王駿飛 周樂卿 孫西釗*

1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，南京 210008 2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，南京 210008

高鈣尿是骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松的重要臨床表現(xiàn)。高鈣尿同樣也是泌尿系結(jié)石患者最常見的代謝異常，在含鈣結(jié)石患者中約有60%存在高鈣尿。探究骨代謝異常、高鈣尿及泌尿系結(jié)石三者間的關(guān)系對防治相關(guān)疾病有著極其重要的意義。

1 骨密度降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石的關(guān)系

高鈣尿是指24 h尿鈣排泄大于4 mg/kg體重。排除所有已知原因所致的高鈣尿，稱為特發(fā)性高鈣尿。有學(xué)者將特發(fā)性高鈣尿分為吸收性高鈣尿和空腹高鈣尿兩類。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，空腹高鈣尿與骨質(zhì)流失及結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系更為密切。

1.1 空腹高鈣尿與骨密度降低及泌尿系結(jié)石

由于無外源性鈣攝入，空腹高鈣尿患者尿鈣的排出只可能來源于體內(nèi)儲存的鈣，因此常出現(xiàn)骨密度(bone mineral density，BMD)降低。Pietschmann等[1]將120例結(jié)石患者分3組：不伴高鈣尿組、吸收性高鈣尿組和空腹高鈣尿組。結(jié)果顯示，吸收性高鈣尿組與空腹高鈣尿組分別有74%、92%存在BMD低于正常，不伴高鈣尿組則僅有48%存在BMD低于正常。

這說明高鈣尿結(jié)石患者出現(xiàn)BMD降低更為常見，其中空腹高鈣尿則更甚。另一方面，BMD降低的結(jié)石患者多伴有空腹高鈣尿的存在。Letavernier等[2]發(fā)現(xiàn)，BMD降低的結(jié)石患者，空腹尿鈣顯著高于BMD正常的結(jié)石患者，并且空腹尿鈣與BMD呈負相關(guān)。

有研究認為，空腹高鈣尿患者BMD降低的可能機制為，血清鈣的降低刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的分泌，進而使骨鈣釋放以維持血鈣穩(wěn)定[3]。然而，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)血清PTH的升高[2，4]。因此，空腹高鈣尿患者BMD降低是否為PTH依賴性尚待商榷。

1.2 吸收性高鈣尿與BMD降低及泌尿系結(jié)石

吸收性高鈣尿是由于腸道吸收鈣的能力增強，導(dǎo)致尿鈣排泄增加。根據(jù)限鈣飲食后尿鈣是否正?？蓪⑵浞譃镮型及II型，I型即為限鈣飲食后仍有高鈣尿者。I型吸收性高鈣尿患者同樣存在BMD降低。Heller等[5]觀察9例I型吸收性高鈣尿結(jié)石患者骨代謝情況，與健康志愿者相比，該類患者存在骨形成減弱，骨的再吸收增強，同時可以觀察到椎骨及股骨BMD低于正常。

吸收性高鈣尿結(jié)石患者出現(xiàn)BMD降低的原因尚不明了，有研究認為其不僅存在腸道維生素D3(VD3)或維生素D受體(VDR)數(shù)量及活性增加，使得腸道鈣吸收增加，其血清VD3或VDR數(shù)量及活性同樣增加，從而使骨的再吸收增強，進而導(dǎo)致BMD降低[6-7]。然該結(jié)論尚未在人體證實，故其準確性有待商榷。

1.3 尿鈣正常結(jié)石與BMD下降

絕大部分研究認為，泌尿系結(jié)石患者伴有BMD降低是由于高鈣尿所致。然而，Tugcu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，尿鈣正常的結(jié)石患者同樣存在輕度的BMD降低。Tugcu認為其可能由于結(jié)石患者為避免結(jié)石復(fù)發(fā)有意識避免鈣的攝入，從而導(dǎo)致BMD降低。雖然，已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明除吸收性高鈣尿所致結(jié)石外，限鈣飲食并不能降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率。

1.4 骨折所致高鈣尿與結(jié)石

泌尿系結(jié)石是骨折病人長期臥床后較為常見的并發(fā)癥之一。因骨折而臥床的病人血鈣及尿鈣水平均有不同程度的升高。Donaldson等[9]觀察了3位健康成年男性絕對臥床30～36周體內(nèi)鈣的代謝情況，發(fā)現(xiàn)臥床期間尿鈣顯著升高，糞便中排泄的鈣也升高，而血鈣則無明顯變化。這說明臥床期間腸道吸收鈣減少，鈣排泄增加，而血鈣維持穩(wěn)定則源于骨鈣的負平衡。Yusuf等[10]觀察了55例創(chuàng)傷性骨折后臥床患者和51例創(chuàng)傷性骨折能自由走動患者4周內(nèi)的血清總鈣及24 h尿鈣水平。臥床患者血清總鈣顯著升高，而可走動患者血清總鈣則無變化。24 h尿鈣無論是臥床患者還是可走動患者都升高，并且臥床患者24 h尿鈣水平顯著高于可走動患者。以上研究說明，骨折后長期臥床會導(dǎo)致骨鈣的負平衡，使尿鈣排泄增加，加之骨折后患者常攝入更多的鈣，使尿鈣排泄進一步增加。這些因素可能是骨折后結(jié)石發(fā)病率升高的主要原因。

創(chuàng)傷性骨折后，血清及尿液骨轉(zhuǎn)換標記物也存在有意義的變化。Ivaska等[11]對85例女性創(chuàng)傷性骨折患者進行研究，觀察了創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷即刻(1日內(nèi))及創(chuàng)傷康復(fù)期的血清及尿液骨轉(zhuǎn)換標記物(bone turnover markers，BTMs)，如血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(S-CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(s-PINP)、血清骨鈣素、尿脫氧吡啶啉、尿骨鈣素)，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性骨折即刻BTMs與創(chuàng)傷前相比沒有明顯變化，而創(chuàng)傷后4個月的BTMs各指標除尿骨鈣素外都顯著升高，說明骨折后康復(fù)期骨形成與骨的再吸收都增強。然而，骨折后即刻的血清及尿液鈣、磷代謝變化仍缺少大樣本研究。

2 BMD降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石生化指標的改變

伴BMD降低的高鈣尿結(jié)石患者，常可觀察到血液及尿液中一些生化指標的改變。通過檢測這些指標來評估骨代謝及預(yù)測結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要意義，亦有利于更深入地研究高鈣尿及BMD降低的病理機制。

2.1 空腹尿鈣/尿肌酐

空腹尿鈣/尿肌酐是評估高鈣尿患者骨的再吸收狀況非常重要的指標。限鈣飲食1周后，測定清晨空腹尿鈣與尿肌酐比值，當該比值大于0.11時，表明尿鈣來源于骨鈣的負平衡[12]。Arrabal等[13]研究發(fā)現(xiàn)，伴BMD降低的結(jié)石患者，空腹尿鈣/尿肌酐值明顯高于非結(jié)石人群，且該類患者血清β-crosslaps水平也顯著增高，這為空腹尿鈣/尿肌酐值評估骨代謝狀況提供了依據(jù)。Letavernier等[2]對65例伴有低BMD的特發(fā)性高尿鈣結(jié)石患者，采取限鈣飲食2天后測量空腹尿鈣/尿肌酐值，結(jié)果顯示，BMD降低患者的值明顯高于正常骨密度者。他還發(fā)現(xiàn)空腹尿鈣/尿肌酐值高于0.25時，低BMD風(fēng)險增加3.8倍。

2.2 骨代謝標記物

骨形成標記物有堿性磷酸酶、骨鈣素，骨再吸收標記物有β-crosslaps和羥脯氨酸。特發(fā)性高鈣尿結(jié)石患者，骨代謝標記物都有不同程度的升高[3，14-15]。Pricop等[3]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性腎結(jié)石患者血清堿性磷酸酶升高。Arrabal等[14]發(fā)現(xiàn)β-crosslaps與椎骨T分數(shù)呈負相關(guān)，與骨鈣素、尿鈣則呈正相關(guān)。骨代謝標記物升高表明，結(jié)石患者骨形成與骨再吸收都增強，而存在高鈣尿原因則為骨再吸收大于骨形成。

2.3 細胞因子

BMD降低的高鈣尿結(jié)石患者，一些細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、GM-CSF等)含量常增高。最近，Santos等[16]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性高鈣尿人群血清MCP-1含量明顯高于尿鈣正常人群，而尿液MCP-1含量則與BMD呈正相關(guān)。有學(xué)者認為，IL-1、IL-6、TNF、GM-CSF等都是通過與核因子κB受體活化因子配體(RNAKL)結(jié)合，刺激破骨細胞增殖及功能表達，從而導(dǎo)致高鈣尿及BMD降低[17]。

2.4 PTH與活性VD3

PTH與活性VD3是調(diào)節(jié)鈣磷代謝最主要的激素，對結(jié)石病因診斷有莫大的幫助。但有研究表明，血清PTH及活性VD3水平對預(yù)測結(jié)石復(fù)發(fā)及評估BMD并不起重要作用[18]。除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進以及腎鈣漏所致的繼發(fā)性甲旁亢可以檢測到PTH升高外，其他類型的高鈣尿并不出現(xiàn)明顯的PTH升高。血清活性VD3水平增加是導(dǎo)致吸收性高鈣尿的重要原因之一，以往認為其血清含量的增高是導(dǎo)致泌尿系結(jié)石形成的重要原因。然而，Tang等[19]就國家健康與營養(yǎng)檢查數(shù)據(jù)III(NHANES III)進行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)石患者與非結(jié)石患者血清VD3水平并無差異，并且較高的血清VD3水平并不增加腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險。因此，血清VD3水平似對預(yù)測結(jié)石復(fù)發(fā)亦無重要價值。

2.5 尿枸櫞酸水平

低枸櫞酸尿不僅是泌尿系結(jié)石的重要病因，并且尿枸櫞酸水平與骨密度呈正相關(guān)[20]。其可能原因為低枸櫞酸尿常伴隨著體內(nèi)持續(xù)性的代謝性酸中毒，這同樣使得骨再吸收活性增強，最終導(dǎo)致BMD降低。Arrabal等[20]同時還發(fā)現(xiàn)，空腹尿鈣/尿枸櫞酸值對評估結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要價值，當比值大于0.25時，結(jié)石更易復(fù)發(fā)。

3 BMD降低、高鈣尿與泌尿系結(jié)石的治療

3.1 飲食調(diào)節(jié)

尿鈣排泄受所攝入營養(yǎng)物質(zhì)的影響，包括鈉、鉀、磷、蛋白質(zhì)、碳水化合物等。研究發(fā)現(xiàn)，鈉攝入每增加2.3 g/d，尿鈣排泄就增加20～40 mg/d。因此，對高鈣尿患者主張限鈉飲食。血清磷的水平對尿鈣的排泄也有重要影響，腎磷漏以及持續(xù)性的低磷血癥刺激腎臟產(chǎn)生活性VD3，刺激腸道增強對鈣的吸收，從而導(dǎo)致高鈣尿。因此，主張足夠磷的攝入。

鈣的攝入也極大地影響尿鈣的排泄。高鈣尿患者嚴格限制鈣的攝入，會增加骨鈣的流失。并且限鈣飲食并不能減少結(jié)石的發(fā)生，因為其增加了腸道對草酸的吸收，反而增加了結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險[21]。因此，保持1000～1200 mg/d的鈣攝入對防治BMD降低及結(jié)石復(fù)發(fā)均有益處[22]。

蛋白質(zhì)攝入對尿鈣的影響甚至超過鈣攝入對尿鈣的影響。蛋白尤其是動物源性蛋白常會導(dǎo)致高鈣尿。其機制為蛋白質(zhì)在代謝過程中增加了體內(nèi)酸負荷，過度的酸負荷增加骨的再吸收，從而導(dǎo)致高鈣尿及骨質(zhì)流失[23]。因此，主張每日蛋白攝入不超過1～1.5 g/kg，不僅有利于維持骨鈣平衡，也能預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)[12]。

盡管飲食調(diào)節(jié)對降低尿鈣排泄及維持骨鈣平衡有一定效果，然而，Schwaderer等[23]的實驗發(fā)現(xiàn)，對于高鈣尿兒童患者，單純飲食調(diào)節(jié)并不能糾正BMD的降低，而在飲食調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上配合藥物治療則更為有效。

3.2 藥物治療

噻嗪類利尿劑主要是通過提高近端和遠端小管對鈣的重吸收來治療高鈣尿。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[24]，噻嗪類利尿劑提高了腎小管上皮細胞瞬時性鈣離子通道5(TRPV5)的表達，使得鈣重吸收增加。Pearle等[25]對于含鈣結(jié)石患者使用噻嗪類利尿劑治療不少于2年，發(fā)現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯降低。同時，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)噻嗪類利尿劑能提高骨密度，降低骨折的發(fā)生風(fēng)險[26-27]。其療效在動物實驗中亦能得到證實，Bushinsky等[28]以氯噻酮喂食大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠中軸骨與附肢骨的BMD都有顯著提高。

枸櫞酸鹽可以顯著降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率。同時，枸櫞酸鹽亦能有效降低尿鈣的排泄，對提高BMD有一定的幫助。Schwaderer等[23]用枸櫞酸鉀配合飲食調(diào)節(jié)與單純飲食調(diào)節(jié)做對照來治療特發(fā)性高鈣尿兒童，其結(jié)果顯示，單純飲食調(diào)節(jié)并不能改善骨密度，而飲食調(diào)節(jié)配合枸櫞酸鉀治療，L1-L4骨密度則總體上升。Vescini[29]用枸櫞酸鉀治療含鈣結(jié)石患者2年，發(fā)現(xiàn)患者前臂BMD顯著提高，但治療前后患者尿鈣并無變化。Vescini認為枸櫞酸鉀能提高BMD的原因可能為，堿性枸櫞酸鉀能中和人體內(nèi)源性酸，從而減少骨的再吸收。中性或堿性正磷酸鹽常用來治療骨質(zhì)疏松及高鈣尿性腎結(jié)石，其降低尿鈣及提高BMD的機制為，正磷酸鹽能抑制腎臟1-羥化酶，從而抑制活性VD3的合成，減少腸道對鈣的吸收及骨的再吸收。正磷酸鹽還能直接抑制破骨細胞活性，促進BMD的上升。此外，它還能增加尿枸櫞酸及尿焦磷酸的含量，這對預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)有重要意義[30]。Arrabal等[31]分別用二磷酸鹽和二磷酸鹽+氫氯噻嗪治療骨質(zhì)疏松的高鈣尿患者，在治療6個月、2年觀察尿液生化及BMD情況，發(fā)現(xiàn)兩組尿鈣都有降低，而骨密度都增加，且二磷酸鹽+氫氯噻嗪組療效更顯著。該試驗證實了正磷酸鹽對降低尿鈣排泄，提高BMD的作用。

骨代謝異常與泌尿系結(jié)石的因果順序尚未確定，高鈣尿為兩者間存在相關(guān)性提供了合理的解釋。高鈣尿的出現(xiàn)預(yù)示腸道鈣吸收，腎鈣的重吸收及骨鈣的再吸收三者維系的平衡被打破。糾正高鈣尿既能防止BMD的降低亦能預(yù)防泌尿系結(jié)石的發(fā)生。血清及尿液生化指標的改變對評估骨代謝異常及結(jié)石復(fù)發(fā)有一定的意義。進一步探究骨代謝異常與泌尿系結(jié)石的關(guān)系，對防治骨質(zhì)流失及結(jié)石復(fù)發(fā)尤為重要。