周廣文 向楠* 周亞娜 張麟 代軼楠 周慧敏 余欣然

1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430065 2. 湖北省中醫(yī)院，武漢 430061 3. 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/武漢市第一醫(yī)院，武漢 430022

2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病[1]。與骨骼強(qiáng)度相關(guān)的因素主要包括骨礦密度和骨質(zhì)量，其中骨礦密度可反映骨強(qiáng)度的70%。骨礦化是骨代謝的重要過程，鈣是骨礦化重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，而鈣的異常沉積是骨礦化異常表現(xiàn)，是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病及加重的因素之一。中醫(yī)理論認(rèn)為血鈣當(dāng)屬津液中的精微物質(zhì)，而血鈣的異常當(dāng)屬中醫(yī)“痰”的范疇。筆者認(rèn)為，對(duì)0P的治療可以從調(diào)節(jié)鈣沉積異常的角度入手。故本文基于鈣沉積異常探討原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥“痰邪”的理論。

1 鈣的異常沉積與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

骨組織由骨基質(zhì)及數(shù)種細(xì)胞組成，骨基質(zhì)的化學(xué)成分包括有機(jī)基質(zhì)和無機(jī)成分兩種，有機(jī)基質(zhì)由膠原蛋白(骨膠纖維)及少量無定形基質(zhì)組成。無機(jī)成分又稱骨鹽(bone mineral)，主要為羥磷灰石結(jié)晶[hydroxyapatite crystal，Ca10(PO4)6(OH)2]，屬不溶性中性鹽，呈細(xì)針狀。骨礦化即是以 I 型膠原為支架，鈣和磷等無機(jī)礦物質(zhì)形成羥磷灰石并在各種膠原蛋白及相關(guān)酶類、脂類協(xié)同作用下發(fā)生沉積現(xiàn)象[2]。其中，膠原纖維為骨骼提供了支撐和張力，鈣磷結(jié)晶則為骨骼提供硬度和壓力。鈣是構(gòu)成骨礦物質(zhì)的重要元素，體內(nèi)的鈣99%存在于骨骼和牙齒中。骨骼的代謝包括骨吸收過程中鈣鹽的溶解和骨形成過程中鈣鹽在骨中的沉積。正常情況下，鈣鹽的溶解與沉積在成骨與破骨細(xì)胞的交互作用下保持動(dòng)態(tài)平衡。一方面，鈣的缺乏是OP發(fā)生的一個(gè)重要因素。鈣攝入量的多少對(duì)最佳骨峰值的獲得、骨量的丟失均有影響。血鈣水平的下降可以導(dǎo)致甲狀旁腺激素(parathormone，PTH)的分泌增多，破骨細(xì)胞廣泛活化，骨吸收增加，骨吸收超過骨形成，骨顯微結(jié)構(gòu)遭到破壞，骨小梁變細(xì)、變薄、斷裂，骨骼的礦物質(zhì)鈣磷減少，骨組織總量減少，骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加，進(jìn)而發(fā)生OP。另一方面，正常的生物礦化是鈣在骨骼、牙齒、生長(zhǎng)板軟骨等硬組織的沉積，但在軟組織中并不存在[3]。而病理性異位礦化則發(fā)生在軟組織，包括血管、腎臟、關(guān)節(jié)軟骨和心血管組織。當(dāng)骨吸收與骨形成失衡，骨吸收增加，骨鈣融出入血，鈣從骨組織中流失可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，而鈣沉積在動(dòng)脈血管壁則會(huì)導(dǎo)致血管鈣化和動(dòng)脈硬化等疾病的發(fā)生[4]。在OP的病理機(jī)制研究中，伴隨著骨代謝的異常如速率的下降和增快，都會(huì)產(chǎn)生一定的骨丟失，而這部分骨丟失會(huì)通過生物體自身的激素調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生對(duì)鈣/磷分布的影響，骨代謝異常與骨礦化異常，往往互為因果。因此，正常情況下，鈣的吸收與沉積是骨礦化的重要過程，而病理狀態(tài)下，鈣從骨組織流失而異常沉積于其他部位，也是OP發(fā)生與加重的原因之一。

2 調(diào)節(jié)鈣的異常沉積治療骨質(zhì)疏松癥

長(zhǎng)期的臨床研究觀察發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與血管鈣化(vascular calcification，VC)往往并存在同一個(gè)患者中，而近年來大量研究表明兩者之間有共同的病理生理機(jī)制[5]。多種與骨形成相關(guān)的物質(zhì)也參與了VC的形成過程。有一些因子可以在鈣化形成過程中激活成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)的成熟，促進(jìn)VC形成，如骨形成發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)可誘導(dǎo)非骨組織來源的細(xì)胞分化為OB，導(dǎo)致異位成骨，具有啟動(dòng)骨形成的能力[6]，而研究表明BMP-2對(duì)VC的誘導(dǎo)作用與Micro RNA、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及高血糖等因素都可能有關(guān)[7]。骨鈣素(bone g1a Protein，BGP)是OB最終分化的特異性指標(biāo)，主要由OB及鈣化的血管細(xì)胞分泌，而正常的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)分泌量極少。BGP在VSMC中的出現(xiàn)說明表達(dá)成骨細(xì)胞表型的細(xì)胞在VC的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用[8]。另外一些因子則可以抑制VSMC轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型的過程，從而抑制VC的發(fā)生。如骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是血管代謝和骨代謝之間的一個(gè)連接蛋白[9]，是破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)生成的抑制因子，在動(dòng)脈及軟骨組織中均有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)OPG基因缺陷小鼠更容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨折，并且并發(fā)主動(dòng)脈及腎動(dòng)脈中膜鈣化。OPG也被證實(shí)可以抑制心尖瓣膜成肌纖維細(xì)胞的鈣化[10]?；|(zhì) Gla 蛋白(matrix Gla-protein，MGP)是一種骨基質(zhì)蛋白，在成年期骨中的表達(dá)是相對(duì)恒定的，在血管中則主要由VSMC合成[11]。MGP成熟需要維生素K依懶性羧化酶的參與，當(dāng)其Y-賴氨酸羧化成谷氨酸殘基之后則具有抑制血管鈣化的作用[12]。敲除小鼠的MGP基因(MGP-/-)可導(dǎo)致致命性VC，MGP-/-的小鼠完全不表達(dá)MGP，致使骨礦化紊亂[13]。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)可與OC表面的整合素αvβ3受體結(jié)合，刺激0C活性，促進(jìn)骨的重吸收，發(fā)揮溶骨作用[14-15]。正常人體心臟與血管中OPN的表達(dá)很低，但在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中由 VSMC 和巨噬細(xì)胞表達(dá)。OPN分子能夠結(jié)合于異位礦化組織中的鈣磷晶體表面，抑制該晶體的生長(zhǎng)鈣化過程，抑制血管軟骨轉(zhuǎn)化、軟骨內(nèi)礦物質(zhì)以及膠原的累積[16]，從而抑制VC的進(jìn)一步發(fā)展及加重。

研究證實(shí)，多種治療OP的藥物也可以影響VC的發(fā)生。二膦酸鹽類藥物作為治療OP的一線藥，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)其有抑制血管及軟組織鈣化的作用，對(duì)VC具有預(yù)防作用[17]，如阿侖膦酸鈉是治療腎移植術(shù)后骨質(zhì)疏松和血管鈣化的一種有效方法[18]。特立帕肽[rh PTH(1-34)]是具有促骨形成機(jī)制的治療OP的藥物，能夠明顯升高腰椎、股骨頸及總體的骨密度(bone mineral density，BMD)，降低椎體及非椎體的骨折率，并能夠改善骨的顯微結(jié)構(gòu)。此外，rh PTH(1-34)可以通過調(diào)節(jié)去卵巢大鼠MGP的活化及轉(zhuǎn)錄，使得uc-MGP的含量在循環(huán)及血管組織中減少，而血管MGP mRNA 增加，從而起到改善VC的作用[19]。近年來，他汀類藥物與骨代謝的相關(guān)性得到了多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的支持，其能夠上調(diào)骨細(xì)胞中BMP-2，并可能通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)/Smad3信號(hào)通路抑制OB凋亡，從而增加骨形成[20]，提高BMD，防止骨丟失。此外，他汀類藥物對(duì)心血管疾病也有著多方面的益處，阿托伐他汀能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的VSMC的成骨樣分化，并通過下調(diào)β-catenin表達(dá)誘導(dǎo)VSMC自噬進(jìn)而發(fā)揮抑制成骨樣分化作用[21]，最終起到防治VC的作用。因此，筆者認(rèn)為OP的治療可以從調(diào)節(jié)鈣的沉積入手，通過對(duì)骨鈣相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，促進(jìn)正常的骨礦化而抑制異位鈣化，從而達(dá)到治療OP的目的。

3 鈣的異常沉積與“痰邪”的關(guān)系

中醫(yī)所言津液是由人體臟腑官竅所化生的富有營(yíng)養(yǎng)的液態(tài)物質(zhì)，其組成成分除了水分之外，尚包含一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，主要由水谷精微化生，內(nèi)涵豐富。正常情況下，分布于血液、細(xì)胞間液及軟組織中的鈣當(dāng)屬于中醫(yī)“津液”中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

任何能夠?qū)е陆蛞捍x失常的病因皆可生痰。如肺失宣降，則可至痰壅于肺；脾失健運(yùn)，運(yùn)化水濕和散精功能減退，則津液環(huán)流遲緩，水液不能正常運(yùn)化和輸布，而生濕釀痰；肝失疏泄，則氣機(jī)不暢，氣滯津停而為痰。又如氣虛則濕聚為痰，火旺則灼津?yàn)樘?。痰邪既成則隨氣流轉(zhuǎn)，無處不到，內(nèi)而臟腑，外而筋骨皮肉，形成多種病證。而血漿中游離鈣的異常沉積也會(huì)引起多種疾病。

3.1 鈣的異常沉積是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、腎臟疾病等疾病普遍存在的病理基礎(chǔ)

血管鈣化(vascular calcification，VC)是發(fā)生于血管中膜和內(nèi)膜的鈣磷的異常沉積。自20世紀(jì)90年代后，大量的研究表明VC的過程是血管的管壁細(xì)胞如VSMC、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型，是與骨發(fā)育相似的主動(dòng)的、高度可調(diào)控過程[22]。這個(gè)過程中細(xì)胞分泌多種骨形成蛋白如OPG、BMP2、OCN等，在細(xì)胞內(nèi)形成鈣化[23]。VC的主要特征是動(dòng)脈壁彈性降低和血流阻滯，易導(dǎo)致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，引發(fā)血栓形成、斑塊破裂，是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷、慢性腎病和衰老等普遍存在的病理表現(xiàn)，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一[24]。

3.2 “痰邪”是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、慢性腎病等普遍存在的致病因素

“痰邪”是中醫(yī)特有的概念。任何病因只要能夠?qū)е陆蛞捍x失常，皆可生痰。痰為無形之邪，留于體內(nèi)則隨氣升降而無處不到，或停于胃，或阻于肺，或郁于肝，或蒙心竅，或動(dòng)于腎，或流竄經(jīng)絡(luò)，或痰阻邪著而不行，故朱丹溪《丹溪心法·痰十三》 提出：“百病多有兼痰者”。動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、慢性腎病等疾病亦與“痰邪”密切相關(guān)。

根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化涉及的部位及臨床表現(xiàn)，可歸于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“痰瘀”等范疇，臨床從痰瘀辨治，往往能獲得良好療效[25]。高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”、“頭痛”等范疇，古代醫(yī)家即多主張從痰論治此證，如漢代張仲景從痰飲立論，在《金匱要略》中用澤瀉湯和小半夏湯治療痰飲眩暈，張璐在《張氏醫(yī)通》中言：“無痰不作暈?！爆F(xiàn)代學(xué)者也普遍認(rèn)為高血壓與“痰邪”密切相關(guān)，如劉德恒教授[26]認(rèn)為痰為高血壓病的發(fā)病之本，而由其引發(fā)的脾虛、痰熱、痰火、瘀血、痰濕、氣滯為發(fā)病之標(biāo)，治療時(shí)當(dāng)求其本而兼顧其標(biāo)。糖尿病血管病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，而“痰邪”是其主要病理因素之一。糖尿病以氣陰兩虛為本，氣虛運(yùn)血無力或陰虧液少，血液瘀滯，郁久生熱或消渴燥熱，煉津?yàn)樘?；抑或脾虛失運(yùn)，水濕內(nèi)生，聚而為痰。痰濁瘀血滯留在脈絡(luò)(血管)腔和互結(jié)于脈絡(luò)(血管)壁，致使管壁增厚，管腔狹窄，血管閉阻[27]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)多屬于中醫(yī)“水腫”、“關(guān)格”等范疇，痰濕證可見于CKD的早中期，病情遷延[28]。這里的“痰”即指人體津液的異常積留,是病理性的產(chǎn)物，是由于外感水濕或脾腎虛弱等因素導(dǎo)致脾失升清，腎失開闔，水濕內(nèi)停，濕聚日久而凝結(jié)成痰，痰濕中阻，阻礙氣機(jī)，繼而又致肺失通調(diào)，脾腎愈虛，如此惡性循環(huán)。

綜上所述，鈣的異常沉積是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、腎臟疾病等疾病普遍存在的病理基礎(chǔ)，而“痰邪”也是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、慢性腎病等疾病普遍存在的致病因素。根據(jù)正常的鈣代謝在人體內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)作用及鈣的異常沉積引起的病理表現(xiàn)，筆者認(rèn)為鈣的異常沉積應(yīng)屬于中醫(yī)“痰”的范疇。

4 從痰論治骨質(zhì)疏松

中醫(yī)認(rèn)為OP屬于“骨痿”、“骨痹”等范疇，現(xiàn)代學(xué)者大多認(rèn)為OP的發(fā)生與腎精虧損、脾胃虛弱、肝血虧虛、瘀血阻絡(luò)瘀血阻絡(luò)4個(gè)因素有關(guān)[29]。此外，對(duì)OP的現(xiàn)代研究表明脂代謝紊亂與0P關(guān)系密切[30]，而脂質(zhì)代謝紊亂是“痰濁”的物質(zhì)基礎(chǔ)[31]，因此向楠教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組基于對(duì)痰濁在OP發(fā)病中作用的認(rèn)識(shí)，并結(jié)合“腎主骨，生髓”的中醫(yī)基礎(chǔ)理論，提出了“脂代謝異?？赡芘c骨質(zhì)疏松癥痰濁有關(guān)”的假說，并制定了補(bǔ)腎化痰的新治則，從“痰”論治骨質(zhì)疏松[32]。其前期研究已證實(shí)補(bǔ)腎化痰方能夠顯著提高去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠的BMD，降低血清脂聯(lián)素(adiponectin，ADP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartarte-resistant acid phosphatase5b，TRACP5b)及血清β- I型膠原C-末端肽(C-ter minal telopeptides of type I collagen，β-CTX)水平?；抵兴幠芤种聘鶕?jù)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCS)向脂肪細(xì)胞分化，補(bǔ)腎化痰中藥則具有促進(jìn)BMSCS向成骨分化的作用。此外，補(bǔ)腎化痰方能降低去勢(shì)骨質(zhì)疏松模型大鼠骨髓過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisom proliferator-activated receptor，PPARγ2)mRNA表達(dá)，上調(diào)骨髓細(xì)胞中骨鈣素(osteocalcin，OC)mRNA、核結(jié)合因子α1(core binding factor a1，Cbfa1)mRNA、BMP2和TGF-β1的表達(dá)水平，證實(shí)了從痰論治骨質(zhì)疏松的可行性[31-35]。

由于鈣化的異常屬于中醫(yī)“痰邪”的范疇，因此筆者認(rèn)為從“痰”論治骨質(zhì)疏松還可從調(diào)節(jié)鈣的沉積的角度入手。血管鈣化往往與骨質(zhì)疏松同時(shí)發(fā)生并隨著年齡的增加而增加，兩者病理改變的共同因素即鈣的沉積部位的改變，而已有研究證實(shí)作為鈣拮抗劑的復(fù)方丹參滴丸，在維生素D誘導(dǎo)的VC和OP模型上可以抑制VC的發(fā)生，并將鈣轉(zhuǎn)移到骨骼上刺激骨形成[36-37]。筆者的前期臨床研究證實(shí)，基質(zhì)gla蛋白(MGP)作為VC的抑制劑，也參與到OP的發(fā)病過程中，其表達(dá)與BMD呈正相關(guān)[38]，而補(bǔ)腎中藥淫羊藿等具有植物雌激素作用，能夠促進(jìn)血清MGP的表達(dá)，從而起到改善OP的作用。因此，筆者認(rèn)為運(yùn)用補(bǔ)腎化痰法能夠調(diào)節(jié)鈣的沉積，從而起到治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的目的，這還有待進(jìn)一步的研究與證實(shí)。