姚 寧 郝 進(jìn) 王 婷

RIR損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷及治療機制的研究進(jìn)展

姚 寧1郝 進(jìn)2王 婷2

視網(wǎng)膜缺血-再灌注（retinal ischemia reperfusion，RIR）損傷是在缺血性損傷的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。視網(wǎng)膜血管阻塞所引起的缺血性眼病在血液再通后，通過一系列鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。如何減輕或防止缺血-再灌注引起的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷和凋亡，在視網(wǎng)膜缺血性疾病防治中具有重大意義。

視網(wǎng)膜缺血再灌注；損傷機制；神經(jīng)節(jié)細(xì)胞

視網(wǎng)膜缺血再灌注（retinal ischemia reperfusion，RIR）損傷即缺血性眼病患者視網(wǎng)膜在恢復(fù)供血后，再灌注在一定程度上加劇了細(xì)胞的死亡〔1〕，出現(xiàn)明顯的功能障礙，對視網(wǎng)膜的生理功能產(chǎn)生極大的破壞，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷，造成不同程度的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，嚴(yán)重地影響著人們的身體健康和生活質(zhì)量。由于人類視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞特殊的不可替代性，如何對已發(fā)生損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及萎縮的視神經(jīng)進(jìn)行有效的逆轉(zhuǎn)治療，一直是眼科界面臨的難題之一。目前臨床上，早期主要是采取糖皮質(zhì)激素沖擊、神經(jīng)營養(yǎng)因子等治療，但是存在諸多缺點及副作用，此類疾病仍無有效可行的治療方法。因此，積極探尋視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的有效藥物，具有重要的臨床意義。現(xiàn)將目前的研究進(jìn)行綜述。

1 損傷機制

1.1 自由基學(xué)說

視網(wǎng)膜缺血再灌注的早期階段，自由基生成增加，通過對脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及生物膜的破壞，導(dǎo)致多種氧化損傷〔2〕。這是缺血-再灌注時自由基產(chǎn)生破壞的主要途徑。此外，氧自由基通過細(xì)胞膜脂質(zhì)的過度氧化，從而抑制蛋白質(zhì)的功能，并破壞細(xì)胞核酸、染色體等，導(dǎo)致細(xì)胞再生障礙〔3〕。興奮性氨基酸〔4〕與突觸后膜受體相互作用，改變膜的通透性，進(jìn)而破壞離子平衡而損傷神經(jīng)組織細(xì)胞。

1.2 鈣超載學(xué)說

以往實驗證明，鈣超載主要發(fā)生在再灌注期。鈣離子內(nèi)流增加，消耗大量的能量，激活相關(guān)通道、破壞膜的通透性；另外，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高后可以促進(jìn)氧自由基的生成，加重視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷。相關(guān)實驗證實，視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷后鈣結(jié)合蛋白-28的變化及谷氨酸受體引起的Ca2+內(nèi)流均與視網(wǎng)膜缺血再灌注有關(guān)。

1.3 凋亡基因?qū)W說

牛膺筠等〔5〕對大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷模型視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜缺血再灌注后24 h視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量明顯減少，呈程序性級聯(lián)式的細(xì)胞死亡〔6〕，證實了凋亡基因引起的細(xì)胞凋亡是視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的重要發(fā)生機制之一。2000年Champlin、Roy等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡的發(fā)生在再缺血灌注后6 h明顯升高，24 h后細(xì)胞凋亡達(dá)到峰值，之后隨著再灌注的延長，凋亡有所下降。

1.4 炎癥介質(zhì)學(xué)說

一方面，動物實驗發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后6 h，大鼠視網(wǎng)膜組織中腫瘤壞死因子-α迅速增加，可激活組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞，增加白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，增強血管的滲透性；另一方面，白細(xì)胞釋放多種炎癥因子，常見的白介素1β（IL-1β），白介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF），趨化因子配體2、5、10，細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）及一氧化氮合酶2（NOS-2）等〔8〕，以及白細(xì)胞介素1β，均參與引起再灌注損傷〔9〕。此外，炎癥反應(yīng)與凋亡因子相互作用共同參與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡〔10〕。

1.5 谷氨酸興奮性中毒學(xué)說

缺血引起視網(wǎng)膜損傷時，神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，通過高水平的NMED受體的表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生去極化，Ca2+內(nèi)流集聚，致神經(jīng)元死亡〔11〕；另一方面，Müller細(xì)胞的離子轉(zhuǎn)運、神經(jīng)遞質(zhì)攝取、異物清除、糖原儲存、感光細(xì)胞和神經(jīng)元的電絕緣、視網(wǎng)膜的機械支持以及其它功能受損害時，細(xì)胞內(nèi)谷氨酸攝取減少，細(xì)胞外谷氨酸堆積等加重了缺血損傷〔12〕。

1.6 NO學(xué)說

在視網(wǎng)膜的缺血損傷中，N0的作用是雙重性的，一方面，NO作為一種眾所周知的細(xì)胞毒素，引起能量缺乏、DNA合成抑制以及誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡，從而使NO通過增加缺血后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來加劇組織損傷。NO還會破壞血視網(wǎng)膜屏障，缺血狀態(tài)下，激活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，催化生成大量的NO〔13〕，這可能是視網(wǎng)膜缺血損傷的重要原因。Iadecola C等〔14〕研究表明，NO在再灌注開始到24 h時間段內(nèi)沒有發(fā)生變化，而在再灌注24 h時段開始有明顯升高，24～48 h達(dá)到高峰，并在高水平維持至再灌注72h時段。另一面，NO在RIR中亦有保護(hù)作用，見下文，在此不贅述。

1.7 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏學(xué)說

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生長與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝的作用，并從結(jié)合位點開始誘發(fā)一系列酶聯(lián)反應(yīng)，保持細(xì)胞的分子穩(wěn)定性〔15〕。而血管內(nèi)皮生長因子作為分泌型堿性蛋白，可使血管通透性增加，同時可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，從而激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，啟動相關(guān)信號，進(jìn)而促進(jìn)新生血管生長，對視網(wǎng)膜有損害作用。在正常視網(wǎng)膜組織中，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）就有輕微表達(dá)，IGF-1和IGFBP-3表達(dá)與視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷有關(guān)，且兩者與RIR損傷的時間呈正相關(guān)。

2 治療進(jìn)展

2.1 西醫(yī)治療

針對上述發(fā)病機制，目前研究較多的治療方法主要有以下幾種。

鈣離子阻斷劑：氟桂嗪是一種Ca2+超載阻斷劑，通過抑制電壓依賴性或受體依賴性的Ca2+通道及抑制細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+的釋放來阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載〔16〕，抑制一系列酶活化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。同是鈣阻滯劑的洛美利嗪〔17〕對RIR損害的保護(hù)機制歸因于減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，對抗NMDA的視網(wǎng)膜毒性，減輕RIR后nNOS表達(dá)的增加。劉金璐等〔18〕研究證明，蛋白激酶CK2參與了RGC損傷的過程，大黃素作為CK2抑制劑在視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷過程中對RGC有保護(hù)作用。

NO的保護(hù)作用：如上所述的保護(hù)細(xì)胞的一面：NO作為一種有效的血管擴張劑及血小板聚集和白細(xì)胞粘附抑制劑，通過加強側(cè)支循環(huán)、阻止血小板和白細(xì)胞阻塞微血管來增進(jìn)缺血后的血流供應(yīng)，也能通過抑制Ca2+經(jīng)過NMAD受體內(nèi)流，限制缺血區(qū)的谷氨酸神經(jīng)毒性〔19〕。丙戊酸（VPA）〔20〕及蛋白激酶抑制劑Fasudil〔21〕在視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中均可通過抑制凋亡蛋白Caspase-3與Bax的表達(dá)及誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2的產(chǎn)生，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用。硫化氫（H2S）通過使p-JNK活性減弱，致使信號傳導(dǎo)通路受阻，進(jìn)而抑制神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡〔22〕。

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）的支持：NGF主要對神經(jīng)元的存活、神經(jīng)纖維的生長和分化以及再生起重要作用，是維持中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)功能的重要活性因子。在RIR損傷中，予外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)揮以上作用，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生和神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)〔23〕。諸如神經(jīng)生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、色素上皮源性因子（PEDF）等均有保護(hù)視網(wǎng)膜的功能〔24〕；其中，BDNF在視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中24 h達(dá)到高峰，起到保護(hù)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞的作用〔25〕。CNTF的保護(hù)機制則是通過激活STAT3信號通路減輕神經(jīng)元的退行性變〔26〕及促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活〔27〕。PEDF的注射對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷有一定保護(hù)作用〔28〕。目前，神經(jīng)生長因子雖已應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效，但仍需進(jìn)一步研究其生物功能及作用機制。

抗炎癥反應(yīng)：重組人促紅細(xì)胞生成素減少視網(wǎng)膜內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤，減少大鼠RIR損傷后視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)〔29〕。人血紅素氧合酶（HO-1）通過抑制NF-kb的表達(dá)〔30〕、阿片受體的激動劑通過抑制TNF-α的產(chǎn)生〔31〕，發(fā)揮在視網(wǎng)膜缺血再灌注早期對視網(wǎng)膜損傷的保護(hù)作用。

2.2 中醫(yī)藥

RIR損傷有多種因素參與，相互間可能存在協(xié)同或制約作用，而西藥較多存在抗原性、選擇性、半衰期短等缺點，推廣應(yīng)用不全面。中藥制劑具有改善微循環(huán)，降低血液粘滯度，提高機體抗氧化能力等多方面的藥理作用，且副作用少，因此中醫(yī)藥是RIR損傷防治的一個重要方向。通瘀開竅中藥〔32〕及燈盞細(xì)辛注射液〔33〕均對高眼壓后視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用。丹參注射液通過抑制細(xì)胞凋亡、抑制caspase-3的表達(dá)和活化〔34〕、清除自由基、減輕鈣超載，起到對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的保護(hù)與治療作用〔35〕。復(fù)方丹參注射液球后注射對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷亦有一定的保護(hù)作用〔36〕。銀杏葉提取物通過不啟動凋亡基因c-jun，而發(fā)揮抗缺血再灌注損傷〔37〕。川芎嗪能阻斷大鼠RIR 12 h后視網(wǎng)膜細(xì)胞DNA凋亡樣斷裂〔38〕。黃斑明目顆?！?9〕通過諸藥合用達(dá)到益氣活血，健脾滋陰，補腎明目之中醫(yī)所言功效，同時通過對抗視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷所介導(dǎo)的氧化反應(yīng)、穩(wěn)定生物膜、降低脂質(zhì)過氧化物、提高SOD活性等，增強機體清除自由基和組織抗缺氧能力。

山茱萸環(huán)烯醚萜苷類成分莫諾苷，不僅具有預(yù)防糖尿病性血管病的作用，而且在H2O2損傷神經(jīng)SY5Y細(xì)胞培養(yǎng)模型中研究知莫諾苷通過干預(yù)多種損傷機制，從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡、增加神經(jīng)營養(yǎng)，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。以往僅對莫諾苷在腦缺血再灌注中的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，由于視神經(jīng)是腦白質(zhì)的延伸，腦和脊髓的損傷研究和治療試驗的結(jié)果，也可能適合于視神經(jīng)損傷，因此進(jìn)一步對莫諾苷在缺血再灌注視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷中的研究，可能為臨床治療眼科相關(guān)疾病提供新的思路和依據(jù)。

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Research progress on mechanism of injury and treatment of retinal ganglion cells after ischemia-reperfusion

YAO Ning,HAO Jin,WANG Ting.Eye Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China

Retinal ischemia reperfusion（RIR）damage is developed on the basis of ischemic injury.After recanalization,ischemic eye disease caused by retinal vascular obstruction,leads to the occurrence of retinal ganglion cell apoptosis through a series of chain reaction.The way to reduce or prevent optic ganglion cells associated with ischemia-reperfusion injury and apoptosis,has significance in retinal ischemic disease control and prevention.

retina ischemia-reperfusion;mechanism of damage;ganglion cells

R774

A

1002-4379（2016）02-0137-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.020

1河南鄭州博愛眼耳鼻喉醫(yī)院，鄭州450000 2中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院

郝進(jìn)，E-mail：305767201@qq.com