王欣慰 于恩彥

●綜 述

運動：預(yù)防老年癡呆的重要策略

王欣慰 于恩彥

認(rèn)知功能下降是老年癡呆的主要表現(xiàn)，除了降低癡呆患者本身的生命質(zhì)量，還會影響其家庭成員的生活質(zhì)量。但藥物在認(rèn)知損害的治療或預(yù)防中只能起到部分改善作用，因此需探索非藥物性干預(yù)手段，包括游戲療法、飲食療法、音樂療法及運動療法等。其中，運動被證實能夠延長壽命[1]，降低心血管事件[2]發(fā)生的風(fēng)險，在減少抑郁發(fā)生[3]的同時，還能對認(rèn)知功能產(chǎn)生保護(hù)作用[4]，其簡便易行，是目前研究的熱點。筆者在上述背景下從調(diào)查性研究、干預(yù)性研究及機(jī)制方面綜述運動對認(rèn)知功能的影響。

1 運動對認(rèn)知功能的保護(hù)作用：來自調(diào)查性研究證據(jù)

來自國內(nèi)外的調(diào)查性研究已反復(fù)證實運動水平與認(rèn)知損害的風(fēng)險之間可能存在反比關(guān)系[4-9]。LADIS（Leukoaraiosis and Disability）研究對639例有大腦白質(zhì)改變的歐洲老年人進(jìn)行了為期3年的跟蹤調(diào)查，Cox回歸分析顯示，獨立于年齡、教育、腦白質(zhì)變性嚴(yán)重度、顳葉內(nèi)側(cè)萎縮程度、中風(fēng)和糖尿病等變量，運動能降低老年人發(fā)生認(rèn)知損害、癡呆和血管型癡呆的危險性[5]。而另一項為期17年的研究表明，運動能夠明顯降低AD的患病率，但在其他類型的癡呆中則無統(tǒng)計學(xué)差異[6]。進(jìn)一步對運動和認(rèn)知功能下降的風(fēng)險率進(jìn)行分析，參與高水平運動的正常老年人在1～12年的隨訪中出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的風(fēng)險比為0.62，即使是低、中度水平的運動對認(rèn)知功能也有明顯的保護(hù)作用（認(rèn)知功能下降的風(fēng)險比為0.65）[7]。調(diào)查性研究的隨訪時間因研究層次的不同而不同，但就目前來看，運動不管在短時還是長遠(yuǎn)來說，對認(rèn)知功能都是一種保護(hù)性因素，但是否越早參與運動對認(rèn)知功能的保護(hù)作用就越好？Geda等[8]對1 324例老年人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中年期中等強(qiáng)度、任何頻率的運動均能減少39%輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患病風(fēng)險，而老年期中等強(qiáng)度的運動則減少32%MCI患病風(fēng)險。一項多中心、前瞻性、觀察性實驗對65歲以上老年女性進(jìn)行調(diào)查研究，將其運動時間追溯到青少年時期、30歲、50歲及老年期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在4個時期參與運動均能降低認(rèn)知損害的風(fēng)險，其中青少年期就參與運動的老年女性患癡呆的風(fēng)險最低，而在青少年時期運動表現(xiàn)不活躍的老年女性，如果在中年時期變得活躍，其認(rèn)知功能下降的風(fēng)險仍然較持續(xù)保持不活躍狀態(tài)的老年女性低[9]，說明越早參與運動對認(rèn)知功能的益處越大，但原先并不活躍的人如果能在之后的生活中參加運動，對認(rèn)知功能同樣起著保護(hù)作用。

近年來，有學(xué)者開始探索不同運動強(qiáng)度與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。NOMAS（The Northern Manhattan Study）研究對1 228例認(rèn)知功能正常的被試進(jìn)行問卷調(diào)查，并將其分為不運動/低強(qiáng)度運動組及中/高強(qiáng)度運動組，研究者發(fā)現(xiàn)前者在基線時就已表現(xiàn)出較后者差的執(zhí)行功能、語義記憶及信息處理速度，隨訪5年后更是發(fā)現(xiàn)前者在信息處理速度及情景記憶方面下降較快[10]。上述研究在進(jìn)行分析時僅僅將運動劃分為簡單的低、中、高強(qiáng)度，國內(nèi)的一項研究則以代謝當(dāng)量值具體量化了老年人的體力活動水平，研究顯示在控制年齡和文化程度因素的影響后，老年人每周的運動總代謝當(dāng)量值與簡易精神狀態(tài)檢查量表（minimum mental state examination，MMSE）得分呈正相關(guān)，低強(qiáng)度活動水平的老年人MMSE得分明顯低于中、高強(qiáng)度活動水平的老年人[11]。這提示運動與認(rèn)知功能之間可能存在某種量效關(guān)系。

調(diào)查性研究多采用自陳報道來搜集數(shù)據(jù)，且極易受到混合因素的影響，因而具有局限性。上述研究結(jié)果其實可以有另一種解釋，即相較于認(rèn)知水平低的個體，具有較高認(rèn)知水平的個體更傾向于選擇去參加運動。換言之，運動可能是一種選擇性的生活方式而不是作為一種保護(hù)因素。

2 運動對認(rèn)知功能的改善作用：來自干預(yù)性研究證據(jù)

多項隨機(jī)對照實驗證實了運動能夠顯著提高健康老人的記憶力、注意力、信息加工速度和執(zhí)行能力[12]。類似的結(jié)論同樣見于MCI和癡呆[13]患者。澳大利亞的一項研究將主訴有記憶問題但不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)的170例老年人隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組，并對干預(yù)組進(jìn)行為期6個月中等強(qiáng)度的訓(xùn)練，結(jié)果顯示干預(yù)組在阿爾茨海默病評估-認(rèn)知評估量表（ADAS-Cog）的得分方面改善了0.26分，相對應(yīng)的是對照組減退了1.04分，研究者認(rèn)為經(jīng)過6個月的訓(xùn)練，受試者的認(rèn)知功能有了中度改善[14]。值得關(guān)注的是，研究者稱這項實驗在認(rèn)知功能方面改善的程度可與藥物安理申相媲美。而另一項在美國的實驗則給予29例MCI患者6個月的高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的認(rèn)知功能有了較大進(jìn)步，并伴隨著胰島素抵抗的改善和皮質(zhì)醇水平的下降[15]。另一項Meta分析結(jié)果也證實運動對認(rèn)知功能的有益影響具有普遍性與特殊性[16]。其普遍性在于，認(rèn)知功能的多種成分在一段時間的運動訓(xùn)練后有了明顯進(jìn)步；其特殊性在于認(rèn)知功能中的執(zhí)行功能相較其他成分進(jìn)步更大。但也有不同的聲音稱運動對中度以上癡呆尚未發(fā)現(xiàn)有益的影響。

鑒于運動對認(rèn)知功能的保護(hù)作用，有學(xué)者開始探索不同形式的運動對認(rèn)知功能的影響，這其中包括踏車訓(xùn)練[17]、拉伸[18]及力量訓(xùn)練[19]等活動。研究發(fā)現(xiàn)不同形式的運動對認(rèn)知功能均有一定的改善作用，但運動形式不同，改善的程度也不同。研究者大致將運動形式分為提高“代謝適應(yīng)能力”和“運動適應(yīng)能力”兩種，前者包括心肺適應(yīng)能力和肌肉力量，而后者則指平衡、運動速度及運動協(xié)調(diào)能力等[20]。

2.1 代謝適應(yīng)能力 如前文所述，有氧運動對認(rèn)知功能起著積極作用已毋庸置疑，不管是從結(jié)構(gòu)上[21]還是功能上[15]均已得到證明。相較之下，由于長期以來的偏見認(rèn)為無氧運動存在一定風(fēng)險，故目前少有研究且研究結(jié)果常是負(fù)性的，但往往這些研究是存在缺陷的，如樣本量過小、干預(yù)時間過短等。有研究證實無氧運動能夠改善認(rèn)知功能的部分結(jié)構(gòu)，如持續(xù)注意、視覺記憶和一部分的工作記憶[22]。但目前流行的觀點仍是傾向于有氧訓(xùn)練較無氧訓(xùn)練改善認(rèn)知功能的效果更佳[18]。此外，有研究人員將無氧運動與有氧運動結(jié)合進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)兩者的聯(lián)合干預(yù)相較任一單純的有氧、無氧干預(yù)來說對延緩認(rèn)知和行為衰退更有效[23]。也有學(xué)者認(rèn)為相較于運動的形式，運動量對認(rèn)知功能起到了更重要的作用[24]。

2.2 運動適應(yīng)能力 現(xiàn)行的大部分研究都還是將重點放在心肺鍛煉和肌肉力量訓(xùn)練方面，而在需要更高認(rèn)知水平支持的運動適應(yīng)能力上的研究較為欠缺。相較于提高代謝的粗大運動，以精細(xì)運動和復(fù)雜運動為代表的協(xié)調(diào)性運動更能提高新生細(xì)胞的存活率[25]，這點在老年人身上也得到了印證。一項叫“Old Age on the Move”的項目對92例老人進(jìn)行了協(xié)調(diào)性訓(xùn)練的干預(yù)性研究，發(fā)現(xiàn)協(xié)調(diào)性訓(xùn)練不僅能夠延緩海馬體積的衰退，更甚者能夠增加海馬體積[20]，而海馬恰恰是與記憶相關(guān)的腦功能區(qū)。這證明除了提高心肺能力的活動外，協(xié)調(diào)性訓(xùn)練也是非常值得關(guān)注的研究方向。而在協(xié)調(diào)性活動中，手指的精細(xì)活動作為協(xié)調(diào)性運動的一種特殊形式，目前研究涉及較少。手指運動在大腦皮層投射區(qū)廣泛，而大部分的運動皮質(zhì)區(qū)又都能控制手指的活動，因此可以利用手指操來大范圍活動大腦。國內(nèi)的研究證據(jù)已表明手指運動能使大腦發(fā)生可塑性改變[26]。而在認(rèn)知功能下降患者身上，現(xiàn)臨床研究僅證實手指操鍛煉能夠提高輕度認(rèn)知功能障礙患者日常生活能力[27]，但進(jìn)一步的探討尚未見報道，因而在這一塊空白上，筆者認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行深入研究。

然而，干預(yù)性研究也有自身的不足，如樣本量過小，樣本來源定義不清，研究終點測試及運動方案不充分或不敏感。即使是Meta分析說運動能夠同時改善體力及認(rèn)知功能表現(xiàn)，但是這些結(jié)論多是來源于多種運動形式和各種程度癡呆的混合概括?，F(xiàn)有的干預(yù)性研究還需進(jìn)一步改善。

3 運動保護(hù)認(rèn)知功能的可能機(jī)制

調(diào)查性研究和干預(yù)性研究的不足促使研究者試圖從源頭上證明運動的效益。運動對老年個體認(rèn)知功能影響的機(jī)制尚在探索中，但研究基本集中在兩個方面：一是在大體層面，一是在分子水平。

在大體層面，有研究顯示，運動能夠改善血管危險因素[28]、增加腦血流量及減少腦缺血性疾病[29]，進(jìn)而對認(rèn)知產(chǎn)生有益影響。如肥胖、高血壓、高膽固醇血癥和胰島素抵抗等均能通過運動不同程度改善[30]。其中胰島素抵抗的改善還能夠直接增加大腦突觸可塑性和能量代謝[31]。其次，運動能夠使大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性改變[32]，進(jìn)而維持或改善老年人的認(rèn)知功能，這一方面的研究多依賴于神經(jīng)影像技術(shù)。已有研究提示更活躍的健康狀態(tài)與較大的大腦皮層體積[21]相關(guān)，尤其是灰質(zhì)體積[33]。有大量數(shù)據(jù)提示，執(zhí)行高級認(rèn)知功能的大腦區(qū)域及網(wǎng)絡(luò)，如海馬、額葉皮質(zhì)層以及基底核，相較于大腦其他區(qū)域?qū)\動的效益更加敏感。事實上，55歲以上老人的前額葉皮層及海馬每年萎縮1%～2%。當(dāng)個體出現(xiàn)認(rèn)知功能下降時，上述區(qū)域最早、最快出現(xiàn)衰退。一項干預(yù)性研究表明，為期12個月的心肺鍛煉能夠增加2%的海馬體積，從而改善被試的記憶[34]。

在分子水平，目前的研究結(jié)果已揭示了一些可能的生物學(xué)機(jī)制：（1）運動已被證實能夠上調(diào)并增加某些神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管生長因子，包括胰島素樣生長因子-1、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，而這些因子能夠使海馬內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生[35]。（2）此外，運動還被證實能夠使調(diào)節(jié)自由基清除酶的基因表達(dá)上調(diào)，從而減少自由基對神經(jīng)元的損害，進(jìn)而減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率[36]。（3）實驗室研究在運動中的小鼠大腦皮層和海馬區(qū)觀察到β淀粉樣蛋白的減少，提示自發(fā)的活動可能調(diào)節(jié)淀粉樣級連反應(yīng)，從而減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)物的生成[37]。（4）運動水平還能通過調(diào)節(jié)端粒酶長度，從而延緩細(xì)胞衰老，對認(rèn)知功能起到改善作用[38]。（5）運動增加神經(jīng)元內(nèi)線粒體產(chǎn)物，從而提高大腦能量代謝，保證神經(jīng)元能量供應(yīng)[39]。

4 總結(jié)

運動在認(rèn)知功能領(lǐng)域的研究已獲得較豐碩的成果，運動對認(rèn)知功能的保護(hù)作用已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同。然而，由于現(xiàn)有研究存在諸多不足，后續(xù)的研究者還需對以下問題進(jìn)行探討：運動與認(rèn)知功能之間的量效關(guān)系；運動的質(zhì)還是量對認(rèn)知功能的影響更大；其他形式的訓(xùn)練，如精細(xì)活動及協(xié)調(diào)性訓(xùn)練，對認(rèn)知功能的影響；運動與其他形式的干預(yù)手段聯(lián)合的可能性；運動影響認(rèn)知功能的生理、心理機(jī)制等。

[1] Richard A,Martin B,Wanner M,et al.Effects of leisure-time and occupational physical activity on total mortality risk in NHANES III according to sex,ethnicity,centralobesity,and age[J].J Phys Act Health,2015,12(2):184-192.

[2] Eijsvogels TM,MolossiS,Lee D C,et al.Exercise at the Extremes: The Amount ofExercise to Reduce Cardiovascular Events[J].J Am CollCardiol,2016,67(3):316-329.

[3] Cooney G M,Dwan K,Greig C A,et al.Exercise for depression[J]. Cochrane Database Syst Rev,2013,9:CD004366.

[4] Buchman A S,Boyle P A,Yu L,et al.Total daily physical activity and the risk ofAD and cognitive decline in older adults[J].Neurology,2012,78:1323-1329.

[5] Verdelho A,Madureira S,Ferro J M,et al.Physicalactivity prevents progression for cognitive impairment and vascular dementia:Results from the LADIS(Leukoaraiosis and Disability)Study[J].Stroke, 2012,11:274-280.

[6] Kishimoto H,Ohara T,Hata J,et al.The long-term association between physical activity and risk of dementia in the community:the HisayamaStudy[J].Eur J Epidemiol,2016,31(3):267-274.

[7] SofiF,ValecchiD,BacciD,et al.Physicalactivity and risk of cognitive decline:a meta-analysis of prospective studies[J].J Intern Med,2011,269(1):107-117.

[8] Geda Y,Roberts P,Knopman D,et al.Physical exercise,aging, and mild cognitive impairment a population-based study[J].Arch Neurol,2010,67(1):80-86.

[9] Middleton L E,Barnes D E,Lui L Y,et al.Physical activity over the life course and its association with cognitive performance and impairment in old age[J].J Am Geriatr Soc,2010,58:1322-1326.

[10] Willey J Z,Gardener H,Caunca M R,et al.Leisure-time physical activity associates with cognitive decline:The Northern Manhattan Study[J].Neurology,2016,86(20):1897-1903.

[11] 傅經(jīng)明,孫壽丹,龐偉,等.老年人運動水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2013,21(1):22-25.

[12] Smith P J,Blumenthal J A,Hoffman B M,et al.Aerobic exercise and neurocognitive performance:a meta-analytic review ofrandomized controlled trails[J].Psychosom Med,2010,72:239-252.

[13] Kwak YS,Um S Y,Son T G,et al.Effects of regular exercise on senile dementia patients[J].Int J Sports Med,2008,29:471-474.

[14] Lautenschlager N T,Cox K L,Flicker L,et al.Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease:a randomized trail[J].JAMA,2008,300:1027-1037.

[15] Baker LD,Frank LL,Forster-Schubert K,et al.Effects ofaerobic exercise on mild cognitive impairment[J].Arch Neurol,2010,67: 71-79.

[16] Colcombe S,Kramer AF.Fitness effects on the cognitive function of older adults:a meta-analytic study[J].Psychol Sci,2003,13: 125-130.

[17] Arcoverde C,Deslandes A,Moraes H,et al.Treadmill training as an augmentation treatment for Alzheimer's disease:a pilot randomized controlled study[J].Arq Neuropsiquiatr,2014,72 (3):190-196.

[18] Groot C,Hooghiemstra A M,Raijmakers P G,et al.The effect of physicalactivity on cognitive function in patients with dementia:A meta-analysis of randomized control trials[J].Ageing Res Rev, 2016,25:13-23.

[19] Garuffi M,Costa J L,Hernndez S S,et al.Effects of resistance training on the performance of activities of daily living in patients with Alzheimer's disease[J].Geriatr Gerontol Int,2013,13(2): 322-328.

[20] Claudia Niemann,Ben Godde,Claudia VR.Not only cardiovascular,but also coordinative exercise increase hippocampal volume in older adults[J].Front Aging Neurosci,2014,6:170.

[21] Reiter K,Nielson KA,Smith TJ,et al.Improved Cardiorespiratory Fitness Is Associated with Increased Cortical Thickness in Mild Cognitive Impairment[J].J IntNeuropsychol Soc,2015,21(10): 757-767.

[23] Bossers W J,van der Woude L H,Boersma F,et al.A 9-Week Aerobic and Strength Training Program Improves Cognitive and Motor Function in Patients with Dementia:A Randomized,Controlled Trial[J].Am J Geriatr Psychiatry,2015,23(11):1106-1116.

[24] Barnes D E,Santos-Modesitt W,Poelke G,et al.The MentalActivity and eXercise(MAX)trial:a randomized controlled trialto en-hance cognitive function in older asults[J].JAMA Intern Med, 2013,173(9):797-804.

[25] Curlik D M,Maeng L Y,Agarwal P R,et al.Physical skill training increases the number of surviving new cells in the adult hippocampus[J].PloS One,2013,8(2):e55850.

[26] 李瑩,楊則強(qiáng),郝冬梅,等.一種基于腦電圖的大腦可塑性研究[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2011,26(9):29-32.

[27] 瞿楊,張彩華,朱宏霞.手指操鍛煉改善輕度老年癡呆患者生活能力研究[J].上海護(hù)理,2012,12(4):14-16.

[28] Kumari U,Heese K.Cardiovascular dementia:a different perspective[J].Open Biochem J,2010,4:29-52.

[29] Aarsland D,Sardahaee F S,Anderssen S,et al.Is physicalactivity a potentialpreventive factor for vascular dementia?Asystematic review[J].Aging Ment Health,2010,14(4):386-395.

[30] Joyner MJ,Green D J.Exercise protects the cardiovascular system:effects beyond traditionalrisk factors[J].J Physiol,2009,587 (pt23):5551-5558.

[31] Biessels G J,Staekenborg S,Brunner E,et al.Risk of dementia in diabetes mellitus?Asystematic review[J].Lancet Neurol,2006,5: 64-74.

[32] Chang Y K,Huang C J,Chen K F,et al.Physical activity and working memory in healthy older adults:an ERP study[J].Psychophysiology,2013,50(11):1174-1182.

[33] Erickson K I,Raji C A,Lopez O L,et al.Physical activity predicts gray matter volume in late adulthood:the Cardiovascular Health Study[J].Neurology,2010,75:1415-1422.

[34] Erickson K I,Voss M W,Prakash R S,et al.Exercise training increases size of hippocampus and improves memory[J].Proc-NatlAcad Sci,2011,108(7):3017-3022.

[35] Marlatt M W,Potter M C,Bayer T A,et al.Prolonged running,not fluoxetine treatment,increases neurogenesis,but does not alter neuropathology,in the 3xTg mouse model of Alzheimer's disease[J].Curr Top BehavNeurosci,2013,15:313-340.

[36] Radak Z,KumagaiS,Taylor AW,et al.Effects ofexercise on brain function:role of free radicals[J].ApplPhysiolNutr Metab,2007, 32(5):942-946.

[37] Adlard P A,Perreau V M,Pop V,et al.Voluntary exercise decrease amyloid load in a transgenic model of Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2005,25(17):4217-4221.

[38] Andrew T L,Lindsay W L,Stephen M R.Do telomeres adapt to physiologicalstress?Exploring the effect ofexercise on telomere length and telomere-related proteins[J].Biomed Res Int,2013, 2013:601368.

[39] Stranahan AM,Zhou Y,Martin B,et al.Pharmacomimetics ofexercise:novel approaches for hippocampally-targeted neuroprotectiveagents[J].Curr Med Chem,2009,16(35):4668-4678.

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會推薦）

2016-03-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（王欣慰）；浙江省人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科（于恩彥）

于恩彥，E-mail：yuenyan@aliyun.com