牛興邦 郝定均

西安醫(yī)學(xué)院附屬紅會醫(yī)院，西安 710054

低鈉血癥是指血漿中鈉離子濃度低于135.0mmol/L的狀態(tài)，是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂[1]，其發(fā)病率因低鈉血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異等原因，尚無精確的流行病學(xué)資料。Wald等對53236名住院患者研究發(fā)現(xiàn)，有37.9% 的患者在入院前伴有低鈉血癥，38.2%的患者在住院治療期間發(fā)生低鈉血癥[2]。Upadhyayd等對各類住院病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，約20%～30%的患者在住院期間發(fā)生低鈉血癥[3]。重度、急性進(jìn)展的低鈉血癥可引起急性腦水腫[4]，或在快速糾正治療過程中易發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征等并發(fā)癥而受到臨床重視[5]。而慢性、輕度以及無明顯臨床表現(xiàn)的低鈉血癥一直未被認(rèn)識及重視[6]，直到有研究表明慢性的低鈉血癥可能會影響神經(jīng)認(rèn)知功能[7]。但現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥還可能會影響骨代謝，使骨密度降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[8]。部分學(xué)者也從組織細(xì)胞學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)學(xué)角度對其可能的機(jī)制進(jìn)行了探索，但也有部分學(xué)者認(rèn)為二者之間并無直接相關(guān)性。本文綜合分析低鈉血癥與骨質(zhì)疏松之間的相關(guān)性，并對其可能的機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述研究。

1 低鈉血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，導(dǎo)致骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身代謝性骨病[9]。骨質(zhì)疏松人群中發(fā)病率高，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且由此造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重[10]。韓亞軍等使用Meta 分析對國內(nèi)不同地區(qū)骨質(zhì)疏松癥患病率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥總體患病率為13.2% (95%CI：12.8%～13.5%)[11]。對于骨質(zhì)疏松的病因及危險(xiǎn)因素，國內(nèi)外大量研究顯示，其與人種、年齡、性別、體重指數(shù)、女性絕經(jīng)、營養(yǎng)水平、生活方式、遺傳因素等多因素相關(guān)[12-13]。近年來，越來越多的研究指出，低鈉血癥與骨質(zhì)疏松間存在相關(guān)性，可能為骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)或致病因素之一[14]。

低鈉血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究始于低鈉血癥與骨折關(guān)系的研究。多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥患者的骨折發(fā)生率與血鈉正常者相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[15-16]，對于其可能的機(jī)制，主要解釋為低鈉血癥影響患者的意識、精神集中狀態(tài)及患者的運(yùn)動能力，導(dǎo)致患者易跌倒而發(fā)生骨折[7，16]。Ayus研究認(rèn)為低鈉血癥與骨折之間的關(guān)系不僅僅局限于低鈉對腦及神經(jīng)功能的影響，低鈉血癥可能會直接影響骨質(zhì)的變化而導(dǎo)致骨折的發(fā)生[17]。隨低鈉血癥的研究深入，低鈉血癥與骨質(zhì)疏松之間的相關(guān)性逐步發(fā)現(xiàn)并獲得證據(jù)支持。

Verbalis等整理分析美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)(NHANES III)，將50歲及以上的參與者依據(jù)其血鈉水平，分為低鈉血癥組([Na+]<135 mmol/L)與血鈉正常組(135<[Na+]<145 mmol/L)，利用多元線性回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，低鈉組中血鈉濃度與股骨頸骨密度之間存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正線性相關(guān)性(P<0.01)，而在血鈉正常組，二者之間并無具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性(P=0.99)。利用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥患者相對于血鈉正常者其股骨頸發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了2.87倍，全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了2.85倍[18]。

Lawson等對404名神經(jīng)性厭食癥患者進(jìn)行了低鈉血癥與骨密度之間相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥患者與血鈉正?；颊呦啾绕涠嗖课还敲芏染^低[19]。Sugimura研究認(rèn)為低鈉血癥可以導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松而且通過動物模型，對其可能的機(jī)制進(jìn)行了驗(yàn)證與分析[20]。Kruse通過對1575例丹麥患者的臨床資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥組患者全髖關(guān)節(jié)及腰椎椎體發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)均高于血鈉癥正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在低鈉血癥組中，患者的骨密度與血鈉之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[21]。

Afshinnia等通過對24784例患者的臨床資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥組全髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為17.6%，血鈉正常組全髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率為6.6%，二者差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，年齡對于低鈉對骨密度的影響具有調(diào)節(jié)作用，相對于血鈉正常者，低鈉血癥患者中年齡小于55歲的患者其全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了2.46倍，年齡在55歲至67歲的患者，其全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了1.96倍，而年齡大于67歲的患者，其全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了1.55倍，即年齡越小，低鈉血癥對骨質(zhì)疏松的影響越大[22]。但同時(shí)也有部分學(xué)者研究認(rèn)為，低鈉血癥與骨質(zhì)疏松之間可能并無直接的相關(guān)性或因果關(guān)系。Hoorn Ewout等經(jīng)過一項(xiàng)前瞻性研究表示，低鈉血癥與骨質(zhì)疏松之間并無關(guān)聯(lián)性，通過年齡、性別校正后，低鈉血癥患者骨密度[(0.875±0.150)g/cm2]甚至高于血鈉正常者[(0.861±0.140)g/cm2]，但二者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1)[23]。

2 可能的機(jī)制

2.1 鈉庫理論

早在20世紀(jì)50年代，就有學(xué)者通過動物模型及人群資料研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體大約1/3的鈉離子儲存于骨骼中，且在24小時(shí)內(nèi)骨骼中約40%的鈉離子與血漿中鈉離子進(jìn)行交換[24-25]。因此，有學(xué)者認(rèn)為，低鈉血癥發(fā)生時(shí)機(jī)體通過增強(qiáng)骨的重吸收從而釋放鈉離子，以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，長期持續(xù)的低鈉血癥將影響骨質(zhì)的完整性，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[17-18]。

2.2 破骨細(xì)胞激活理論

Verbalis等通過動物模型研究發(fā)現(xiàn)，與血鈉正常組相比低鈉血癥組大鼠骨密度下降了約30%，其骨皮質(zhì)厚度、骨小梁數(shù)目均低于血鈉正常組。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥組大鼠骨質(zhì)中破骨細(xì)胞數(shù)目多于血鈉正常組[18]。Barsony等通過體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與血鈉正常條件相比在低鈉培養(yǎng)條件下，誘導(dǎo)分化的破骨細(xì)胞數(shù)量多、體積大，破骨細(xì)胞的骨吸收活性強(qiáng)。同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)說明低鈉血癥時(shí)破骨細(xì)胞數(shù)量及活性的改變是由于血鈉濃度的變化引起而不是血漿滲透壓改變的結(jié)果[26]。

2.3 血管加壓素在骨重建中的作用

在低鈉血癥與骨質(zhì)疏松、骨折關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)血漿中血管加壓素水平往往較高[15-16，18]。Sejling等報(bào)道了一例男性病人，由于抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)導(dǎo)致低鈉血癥，其血漿血管加壓素水平在30 pmol/L以上，約為正常值的20倍，在無其他明確危險(xiǎn)因素的情況下，發(fā)生了嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松[27]。對于可能的機(jī)制，Tamma等進(jìn)行了深入研究，通過小鼠模型及體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，分析認(rèn)為血管加壓素是骨吸收與形成的重要調(diào)節(jié)因子，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞胞膜均有血管加壓素1型受體(Avpr1α)和血管加壓素2型受體(Avpr2)分布，血管加壓素作用于相應(yīng)受體激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Erk)，影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性，抑制骨形成，刺激骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[28]。

3 臨床價(jià)值

低鈉血癥作為臨床最常見的電解質(zhì)紊亂，與多種疾病的發(fā)生及愈后均有明確的相關(guān)性[29]。骨質(zhì)疏松同樣是一種發(fā)病率高，危害嚴(yán)重的常見疾病，二者之間相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)與機(jī)理研究，將為二者的診斷治療方案、預(yù)防干預(yù)決策提供重要的依據(jù)。

隨低鈉血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)性及因果關(guān)系的逐步確定，血鈉監(jiān)測或許可以作為一種簡便易行的方式對骨質(zhì)疏松進(jìn)行篩查與監(jiān)測[21]。臨床醫(yī)生要重新認(rèn)識低鈉血癥，及早發(fā)現(xiàn)低鈉血癥，進(jìn)行必要的臨床干預(yù)[30]，對長期輕度低鈉血癥患者，應(yīng)進(jìn)行骨質(zhì)疏松相關(guān)檢查與風(fēng)險(xiǎn)評估，對于高?；颊呋蛞言\斷骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行早期的治療與干預(yù)，以便改善病情進(jìn)展及預(yù)防骨折等并發(fā)癥的發(fā)生。

血鈉過高與高血壓、心血管疾病、腎臟疾病等有密切關(guān)系，低鈉飲食已成全球范圍的飲食指導(dǎo)與衛(wèi)生干預(yù)目標(biāo)[31-32]，但對于老年人，尤其是血鈉水平偏低或低鈉血癥者，過分的限制鈉鹽攝入或許并無益處。Kalogeropoulos等對2642名老齡人口(71～80歲)進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，對低鈉飲食與死亡率、心血管疾病及心衰發(fā)病率之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，依據(jù)鈉鹽攝入量將受試者分為小于1000 mg/d組、1000～2300 mg/d組、大于2300 mg/d組，研究發(fā)現(xiàn)三組受試者死亡率、心血管疾病發(fā)病率、心衰發(fā)病率均無具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[33]。因此，隨低鈉血癥相關(guān)危害的逐漸發(fā)現(xiàn)，低鈉飲食指導(dǎo)與衛(wèi)生干預(yù)也應(yīng)該注意個(gè)體化方案與決策。

4 結(jié)語

低鈉血癥對骨代謝的影響已有多方面的研究與證據(jù)支持，但也存在爭議[13]。目前，二者的研究主要集中于流行病學(xué)方面的病因或危險(xiǎn)因素的探索及基礎(chǔ)性的實(shí)驗(yàn)室研究，臨床干預(yù)性研究尚缺乏，臨床醫(yī)生對于低鈉血癥及其與骨代謝之間的相關(guān)性認(rèn)識尚不充分[34]。同時(shí)，相關(guān)的研究及證據(jù)也存在一定的缺陷，例如，受試或觀察者多為老齡人口，對于低鈉血癥的診斷多僅靠一次血鈉測定，不能全面反映患者的血鈉水平等。

因此，低鈉血癥與骨質(zhì)疏松之間的相關(guān)性尚需進(jìn)一步的流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究與證據(jù)支持。同時(shí)，對于如何預(yù)防和治療低鈉血癥對骨代謝的影響也應(yīng)該成為進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。目前，對于低鈉血癥的治療已有了多種方案[35]，Barsony等通過實(shí)驗(yàn)研究表示，足量的維生素D的補(bǔ)充或許可以抑制低鈉血癥對骨代謝的影響[36]。隨二者的相關(guān)性及相關(guān)干預(yù)措施的研究進(jìn)展，或許可以為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏癥松這種嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量，造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的全球性慢性疾病提供新的方向。