、MRV等檢查。今后仍需進(jìn)一步深入研究自身免疫性疾病導(dǎo)致CVT的機(jī)制及防治措施。

[1]CHO YH,CHAE MK,CHA JM,et al.Cerebral venous thrombo?sis in a patient with Crohn's disease[J].Intest Res,2016,14(1): 96-101.

[2]KATSANOS AH,KATSANOS KH,KOSMIDOU M,et al.Cere?bral sinus venous thrombosis in inflammatory bowel diseases[J]. QJM，2013,106(5):401-413.

[3]KIM I,MIN KH,YEO M,et al.Unusual case of cerebral venous thrombosis in patient with Crohn's disease[J].Case Rep Neurol, 2015,7(2):115-120.

[4]CALCAGNO GP,BAGATTINI JC,FORSTER TA,et al.Intracra?nial sinus venous thrombosis in ulcerative colitis:report of one case[J].Rev Med Chil,2015,143(4):520-524.

[5]HUH SY,KIM JK,PARK SJ.Cerebral venous sinus thrombosis in a patient with Crohn disease[J].Kosin Med J,2009,24: 190-192.

[6]WANG Y,MENG R,DUAN J,et al.Nephrotic syndrome may be one of the important etiologies of cerebral venous sinus thrombo?sis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,24：1052-3057.

[7]XU H,CHEN K,LIN D,et al.Cerebral venous sinus thrombosis in adult nephritic syndrome[J].Clin Nephrol,2010,74(2): 144-149.

[8]FARID FA,MOHAMMED AA,AFIFI HM,et al.Tissue factor pathway inhibitor in paediatric patients with nephrotic syndrome [J].SAJCH,2011,5(4):107-111.

[9]UEDA N,KAWAGUCHI S,NIINOMI Y,et al.Effect of cortico?steroids on coagulation factors in children with nephrotic syn?drome[J].Pediatr Nephrol,1987,1(3):286-289.

[10]WANG L,CHEN H,ZHANG Y,et al.Clinical characteristics of cerebral venous sinus thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus:a single-centre experience in China[J].J Immu?nol Res,2015,2015:540738.

[11]TSAI CL,HUENG DY,TSAO WL,et al.Cerebral venous sinus thrombosis as an initial manifestation of primary antiphospholip?id syndrome[J].Am J Emerg Med,2013,31(5):888.e1-888.e3.

[12]SHLEBAK A.Antiphospholipid syndrome presenting as cerebral venous sinus thrombosis:a case series and a review[J].J Clin Pathol,2016,69(4):337-343.

[13]CHEN JH,YOU X,QIAN M.Development of cerebral venous si?nus thrombosis in an aplastic anemia patient with antiphospholip?id syndrome[J].Chin Med J,2010,123(17):2486-2488.

[14]HANPRASERTPONG T,HANPRASERTPONG J,RIABROI K. Cerebral venous sinus thrombosis in early pregnancy:an unusual presentation of primary antiphospholipid syndrome[J].J Obstet Gynaecol Res,2009,35(6):1125-1128.

[15]WU X,LI G,HUANG X,et al.Behcet's disease complicated with thrombosis:a report of 93 Chinese cases[J].Medicine(Balti?more),2014,93(28):e263.

[16]CHAMORRO AJ,MARCOS M,HERNA′NDEZ-GARCI′A I,et al.Association of allelic variants of factor V Leiden,prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase with thrombosis or ocu?lar involvement in Behcet’s disease:a systematic review and me?ta-analysis[J].Autoimmun Rev,2013,12(5):607-616.

[17]MIGEOT M,RUTGERS MP,GILLE M.Puerperal cerebral sinus venous thrombosis and acute hyperthyroidism in Graves'disease [J].Acta Neurol Belq,2013,113(3):331-333.

[18]JANOVSKY CC,FUKUDA TG,SILVA GS,et al.An unusual as?sociation between acute ischaemic stroke and cerebral venousthrombosis with thyrotoxic state[J].BMJ Case Rep,2013:2013

[19]HERMANS E,MARIEN P,DE DEYN PP.Sinus sigmoideus thrombosis secondary to Grave’s disease:a case description[J]. Case Rep Neurol,2011,3(3):203-209.

[20]SRIKANT B,BALASUBRAMANIAM S.Grave's disease with transverse and sigmoid sinus thrombosis needing surgical inter?vention[J].Asian J Neurosurg,2013,8(3):16.

[21]PERALTA AR,CANHAO P.Hypothyroidism and cerebral vein thrombosis-a possible association[J].J Neurol,2008,255(7): 962-966.

[22]AGGARWAL S,SHARMA N.Cerebral venous sinus thrombosis with autoimmune thyroiditis[J].Indian J Endocrinol Metab,2013, 17(S1):S176-S177.

[23]FRANCHINI M,LIPPI G,TARGHER G.Hyperthyroidism and venous thrombosis:a casual or causal association?A systematic literature review[J].Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(4): 387-392.

R743.3 (

2016-08-02）

A （責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.013

☆ 遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目（編號(hào)：L2013298）

* 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（沈陽110000）

（E-mail：liufang219@163.com）