宋如，徐德生

（1．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021；2．江蘇省蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009）

中西藥聯(lián)合應(yīng)用研究現(xiàn)狀分析

宋如1，2，徐德生1

（1．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021；2．江蘇省蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009）

中西藥聯(lián)用在臨床非常普遍，聯(lián)用時(shí)往往會產(chǎn)生藥物相互作用，影響治療結(jié)局，聯(lián)用不當(dāng)還可能增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，分別從藥物相互作用機(jī)制的體內(nèi)外研究、臨床病例研究和不良反應(yīng)監(jiān)測等方面對中西藥聯(lián)用研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述和分析，旨在為臨床合理選擇中西藥聯(lián)用和開展中西藥聯(lián)用藥物警戒提供參考。

中西藥聯(lián)用；藥物相互作用；藥品不良反應(yīng)；臨床研究；藥物警戒

中草藥在國內(nèi)臨床的使用非常普遍，同時(shí)在世界范圍內(nèi)作為補(bǔ)充或替代藥物的應(yīng)用也越來越廣泛[1－2]。在其使用過程中，不可避免地面臨與西藥聯(lián)合應(yīng)用的問題。合理的中西藥物聯(lián)用能夠起到增效減毒的效果，但中藥成分復(fù)雜，若聯(lián)用不恰當(dāng)則不僅可能影響治療的效果，還會增加不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。因此，中西藥聯(lián)用的安全性引起了廣泛關(guān)注，醫(yī)藥人員應(yīng)及時(shí)掌握中西藥聯(lián)用的相互作用機(jī)制及臨床配伍禁忌，對提高醫(yī)療質(zhì)量、安全用藥極為重要。在此擬從體內(nèi)外試驗(yàn)、臨床研究及不良反應(yīng)監(jiān)測等方面，對目前中西藥聯(lián)用的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，分析臨床應(yīng)用中存在的問題，為臨床中西藥合理聯(lián)用提供參考。

1 相互作用機(jī)制研究

1．1 藥代動力學(xué)研究

隨著液相色譜／質(zhì)譜（LC／MS）、指紋圖譜等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，中藥的成分越來越明確，中藥中含有的有機(jī)酸類、麻黃堿類、氰苷酸類、金屬離子、鞣質(zhì)類等成分，可從理化、藥動、藥效等多方面對西藥產(chǎn)生影響[4]。目前，對中西藥相互作用的研究主要基于藥代動力學(xué)研究[5]。中西藥聯(lián)用可調(diào)節(jié)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和功能，從而產(chǎn)生相互作用，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用或治療失敗。

影響吸收：中西藥聯(lián)用后，可生成絡(luò)合物或復(fù)合物，改變藥物溶解度，或通過改變胃腸道酸堿度、腸道菌群，以及胃腸蠕動影響聯(lián)用藥物的吸收。小柴胡湯與甲苯磺丁脲合用時(shí)，前者在同服早期可加快甲苯磺丁脲的吸收，顯著提高胃內(nèi)pH，但不影響甲苯磺丁脲的胃內(nèi)溶解度和藥時(shí)曲線下面積(AUC)。小柴胡湯通過抑制胃排空功能來升高甲苯磺丁脲口服后的血藥濃度[6]。

影響分布：藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力是影響藥物分布的重要因素之一，聯(lián)合用藥時(shí)可能產(chǎn)生競爭性結(jié)合，導(dǎo)致某些藥物效應(yīng)減弱，不良反應(yīng)增強(qiáng)。銀杏葉與地高辛合用可促進(jìn)主動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平，使地高辛的游離血藥濃度明顯升高，易中毒。

影響代謝：許多中草藥和西藥都是CYP450的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，聯(lián)用時(shí)易發(fā)生CYP450酶介導(dǎo)的相互作用。白花蛇舌草、黨參提取物、熟地黃和黃芪抑制CYP3A4的研究結(jié)果顯示，白花蛇舌草和熟地黃可顯著誘導(dǎo)PXR介導(dǎo)的CYP3A4（P＜0．001）；白花蛇舌草還顯著誘導(dǎo)CYP3A4的mRNA水平（P＜0．001在250 mg／mL）[7]。尼群地平口服生物利用度不足10%，與水飛薊賓聯(lián)用，后者可抑制多種CYP酶和P－糖蛋白(P－gp)，增加尼群地平的 AUC0－t和峰濃度(Cmax)[8]?；⒄扰c卡馬西平聯(lián)用，虎杖代謝物可通過抑制CYP3A和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)顯著增加卡馬西平及其代謝產(chǎn)物的 AUC0－t，而代謝產(chǎn)物生成率降低；組織分析表明，卡馬西平及其代謝產(chǎn)物在腦、肝、腎中的濃度顯著增加，從而增加了其應(yīng)用的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)[9]。中成藥方面，劉麗雅等[10]考察了消癌平注射液等4種抗腫瘤中藥注射劑對人肝微粒體中CYP450酶7種亞型的體外抑制作用，正常劑量下，消癌平注 射 液對人 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和 CYP3A4／5，艾迪注射液對人CYP2C8均有明顯抑制作用。徐潔[11]考察了聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液對昂丹司瓊血藥濃度的影響，聯(lián)合應(yīng)用后昂丹司瓊的 Cmax和 AUC0－t顯著降低(P＜0．01)，代謝加快，AUC0－t是給藥前的0．58倍。故臨床兩者合并用藥時(shí)，需加大昂丹司瓊用藥量，保證臨床療效。

影響排泄：主要通過影響P－gp及MRP等，改變腎臟和膽汁排泄。Li等[12]研究了50個(gè)主要的草藥成分對P－gp體外和體內(nèi)的抑制作用以及相關(guān)抑制機(jī)制。其中，4種成分包括大黃素、18β－甘草次酸（18β－GA）、脫水穿心蓮內(nèi)酯（DAG）和20（S）－人參皂苷F1[20（S）－GF1]在MDR1－MDCKⅡ和Caco－2細(xì)胞中表現(xiàn)出對P－gp顯著的抑制作用（N 50%）。在雄性SD大鼠體內(nèi)，聯(lián)用地高辛和大黃素或18β－甘草次酸，地高辛的 AUC0－t和 Cmax分別增加了約51%和58%。此外，18β－甘草次酸（18β－GA）、脫水穿心蓮內(nèi)酯（DAG）和20（S）－人參皂苷F1和Rh1在10 μmol／L時(shí)顯著抑制CYP3A4／5的活性，而大黃素激活咪達(dá)唑侖在人肝微粒體的代謝。甘草能競爭性抑制MRP2，減少甲氨蝶呤的膽汁排泄，同時(shí)增加肝臟中谷胱甘肽的濃度[5]。

1．2 藥效學(xué)研究

協(xié)同作用：中西藥聯(lián)用合理，配伍可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)藥效，減輕不良反應(yīng)和毒性作用。聯(lián)合抑菌試驗(yàn)表明，萬古霉素聯(lián)合大蒜素或川芎嗪抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌濃度(MIC)分別為（0．78±0．26）μg／mL和（0．46±0．31）μg／mL，均顯著低于萬古霉素單獨(dú)使用時(shí)的 MIC(P＜0．01)；萬古霉素聯(lián)合大蒜素的分級抑菌濃度指數(shù)(FICI)為(0．41±0．15)，萬古霉素聯(lián)合川芎嗪的FICI為(0．71±0．24)，分別表現(xiàn)為協(xié)同作用和相加作用[13]。朱國琴等[14]采用血清藥理學(xué)方法研究了珍菊降壓片及組方中中藥部分與西藥部分對ECV－304人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中可能與高血壓相關(guān)的候選基因表達(dá)變化的影響，結(jié)果珍菊降壓片中西藥配伍后表現(xiàn)出不同于中藥組、西藥組的作用靶點(diǎn)，可發(fā)揮出不同于中藥或化學(xué)藥物單獨(dú)使用時(shí)的作用，二者具有協(xié)同作用。

拮抗作用：即兩藥合用的效應(yīng)小于其分別作用的總和，或出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至中毒反應(yīng)。中藥麻黃及制劑中的麻黃堿成分屬擬腎上腺素藥，具有興奮α受體、收縮周圍血管、可競爭性阻礙降壓藥(如利血平、降壓靈、胍乙啶等)在組織內(nèi)的儲存、刺激釋放去甲腎上腺素的作用，進(jìn)而提高組織內(nèi)腎上腺能神經(jīng)介質(zhì)的濃度，升高收縮壓及舒張壓，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生拮抗作用，減弱藥效[15]。

1．3 配伍穩(wěn)定性研究

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在《2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中已對中藥注射劑合并用藥現(xiàn)象進(jìn)行過分析，提醒合并用藥可能會加大中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)。但就2013年中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)分析，合并用藥現(xiàn)象并未得到有效緩解。2013年中藥注射劑不良反應(yīng)／事件報(bào)告數(shù)量排名前20位的藥品，總體報(bào)告涉及合并用藥的占41．0%，嚴(yán)重報(bào)告涉及合并用藥的占54．1%。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中清開靈注射劑死亡病例報(bào)告分析顯示，81%的患者存在合并用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況；合并用藥品種在1～6種之間，主要為抗菌藥物。雙黃連注射劑死亡病例報(bào)告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數(shù)合并使用了1～4種注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。張俊華等[16]對雙黃連注射劑與西藥配伍研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，共納入60篇文獻(xiàn)，其中試驗(yàn)研究38篇。所有研究共涉及西藥注射劑53個(gè)，并以與β內(nèi)酰胺類、氨基苷類及喹諾酮類抗生素配伍的研究為多，共發(fā)現(xiàn)31個(gè)配伍禁忌。肖曉娟等[17]通過穩(wěn)定性試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，清開靈注射液與青霉素、氨芐西林配伍，在 276 nm、324 nm波長處測得的吸收度較單獨(dú)的清開靈注射液的吸收度降低，不宜配伍；與頭孢唑林鈉配伍，有黃褐色沉淀生成，且同樣的吸收度降低，不宜配伍。

相關(guān)配伍研究還顯示[18]，常用中藥注射劑熱毒寧注射液與甲硝唑配伍液不穩(wěn)定，魚腥草注射液與更昔洛韋和維生素B1配伍后pH均超過了注射劑允許的范圍。除了慶大霉素注射液、5%／10%葡萄糖注射液外，魚腥草注射液與其他注射液配伍含10 μm微粒數(shù)均超過藥典規(guī)定，與左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、地塞米松和維生素C配伍后，魚腥草素的含量下降均接近甚至超過10%[19]。

2 臨床研究

臨床中西藥聯(lián)用較多的是心血管藥物、抗菌藥物和抗癌藥物，并有相關(guān)臨床研究報(bào)道。Lee等[20]在心臟瓣膜置換患者中進(jìn)行隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，研究華法林和韓國紅參間的相互作用，結(jié)果顯示，韓國紅參無增強(qiáng)抗凝血的作用，平均國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)因?yàn)槁?lián)用韓國紅參降低了，但無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。林明寶[21]研究了中藥引發(fā)過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示聯(lián)合用藥與中藥注射劑引發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的卡方檢驗(yàn)具有顯著性差異(P＝0．001)，相對危險(xiǎn)度(OR)為1．479，說明聯(lián)合用藥是中藥過敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)因素；中藥引發(fā)過敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥藥物為青霉素、維生素C、地塞米松及頭孢類抗生素等。而2013年不良反應(yīng)／事件報(bào)告中，抗感染藥中注射劑比例較總體報(bào)告中注射劑比例高出14．5%。Andrew等[22]評估了癌癥患者臨床經(jīng)常聯(lián)用的圣約翰草、水飛薊素、大蒜、人參的體外研究數(shù)據(jù)與臨床效果的關(guān)聯(lián)性。體外數(shù)據(jù)顯示，圣約翰草短期可抑制CYP3A4但長期暴露后則有誘導(dǎo)作用，在臨床研究中圣約翰草聯(lián)用咪達(dá)唑侖或抗癌藥物（伊立替康和伊馬替尼），結(jié)果如預(yù)期所示，降低了這些藥物的血漿水平。大蒜在體外對CYP3A4無影響，在臨床研究中大蒜也未影響咪達(dá)唑侖和多西他賽的藥代動力學(xué)。水飛薊和人參在體外主要表現(xiàn)對CYP3A4的抑制作用，然而在臨床研究中未顯示與咪達(dá)唑侖、伊立替康、多西他賽和伊馬替尼的藥代動力學(xué)相互作用?？梢?，體外數(shù)據(jù)作為第1指標(biāo)用于預(yù)測中西藥物聯(lián)用的潛在藥代動力學(xué)相互作用是有用的。然而，水飛薊和人參在體外和臨床結(jié)果之間顯示的差異，表明需要臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)潛在的相互作用。

此外，Kim等[23]對聯(lián)用中草藥引發(fā)藥物性肝損傷的可能性進(jìn)行了回顧性研究，納入892例病例，結(jié)果顯示，患病率為0．56%(5／892)，95%的可信區(qū)間為0．07%～1．05%，總體而言，肝損傷的臨床癥狀輕微。因此認(rèn)為，同時(shí)使用中草藥是比較安全的。Jeong等[24]對住院期間接受草藥處方的313例（男87例，女226例）患者進(jìn)行前瞻性研究，探討中西藥聯(lián)用引起肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率，結(jié)果表明，單用中草藥相對安全，但草藥和西藥同時(shí)服用時(shí)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加。

3 不良反應(yīng)病例報(bào)告和藥物警戒

3．1 中草藥單藥及中成藥與西藥聯(lián)用

莊潔等[25]匯總了國內(nèi)中西物聯(lián)用致不良反應(yīng)病例報(bào)告，主要涉及中藥、中成藥與心血管系統(tǒng)西藥、抗菌藥物、抗炎鎮(zhèn)痛藥物等的聯(lián)用，包括常見的中藥人參、蟾酥、北五加皮、龍骨等，中成藥麝香保心丸、六神丸等，中西藥注射劑聯(lián)用不良事件的報(bào)道更多見。國外報(bào)道的主要是補(bǔ)充或替代藥物，包括檳榔子、葡萄柚、銀杏等[7]。但由于中藥名稱不統(tǒng)一、植物來源不同、加工不規(guī)范等原因，在其應(yīng)用及不良反應(yīng)上報(bào)過程中存在許多問題，因此需建立標(biāo)準(zhǔn)化中藥庫，以規(guī)范其應(yīng)用并利于其不良反應(yīng)的收集。而更為嚴(yán)重的問題還在于，僅有不到40%的患者會把服用中草藥的情況告訴醫(yī)生；很多醫(yī)生尚未意識到中草藥－西藥相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)[26]。中成藥不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)已建立但并不斷完善[27]，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的藥品不良反應(yīng)報(bào)告有15%～20%涉及中成藥，尤其是中藥注射劑。藥物安全性監(jiān)測和風(fēng)險(xiǎn)管理模型尚在探索中，中成藥的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)也已有研究[28]。但確定為中西藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)呈報(bào)較少，因其影響因素較多。此外有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，目前的藥品不良反應(yīng)報(bào)告存在一定的漏報(bào)率，報(bào)告質(zhì)量也需要提高[29]，因此需要新的監(jiān)測及預(yù)警方式作為補(bǔ)充。

3．2 含西藥成分的中成藥

2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)維C銀翹片的病例報(bào)告數(shù)共計(jì)1 885例，不良反應(yīng)／事件主要累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件等，其中嚴(yán)重病例報(bào)告共計(jì)48例，占所有報(bào)告的2．55%，無死亡報(bào)告。而使用感冒通引起的可疑藥品不良反應(yīng)病例主要有上消化道出血、血尿、過敏反應(yīng)等，其中血尿219例，上消化道出血9例，急性腎功能衰竭6例，死亡2例。2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告中，中成藥口服制劑不良反應(yīng)／事件報(bào)告排名第1位的鼻炎康片也是含化學(xué)藥成分的中成藥品種。引起不良反應(yīng)的主要原因是重復(fù)用藥，一些醫(yī)生及社會藥店對其包含西藥的情況不了解，同時(shí)說明書中對西藥成分和劑量表述不明也是原因之一[30－31]，均可通過提前預(yù)警減少發(fā)生的。

3．3 中藥復(fù)方

Cho等[32]研究了華法林與草藥的相互作用，82種中藥材用于27例患者，確定了華法林和部分中藥處方之間潛在的相互作用，應(yīng)用mDIP標(biāo)準(zhǔn)評估有5%發(fā)病率，應(yīng)用WHO－UMC標(biāo)準(zhǔn)評估則有10%發(fā)病率，因此提出在華法林與中草藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時(shí)間(PT)／INR，并鼓勵和教育患者報(bào)告不良事件。目前，中藥復(fù)方不良反應(yīng)的病例報(bào)道仍較少，復(fù)方成分復(fù)雜往往難以判斷相關(guān)性，且不良反應(yīng)可能與其煎煮、服用等過程有關(guān)，其不良反應(yīng)的推斷依據(jù)是否與單藥一致，還缺乏相關(guān)證據(jù)。因此，尚未建立相應(yīng)的不良反應(yīng)監(jiān)測，也使這一部分中西藥聯(lián)用的安全性存在更多隱患。

4 展望

目前，對中西藥聯(lián)用的研究方法包括體內(nèi)外研究、人體試驗(yàn)和病例報(bào)告等，但這些研究方法均存在局限性。尤其是體外及動物試驗(yàn)，與臨床相關(guān)性較差，部分推斷需要進(jìn)一步通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。而國內(nèi)中西藥聯(lián)用安全性研究的臨床報(bào)道相對較少，今后可采用藥物流行病學(xué)研究方法，進(jìn)一步積極探索和評估臨床中西藥聯(lián)用實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)效益。

目前，從研究結(jié)果來看，細(xì)胞色素P450和胃腸道P－gp是中西藥聯(lián)用時(shí)相互作用最主要的影響途徑，同時(shí)也是藥物代謝排泄的主要途徑，兩者的抑制劑和誘導(dǎo)

劑均會引起藥代動力學(xué)的改變。臨床中西藥聯(lián)用時(shí)，應(yīng)掌握其代謝機(jī)制并積極運(yùn)用于臨床實(shí)踐中，充分考慮聯(lián)用對藥物活性、劑量等多方面的影響，保證用藥安全、有效，必要時(shí)可進(jìn)行藥物監(jiān)測。目前，相關(guān)的基礎(chǔ)研究已有較大進(jìn)展，但對于研究結(jié)果缺乏系統(tǒng)性的整理和評價(jià)，使得臨床掌握和運(yùn)用均存在一定困難。對此，甄亞欽等[33]參照2005年Van Roon等建立的以證據(jù)等級為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)化評估程序體系，構(gòu)建了對草藥－西藥相互作用進(jìn)行臨床風(fēng)險(xiǎn)評估的證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)，在臨床使用中值得借鑒，以促進(jìn)臨床真正得益于目前的研究。

提高醫(yī)生和藥師對中西藥聯(lián)用的安全意識，應(yīng)鼓勵醫(yī)生和患者主動上報(bào)中西藥聯(lián)用不良反應(yīng)。同時(shí)，現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展迅速，可運(yùn)用計(jì)算機(jī)建立中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥物警戒相關(guān)數(shù)據(jù)庫，利用數(shù)據(jù)挖掘[34]、不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)等新方法對中西藥聯(lián)用情況進(jìn)行監(jiān)測和預(yù)警，并提供相應(yīng)的應(yīng)急處理方案，將中西藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

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Research Status of Traditional Chinese M edicine Combined with Western M edicine

Song Rujun1,2,Xu Desheng1
(1．Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,China 200021; 2．Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou,Jiangsu,China 215009)

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine had been widely used in clinical,and could cause herb－drug interaction,which may influence treatment outcome．And if the combined application was in an improper way,it may even increase the incidence of adverse reactions．Based on the relevant literature,respectively,the article was to review and analyze the researches of herb－drug interaction mechanism in vivo and vitro,clinical case studies and monitoring of adverse reactions associated with combined medication．Aimed to provide the reference for clinical rational selection and conduct pharmacovigilance of herbs combined with conventional drugs．

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine;herb－drug interacion;adverse drug reactions;clinical studies; pharmacovigilance

R969．2

A

1006－4931(2016)01－0001－05

2015－07－05)