宋琪新　崔德芝

作者單位：　1.山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生　250000　2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院　保健科　250000

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糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

宋琪新1崔德芝2

作者單位：1.山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2500002.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院保健科250000

【摘要】目前糖尿病下肢血管病變的診治方法復(fù)雜多樣，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，在因子機(jī)制、代謝產(chǎn)物機(jī)制、分子機(jī)制、免疫機(jī)制及細(xì)胞機(jī)制等方面均有研究。文章通過對糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制資料的整理，可以使其理論更系統(tǒng)并更好地指導(dǎo)臨床實踐，進(jìn)而為患者提供全面有效的糖尿病下肢血管病變診治方案。

【關(guān)鍵詞】糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制綜述

糖尿病目前在我國的發(fā)病率位居第三位，糖尿病下肢血管病變是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率、致殘致死率高。我國糖尿病足患病率已達(dá)0.9%～14.5%，并呈逐年上升趨勢[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，目前糖尿病下肢血管病變的診治方法多樣，并取得了較好的效果，但同時也遇到一些問題，而此需要通過大量實驗研究找到突破口，系統(tǒng)研究并總結(jié)其發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床實踐。本文章就該病目前發(fā)病機(jī)制實驗研究進(jìn)展概述。

糖尿病下肢血管病變這一病理生理過程復(fù)雜多變，發(fā)病機(jī)制尚未明確，其可能是多因素共同作用的結(jié)果。其中年齡、糖尿病病程、高血壓等是下肢血管病變獨立的危險因素。糖尿病周圍血管病變是多種因素作用于不同發(fā)病環(huán)節(jié)、影響多種分子機(jī)制導(dǎo)致的[2]。

1.因子機(jī)制研究

目前已發(fā)現(xiàn)的促血管新生因子有數(shù)十種，已廣泛用于缺血性疾病基因治療的試驗和臨床研究中。

1.1血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)VEGF主要通過提高細(xì)胞增殖能力，形成肉芽組織，促進(jìn)膠原蛋白重塑，誘導(dǎo)血管生成、增殖和分化等途徑完成糖尿病足創(chuàng)面的修復(fù)[3]。王伏生等[4]將新西蘭大白兔下肢缺血模型分別于股內(nèi)肌肉注射血管內(nèi)皮生長因子基因裸質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染自體外周血干細(xì)胞懸液、自體外周血干細(xì)胞懸液和血管內(nèi)皮生長因子基因裸質(zhì)粒，證實血管內(nèi)皮生長因子基因裸質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染自體外周血干細(xì)胞移植后兔肢體無壞死，血管再生指標(biāo)明顯好于其他兩組。 Presta 等[5]研究發(fā)現(xiàn)FGF含量提高會促進(jìn)一系列內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞生長因子相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成，并促進(jìn)這些新生血管分泌炎癥趨化因子和滲透單核、巨噬細(xì)胞等，從而完成增強(qiáng)創(chuàng)傷修復(fù)的過程。

1.2成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)周鳳燕[6]等將124例糖尿病足患者進(jìn)行實驗，實驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用外用堿性成纖維細(xì)胞生長因子，并與對照組比較。證明外用堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療糖尿病足潰瘍的臨床效果較好。

1.3表皮生長因子(EGF)細(xì)胞培養(yǎng)證實，表皮生長因子有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、促進(jìn)糖酵解的功能，刺激表皮細(xì)胞DNA與RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的翻譯合成。EGF 可以誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生，使角質(zhì)層增厚，刺激周圍神經(jīng)再生[7]。劉如俊等用糖尿病足新西蘭兔做實驗，探討表皮生長因子(EGF) 對糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合的治療效果及其作用機(jī)制，證實表皮生長因子能夠促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合[8]。

1.4RBP4RBP4是一種與胰島素抵抗(IR)有關(guān)的脂肪因子，研究表明它與肥胖及IR呈正相關(guān)[9]。RBP4主要負(fù)責(zé)結(jié)合和轉(zhuǎn)運維生素A，在許多研究中發(fā)現(xiàn)其在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征中發(fā)揮重要作用[10]。Sierra Johnson J 等[11]研究發(fā)現(xiàn)血漿瘦素濃度與動脈硬化所致的腦卒中及心肌梗死相關(guān)。Bobbert 等[12]報道，RBP4 與動脈硬化患者的頸動脈內(nèi)中膜厚度相關(guān)，提示RBP4在動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

1.5同型半胱氨酸(Hcy)Hcy氧化產(chǎn)生大量中間產(chǎn)物會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)[13]。何俊[14]等研究表明，Hcy是2型糖尿病PAD的獨立危險因素, 說明Hcy增高在2型糖尿病PAD進(jìn)展中具有重要作用。

1.6胱抑素C(Cys C)高瑛等研究認(rèn)為，Cys C是糖尿病大血管病變的一個重要的獨立危險因素[15]。其作用機(jī)制可能為：胱抑素C及其降解產(chǎn)物能激活中性粒細(xì)胞，起炎癥介質(zhì)的作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[16]。Cys C在動脈硬化早期還可以抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC) 凋亡，降低VSMC 的凋亡率，并可保持斑塊穩(wěn)定性[17]。

綜上所述，糖尿病下肢血管病變與多種細(xì)胞因子有關(guān)，其間接或直接地影響著血管的修復(fù)與生成，尋找到各種因子的下游通路，可將因子與下肢血管的功能關(guān)系明確，故大膽地做出因子與相關(guān)通路調(diào)控機(jī)制的假設(shè)，通過實驗研究、觀察與統(tǒng)計分析驗證假設(shè)是今后因子機(jī)制研究的突破點與關(guān)鍵點。

為了滿足旅者的求知欲望，很多地區(qū)的旅游開發(fā)者，紛紛將傳統(tǒng)的民俗活動提前或延后，甚至是隨意開放，并對其中的活動環(huán)節(jié)加以干涉，有意識的刪減或增加部分環(huán)節(jié)，造成了民俗旅游的缺失，而長此以往，則會導(dǎo)致本地區(qū)傳統(tǒng)民俗文化出現(xiàn)歪曲現(xiàn)象。

2.代謝產(chǎn)物機(jī)制研究

蛋白質(zhì)糖基化修飾形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)。實驗證實，長期高血糖狀態(tài)可激活晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體，啟動糖基化終產(chǎn)物及其受體信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致全身微血管不可逆性損害及相關(guān)臟器功能的喪失[18]。

2.1糖基化終末產(chǎn)物大量實驗研究證明，AECs直接參與糖尿病足的血管病變、神經(jīng)病變、感染、創(chuàng)面愈合延遲等病理過程。AGE導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥機(jī)制可能有：AGE蓄積于細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而引起蛋白交聯(lián)異常，導(dǎo)致血管的彈性減低、血管壁增厚、管腔狹窄。Bos 等[19]通過皮膚自體熒光光譜的測定結(jié)果表明AGEs 水平與糖尿病大血管并發(fā)癥、糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)。

2.2胰島素受體底物-1(IRS-1)IRS-1蛋白表達(dá)異常是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗的關(guān)鍵因子。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(ENOS)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，可以起到抗動脈粥樣硬化作用。田駱冰[20]等實驗證明，IRS-1可能通過下調(diào)eNOS的表達(dá)參與了糖尿病下肢血管病變及DF的發(fā)生發(fā)展。

縱觀近年來代謝產(chǎn)物機(jī)制研究可以看出，影響糖尿病下肢血管病變的代謝軸是復(fù)雜多樣的，其對病變影響程度是不同的，通過實驗找出主導(dǎo)的因子——代謝產(chǎn)物軸對該起病的研究有著重要的意義。

3.免疫機(jī)制研究

張?zhí)m容等[21]實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病足與免疫因子IgG，IgM，C3，C4等有密切關(guān)系。梁青月等[22]研究證實血管內(nèi)皮因子在糖尿病足潰瘍的發(fā)生、進(jìn)展中有重要作用。吳標(biāo)良等[23]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足免疫表達(dá)水平與糖尿病的足部病變形成有密切關(guān)系，且糖尿病的足部免疫水平提高或許是糖尿病足部潰瘍愈合的因素之一。Savon等[24]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足與機(jī)體免疫失調(diào)有密切關(guān)系。Bitsch 等[25]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足慢性潰瘍愈合與血清免疫炎癥因子水平密切相關(guān)。

4.細(xì)胞機(jī)制研究

4.1胚胎干細(xì)胞楊耀國[27]發(fā)現(xiàn)移植臍血干細(xì)胞可以改善糖尿病裸鼠缺血局部的皮溫、增加缺血局部的血管密度、促進(jìn)缺血恢復(fù)；缺血組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1和CD105的表達(dá)增高可能對缺血恢復(fù)有重要作用。

4.2自體外周血干細(xì)胞高雪[28]等對42例下肢動脈缺血性糖尿病足患者，進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植術(shù)治療，接受干細(xì)胞移植患者間隙性跛行距離延長；患者皮色皮溫、經(jīng)皮血氧分壓、血氧飽各度等BQI 指標(biāo)均有改善。實驗證明，自體外周血干細(xì)胞可促進(jìn)糖尿病足缺血態(tài)組織部分血管新生和改善下肢的缺血癥狀。

4.3成體干細(xì)胞章濤等[29]制備大鼠2型糖尿病后肢缺血模型進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)移植后2周、6周、10周血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子基因腺病毒表達(dá)載體轉(zhuǎn)染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞大鼠雙側(cè)后肢血管顯影及毛細(xì)血管密度均較單純骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植。移植后2周，各組大鼠的左后肢均見BrdU標(biāo)記陽性移植細(xì)胞，說明大鼠后肢肌肉注射移植血管內(nèi)皮生長因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠定植在病損組織中，并能改善大鼠糖尿病后肢缺血。

4.4內(nèi)皮祖細(xì)胞周晨光等[30]體外培養(yǎng)糖尿病大鼠和正常大鼠骨髓單個核細(xì)胞，定向培養(yǎng)為內(nèi)皮祖細(xì)胞，并局部移植至糖尿病大鼠及正常大鼠下肢缺血模型病變部位。結(jié)果表明，糖尿病對骨髓來源內(nèi)皮祖細(xì)胞移植對血管新生所處的病變部位微環(huán)境有明顯影響。

4.5骨髓基質(zhì)干細(xì)胞孫傳秀[31]等用32只新西蘭兔建立2型糖尿病足潰瘍模型，探討骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植與中藥合用治療糖尿病足潰瘍的療效及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)情況。實驗結(jié)果證明，BMSCs移植配合中藥治療糖尿病足潰瘍可促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面的愈合，可能機(jī)制為其上調(diào)了局部VEGF基因和蛋白的表達(dá)。

多種干細(xì)胞對糖尿病下肢血管病變均有療效，但療效與成本存在差異，量化治療的效果，簡化提取技術(shù)對臨床應(yīng)用有著重要的意義。

5.分子機(jī)制研究

5.1微囊蛋白1(Caveolin-1)熊國祚等[32]建立糖尿病大鼠下肢急性缺血大鼠模型，在術(shù)后用Western blot 檢測各組腓腸肌肌肉組織中Caveolin-1 的表達(dá)情況，提示正常大鼠下肢缺血時腓腸肌肌肉組織能夠通過上調(diào)Caveolin-1蛋白的表達(dá)水平來緩解缺血。同時，Caveolin-1 對糖尿病血管病變具有雙向調(diào)控作用。

5.2C-反應(yīng)蛋白(CRP)陳春蓮[33]等對80例T2DM 患者，用酶聯(lián)免疫法檢測各組受試者血漿chemerin，免疫比濁法測CRP水平，并分析血漿chemerin水平、CRP水平與糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等的關(guān)系, 結(jié)果顯示，T2DM各組的血漿CRP顯著高于正常對照組，且與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步證明了炎癥參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。與此同時，糖尿病患者血漿CRP水平、chemerin水平的升高，并且CRP水平、chemerin水平升高與下肢血管病變程度相關(guān)，提示血漿CRP水平、 chemerin水平可能是糖尿病下肢血管病變的因素之一。

綜上所述，糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有分子機(jī)制、代謝產(chǎn)物機(jī)制、細(xì)胞機(jī)制、免疫機(jī)制等，故研究治療方法也不能單一，需要從多個方面探究，以其發(fā)病過程中的已知影響因子或是分子通路等為中心，尋求其上游因子或是下游代謝產(chǎn)物，大膽作出假設(shè)，科學(xué)的實驗論證，分析其具體的調(diào)控關(guān)系，是今后研究的重點和方向。以此為基礎(chǔ)，將成果應(yīng)用于臨床治療才能使糖尿病足的治療取得更好的療效。

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Research progress of the pathogenesis of diabetic lower extremity vascular disease

(SONGQixin,CUIDezhi.TheChinesemedicaluniversityofshandongprovince,Jinan250000,China.)

【Abstract】The diagnosis and treatment of diabetic lower extremity vascular disease are complex and diversethe，the pathogenesis is not clear，there are lots of research In the aspects of mechanism, metabolic mechanism, molecular mechanism, immune mechanism and cell mechanism, etc. This article can make the theory more systematic and better guide clinical practice, and provide a comprehensive and effective diagnosis and treatment for patients with lower extremity vascular disease.

【Key words】diabetic lower extremity vascular disease, the pathogenesis, overview

收稿日期：2016-1-7

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.038