王傳邦，劉亭亭，牟麗秋，胡旖耘，向大雄

(1．中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011； 2．湖南省中藥制劑新技術(shù)重點研究室，湖南 長沙 410011；3．中南大學藥學院，湖南 長沙 410013)

新型微乳載藥系統(tǒng)的研究進展和應用前景

王傳邦1，2，3，劉亭亭1，2，3，牟麗秋1，2，3，胡旖耘1，2，3，向大雄1，2，3

(1．中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011； 2．湖南省中藥制劑新技術(shù)重點研究室，湖南 長沙 410011；3．中南大學藥學院，湖南 長沙 410013)

微乳在藥學領(lǐng)域的應用價值已得到廣泛認可，但其在實現(xiàn)臨床應用的過程中依然存在一些阻礙。該文中介紹幾種新型微乳的研究進展和其在藥學中的應用實例，并對其未來的應用前景進行了簡單的闡述。

微乳；無表面活性劑微乳；固體化微乳；中藥復方微乳

微乳（microemulsion，ME）最早是在1943年由Hoar等[1]提出，并在1959年由Schulman采用染色法于電子顯微鏡下證實了其存在。微乳自提出以后，引起了廣泛關(guān)注，其基礎(chǔ)理論和應用研究均取得迅速發(fā)展[2]。但直到近30年，微乳在藥學領(lǐng)域中的研究才日漸活躍[3]。隨著研究的逐漸深入，微乳作為新型給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢日漸顯現(xiàn)，其促進藥物吸收和增強藥物療效的作用已得到廣泛認可[4]，且在腫瘤的防治、多藥耐藥的抵抗和靶向給藥等方面也具有良好的應用前景[5－7]。

微乳的粒徑在10～100 nm，是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑以一定比例組成的熱力學穩(wěn)定的分散體系，整個體系為透明或半透明的油水混合系統(tǒng)[8]。微乳在結(jié)構(gòu)上可分為油包水型（W／O）、油水雙連續(xù)型（bicontinue）和水包油型（O／W）。目前，新型材料和新技術(shù)日新月異[9]，微乳在藥學領(lǐng)域的研究也隨之取得了顯著進展，如Novartis公司開發(fā)的環(huán)孢素A自微乳軟膠囊（新山地明）1994年在德國成功上市。Kovarik等[10]的研究顯示，180 mg新山地明和300 mg山地明具有相同療效，這表明環(huán)孢素A制備成微乳制劑后明顯改善了藥物的相對生物利用度。Abbott公司開發(fā)的抗HIV藥利托那韋微乳也已上市銷售，Surjyanarayan等[11]的研究顯示，該微乳制劑的生物利用度是普通片劑的10．68倍。由韓國大元制藥生產(chǎn)的丙泊酚微乳是目前已經(jīng)上市的微乳注射劑，Baker等[12]的研究顯示，該產(chǎn)品可消除采用脂類溶劑制備的丙泊酚制劑所產(chǎn)生的如感染、胰腺炎和高甘油三酯血癥等不良反應。此外，還出現(xiàn)了各種功能性微乳載藥系統(tǒng)，如pH敏感型微乳、磁性敏感型微乳和溫敏型微乳等，其制備工藝和質(zhì)量標準也在逐漸成熟。

因此，微乳在藥學中的應用價值明確，但研究雖多，可實現(xiàn)臨床應用的產(chǎn)品卻屈指可數(shù)。這是因為微乳在實現(xiàn)應用的過程中依舊有部分問題需解決，如大量使用表面活性劑所造成的毒性反應，如部分液體微乳穩(wěn)定性低等。現(xiàn)針對這些問題，簡單介紹幾種特殊的微乳系統(tǒng)，以促進載藥微乳在臨床實現(xiàn)更好地應用。

1 無表面活性劑微乳

1．1 研究現(xiàn)狀

微乳這一概念自提出以來，表面活性劑一直是其不可缺少的一個重要組成部分，而無表面活性劑微乳（surfactant－free microemulsion，SFME）則是指在沒有傳統(tǒng)表面活性劑存在下所形成的的微乳液，打破了微乳必須有表面活性劑存在才可形成的傳統(tǒng)觀念。

1977年，Smith等[13]報道了由正己烷－異丙醇－水所形成的W／O型微乳，首次證明了在適宜條件下，無表面活性劑存在時也可形成微乳液。Smith等制備了正己烷－異丙醇－水所形成的偽三元相圖，結(jié)果顯示，當水和正己烷摩爾比在0．072∶1～2．9∶1范圍內(nèi)，可往溶液中滴定異丙醇至澄清而形成穩(wěn)定的微乳液，并同時提出，固定的系統(tǒng)是否形成了微乳液，可通過Prince′s模型來判斷。根據(jù)該模型，微乳系統(tǒng)中的動態(tài)界面張力將為零，而正己烷－異丙醇－水之所以可形成微乳，可能正是因為異丙醇自身具有穩(wěn)定微乳液的性質(zhì)，使整個系統(tǒng)符合Prince′s模型。1979年，Borys等[14]采用W／O正己烷－異丙醇－水微乳體系研究了酯水解反應。1987年，Puig等[15]研究了氯化鈉對烷烴（C8－C12）－丙醇 －水體系界面張力和相行為的影響，結(jié)果顯示其變化規(guī)律與存在表面活性劑的體系類似，但液體界面張力稍高。2006年，Zoumpanioti等[16]再次利用正己烷－異丙醇－水微乳系統(tǒng)對酶催化反應進行了研究。

我國學者 Ni等[17－18]一直致力于無表面活性劑微乳的研究，先于2008年發(fā)現(xiàn)呋喃甲醛－乙醇－水和呋喃甲醛－N，N－二甲基甲酰胺（DNF）－水這2個三元體系在一定條件下可形成無表面活性劑微乳；2010年又發(fā)現(xiàn)苯－乙醇－水三元體系可形成無表面活性劑微乳[19]，在苯 －乙醇－水的三元相圖中存在1個單相區(qū)和1個雙相區(qū)，并測定了微乳單相區(qū)的電導率，結(jié)果顯示，存在雙連續(xù)微乳區(qū)和O／W型微乳區(qū)，而微乳液的粒徑均在20～50 nm。2011年，又發(fā)現(xiàn)，油酸－正丙醇－水三元體系可形成無表面活性劑微乳，在其偽三元相圖中也呈現(xiàn)出1單相區(qū)和1雙相區(qū)，其中單相區(qū)體系在攪拌和靜止條件下均為澄清液體，雙相區(qū)體系在攪拌時為渾濁液體，靜止時出現(xiàn)分層現(xiàn)象，分為上下2個澄清相[20]。該試驗結(jié)果與Smith等人所報道的正己烷－異丙醇－水三元體系一致。因此，油酸－正丙醇－水在一定條件下也可形成無表面活性劑微乳。此外，他們還采用冷凍斷裂和低溫透射電子顯微鏡測定了3種類型微乳的微結(jié)構(gòu)，并對整個體系電導率的變化做了詳細測定，結(jié)果均顯示與常規(guī)微乳一致，存在W／O、雙連續(xù)型和O／W 3種類型微乳。2013年，周芳霞等[21]又發(fā)現(xiàn)呋喃甲醛－甲醇－水在一定條件下也可形成無表面活性劑微乳，同時給出了該體系室溫下的三元相圖，并測定了該體系電導率隨水含量變化的規(guī)律，還重點評價了該體系的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示呋喃甲醛－甲醇－水的三元體系具有良好的穩(wěn)定性，并且推斷，液滴所帶負電荷和熱效應是影響該體系微乳形成和穩(wěn)定性的關(guān)鍵因子。

1．2 應用情況

目前，僅有少數(shù)無表面活性劑微乳用于載藥方面的研究。如Bajaj等[22]研究和制備了裝載抗病毒藥奈韋拉平的無表面活性劑殼聚糖微乳液，該體系主要由石蠟油、水相和殼聚糖組成，制備了含有不同殼聚糖的乳液，并對所得乳液的粒徑、電位、黏度、包封率、穩(wěn)定性和體外釋放度等進行了研究，結(jié)果所得4種含不同濃度殼聚糖的乳液電位均在60 mV以上，這從側(cè)面體現(xiàn)了整個體系的穩(wěn)定性；穩(wěn)定性結(jié)果顯示，體系平均粒徑的穩(wěn)定性與殼聚糖的濃度呈正相關(guān)；藥物包封率結(jié)果顯示，殼聚糖濃度為0．5%，1．0%和1．5%的乳液藥物包封率分別為68．49%，83．99%和85．88%，其對應的體外釋放度分別為90．70%，77．00%和50．60%，這表明該體系可實現(xiàn)對奈韋拉平的裝載和釋放。但在整個試驗過程中，該體系的粒徑都偏大，原因可能是因為殼聚糖增加了基質(zhì)的黏性，并在水的界面形成了致密的親水性聚電解質(zhì)刷以穩(wěn)定油水界面，同時通過位阻和靜電力防止液滴的聚集。Robert等[23]則制備了水－丙酮－超臨界CO2無表面活性劑似微乳系統(tǒng)，主要采用拉曼散射證明了該體系的存在，并對布洛芬在該體系的溶解性進行了研究，結(jié)果顯示，布洛芬在丙酮－水混合溶劑中布洛芬不溶解，在加入超臨界CO2后完全溶解，表明該體系具有裝載疏水性藥物(如布洛芬等)的潛力。

無表面活性劑微乳還可作為酶催化反應溶劑，因為有的酶必須在水環(huán)境中才可發(fā)揮催化活性，但其反應底物不溶于水，而微乳液體系可模擬大多數(shù)酶的天然環(huán)境以維持生物活性和穩(wěn)定性，與含表面活性劑微乳比較，無表面活性劑微乳在反應產(chǎn)物的分離和酶回收方面具有顯著優(yōu)點。無表面活性劑微乳在納米材料的制備中也具有顯著優(yōu)勢，但傳統(tǒng)含表面活性劑的微乳存在局限性，制備出來的納米材料都負載表面活性劑，會影響其在某方面的應用，尤其在藥物裝載中的應用。如Hu等[24]在十二烷基硫酸鈉－水－異辛烷反相微乳液中合成了鎂鋁類水滑石薄片，但都插有表面活性劑陰離子，而若采用無表面活性劑微乳則可從根本上解決該問題。

1．3 應用前景

表面活性劑是制備傳統(tǒng)微乳的關(guān)鍵，微乳中表面活性劑的用量通常高達5% ～30%[25]。大量表面活性劑的使用增強了毒性，限制了微乳的使用[26]。如聚乙烯蓖麻油（cremophore EL）是目前制備微乳常用的表面活性劑，具有良好的乳化作用和增溶作用，但仍存在諸多安全性問題，如急性超敏反應發(fā)生率高達40%，還具有外周神經(jīng)毒性、細胞毒性和中毒性腎損害等。其他微乳中常用的表面活性劑如聚氧乙烯脂肪醇醚類和吐溫類等，在高濃度靜脈給藥時也可引起溶血或其他不良反應，長期服用還存在長期積累性毒性，因此傳統(tǒng)微乳大量表面活性劑的存在增強了發(fā)生不良反應的風險，限制了微乳在臨床的使用。而無表面活性劑微乳可從根本上解決該問題，不僅避免表面活性劑不良反應的發(fā)生，還可降低制劑生產(chǎn)成本。因此，無表面活性劑微乳在藥學中具有良好的應用前景。但是，目前對于無表面活性劑微乳的研究還有限，認識尚為膚淺，其形成機理、制備規(guī)律和溶劑的選擇等亦無成形理論，這應是日后研究的重點內(nèi)容，相信無表面活性劑微乳在藥學領(lǐng)域得到廣泛應用指日可待。

2 固體化微乳

2．1 研究進展

微乳傳統(tǒng)的存在形式是液態(tài)，近年來在微乳的基礎(chǔ)上發(fā)展了自微乳釋藥系統(tǒng)（self－microemulsion drug delivery system，SMEDDS）。自微乳釋藥系統(tǒng)是由油相、乳化劑和助乳化劑組成的混合物，口服后遇體液可在胃腸蠕動下自發(fā)形成粒徑低于100 nm的微乳，該類微乳為O／W型微乳。隨著制備工藝的不斷創(chuàng)新和材料技術(shù)的迅速發(fā)展，在此基礎(chǔ)上誕生了新型藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，即固體化自微乳給藥體系。

自微乳形成機制：自微乳形成的機制尚未研究透徹，目前主要有以下幾種理論[27－28]。1)界面膜－液晶理論。SMEDDS在用水稀釋后，乳化劑可降低乳滴的界面能，在水分不斷深入的同時，所有接近界面的成分均形成液晶相，有助于水分迅速滲入界面，再輔以輕微攪拌，界面則可自動破裂并形成乳滴。2）增溶理論。油水體系與表面活性劑在無其他成分存在時也可形成微乳，因為高濃度的表面活性劑可形成大量膠束，對油或水具有增溶作用，油水可進入膠束內(nèi)部，從而引發(fā)“腫脹”，腫脹的膠束即為分散的液滴。3）表面張力學說。界面張力是微乳形成過程中的關(guān)鍵因素，體系中表面活性劑的用量越大，油水界面張力越低，當濃度上升到一定程度時，在助乳化劑的作用下可產(chǎn)生混合吸附，界面張力因此出現(xiàn)負值，為達熱力學平衡，體系自發(fā)分散為微細液滴。4）熱力學理論。若體系分散過程中的熵變高于分散體表面積增加所需能量時，就會發(fā)生自乳化。

自微乳體內(nèi)吸收機制研究進展：Gao等[29]對SMEDDS的吸收機制進行了研究，認為SMEDDS進入人體胃腸道后會形成微粒，微粒的形成顯著增加了藥物與胃腸道的接觸面積，進而通過被動擴散、細胞旁路和轉(zhuǎn)運蛋白等機制促進藥物吸收。此外，處方中的脂質(zhì)還有助于人體腸道中乳糜微粒的產(chǎn)生，從而促進脂溶性藥物通過淋巴途徑被吸收。

固體微乳固化技術(shù)研究進展：裝載了藥物的SMEDDS通過固化技術(shù)處理后方可得固體微乳，如片劑、顆粒劑或微丸等，因此選擇合適的固化方法對于制劑最終的質(zhì)量至關(guān)重要，目前研究較多的固化方法包括[30]：一是固體載體吸附技術(shù)，是指將液態(tài)的SMEDDS與合適的載體進行混合，使藥物吸附在固體載體表面，從而制備成粉末或顆粒劑，以增強流動性；二是擠出滾圓技術(shù)，是指將藥物與輔料充分混合后，通過制軟材、滾圓和干燥等步驟進行固化；三是噴霧干燥技術(shù)，是指將液態(tài)的SMEDDS吸附于載體并充分混合，再通過噴射于熱空氣室中蒸發(fā)水分，從而獲得干燥微粒，干燥顆粒還可進一步加工，制備成片劑或膠囊等。其他的還有模具灌注法、熔融制粒法和離子凝膠化技術(shù)等。

2．2 應用情況

固體微乳給藥起步時間雖然不久，但已有不少相關(guān)的藥物報道，主要應用的劑型包括微丸、片劑和微球等。

微丸：Franceschinis等[31]制備了尼美舒利自乳化微丸，主要研究了處方中各成分對微丸性質(zhì)的影響，并采用多態(tài)模型進行了評價，結(jié)果顯示，油相與表面活性劑比例為1∶4時微丸的體外釋放情況和吸收情況均為最佳。Abdlla等[32]制備了地西泮自乳化微丸，微丸粒徑小、圓整度好、載藥量高，與不含自乳化成分的微丸比較，其地西泮釋放度和釋放速率都顯著升高。Wang等[33]制備了尼群地平自乳化微丸，體外試驗結(jié)果顯示，自乳化微丸30 min的溶出度高達80%，而普通片劑僅為35%，兩者之間具有顯著性差異，且前者的生物利用度也是后者的1．6倍。

片劑：Nazzal等[34]制備了含輔酶Q的微乳片劑，其主要輔料為微晶纖維素、麥芽糖糊精和乙烯吡咯烷酮，在獲取最佳處方后還對藥物的釋放進行了研究，結(jié)果顯示，可通過增加片劑中微晶纖維素細粉和膠體二氧化硅的含量來對藥物的釋放進行控制。Ali等[35]制備了調(diào)血脂藥阿托伐他汀鈣自微乳片劑并進行了體外的評價，其處方包括Transcutlo P，Lutrol F68和Gelucire 44／14，輔料包括二氧化硅、MCC和Na－CMC等，共制備了6種不同比例的制劑，并對其粒徑、自乳化效果和體外釋放等進行比較，得到了最優(yōu)比處方，該比例所制的片劑復溶后自乳化效果好，藥物體外釋放度可高達90%。

2．3 應用前景

自微乳給藥體系傳統(tǒng)的存在形式通常是液體制劑或軟膠囊，作為液體制劑，往往存在諸多缺陷，如儲存攜帶不易、穩(wěn)定性低、劑型選擇少，而制備成軟膠囊則可能由于軟膠囊殼自身的性質(zhì)限制很多藥物的裝載，軟膠囊殼中的水分也可能遷移至微乳液中改變微乳相的組成。而固體化微乳將液體微乳和固體制劑二者的優(yōu)勢合二為一，不僅具備微乳促進吸收等一切特性，還增強了藥物制劑的物理化學穩(wěn)定性，克服了微乳包裝、貯藏和攜帶等方面的不便。此外，固體化微乳還可通過各種制備技術(shù)制備成緩釋制劑、控釋制劑和植入劑等，給微乳的制備提供更多劑型的選擇余地。因此，固體化微乳在藥學領(lǐng)域的研究和應用將越來越廣泛。

3 中藥復方微乳

3．1 研究現(xiàn)狀

中藥復方是中醫(yī)臨床藥物治療的獨特之處，是中醫(yī)辨證論治精髓之所在，也是祖國醫(yī)藥學的重要組成部分，其臨床療效已得到肯定，故對中藥復方給藥系統(tǒng)進行深入的研究，對于繼承和發(fā)展中醫(yī)藥理論具有重大意義。20世紀90年代，國內(nèi)開始了中藥及其復方給藥系統(tǒng)的研究，目前已取得了部分進展，現(xiàn)已在國內(nèi)上市的中藥復方制劑有雷公藤緩釋片和正清風痛寧緩釋片。中藥復方有其獨特的優(yōu)點，但其固定的特點也限制了發(fā)展。目前，中藥復方的研究中主要存在問題：中藥復方藥味多，成分復雜，并且設(shè)計的制備工藝和炮制工藝多，藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)也尚不明確；傳統(tǒng)的中藥復方制劑往往存在穩(wěn)定性差、生物利用度低等缺陷。均阻礙了中藥復方給藥系統(tǒng)的發(fā)展，但中藥復方的研究不可停滯，因此尋找新型給藥系統(tǒng)，開創(chuàng)新的可行思路，才能進一步深入地研究中藥復方給藥系統(tǒng)，促進其臨床應用，而中藥復方微乳就是眾多新型給藥系統(tǒng)中最有應用價值的給藥系統(tǒng)之一。

3．2 研究進展

中藥復方是中醫(yī)所具有的獨特魅力，需要中醫(yī)系統(tǒng)理論和廣泛臨床經(jīng)驗作支撐，因此中藥復方微乳的研究目前主要集中于中國學者。

中藥醒鼻方是福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院黃守林主任的經(jīng)驗方，主要包括徐長卿和蟬蛻等多味中藥材，具有開竅醒鼻和清熱疏風功效[36]。呂鳳芹等[37]則以該復方為基礎(chǔ)藥制備了中藥醒鼻方丹冰自微乳給藥系統(tǒng)，通過溶解度測定、三元相圖和單純形網(wǎng)格法篩選出了最優(yōu)處方，該復方微乳處方選擇油酸乙酯為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，二乙二醇單乙基醚為助表面活性劑，其比例為20∶45∶35，所制備的復方微乳粒徑均為34 nm，微乳中裝載的丹皮酚和冰片量分別為16%和2%；穩(wěn)定性試驗顯示，所得復方微乳3個月內(nèi)外觀和粒徑等均未發(fā)生明顯變化。

濕疹方是治療濕疹的臨床經(jīng)驗方，由黃連、苦參和冰片等中藥材組方，目前多以洗劑在臨床應用，存在作用時間短、載藥量小和生物利用度低等缺陷。涂瑤生等[38]以濕疹方為模型藥物制備了中藥復方微乳，通過單因素考察和三元相圖篩選了復方微乳的組分，并通過考察體外經(jīng)皮滲透速率對處方進行了優(yōu)化，最終所得復方微乳粒徑為（24．54±0．22）nm，并且其中黃連生物堿和丹皮酚穩(wěn)態(tài)透皮速率(JS)分別為114．70 μg／（cm2·h）和74．09 μg／（cm2·h），與目前常用的洗劑進行比較，分別提高了16和10倍。

3．3 應用前景

中藥和天然藥物在疾病中的防治效果已得到認可，全世界的醫(yī)藥研究者對中藥也越來越重視，而中藥復方是中藥中十分具有實用價值的研究方向之一，而新型給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)中藥的結(jié)合又已成為當前中藥制劑研究的熱點。其中新型給藥系統(tǒng)微乳裝載中藥的研究已較多，也已顯示多方面的優(yōu)勢，如增強天然藥物溶解度、促進吸收和增強穩(wěn)定性等，但中藥復方微乳的研究才剛剛開始，若能通過微乳這一新型給藥系統(tǒng)可同時增溶不同藥物的特點，實現(xiàn)微乳對中藥復方的裝載，則對于提高中藥液體制劑的生物利用度具有重大意義。

4 展望

微乳作為新型給藥系統(tǒng)，已得到廣泛應用，可促進吸收、增強療效、降低毒副作用，在解決中藥方面所存在的缺陷時具有獨特優(yōu)勢，且給藥方便、制備工藝簡單。但微乳本身尤其是乳化劑等的毒副作用限制了其臨床應用。關(guān)于中藥復方的研究更是剛起步，但隨著對無表面活性劑、固體化微乳和中藥復方微乳研究的逐漸深入，所有限制微乳臨床應用的難題都將迎刃而解。

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Research Progress and Application Prospect of Several New Types of Microemulsion System

Wang Chuanbang1,2,3,Liu Tingting1,2,3,Mu Liqiu1,2,3,Hu Yiyun1,2,3,Xiang Daxiong1,2,3

(1．Department of Pharmacy,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan,China 410011; 2．Institute of Clinical Pharmacy,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan,China 410011; 3．Key Laboratory for New Technology of Chinese Medicine Preparations of Hunan Province,Changsha,Hunan,China 410013)

The application value of microemulsion in the pharmaceutical has been widely recognized，but there are still some obstacles in the process of clicical application．This paper is based on some problems about the study of microemulsion,and introduces the research progeress,application and application prospect of several new microemulsion．

microemulsion;surfactant－free microemulsion;solid microemulsion;Chinese herbal compound microemulsion

R944

A

1006－4931(2016)01－0005－06

王傳邦，男，碩士研究生，研究方向為藥物制劑與新劑型，（電子信箱）wcb1159395942＠163．com；向大雄，男，博士研究生，教授，博士研究生導師，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)及中藥新資源，本文通訊作者，（電話）0731－85292093（電子信箱）xiangdaxiong＠163．com。

2015－06－30)