肖楊，王儷霏，宋民憲

·藥事管理·

突發(fā)公共衛(wèi)生事件緊急狀態(tài)下應(yīng)急藥品審批機(jī)制研究

肖楊，王儷霏，宋民憲

二十一世紀(jì)以來(lái)，各種傳染病疫情頻發(fā)，嚴(yán)重危害公眾生命健康。在突發(fā)公共衛(wèi)生事件且現(xiàn)已上市藥品均無(wú)法滿足醫(yī)療需求的緊急狀態(tài)下，確保應(yīng)急藥品的供應(yīng)，強(qiáng)化藥品監(jiān)管體制中的藥品應(yīng)急監(jiān)管工作是遏制疫情解決突發(fā)公共衛(wèi)生事件的關(guān)鍵所在。本研究采用文獻(xiàn)研究的方法，分析我國(guó)針對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品審批機(jī)制目前所存在的問(wèn)題，借鑒國(guó)外已有的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，提出可行性建議，就遇到重大公共衛(wèi)生事件在已上市藥品無(wú)法滿足防治需求時(shí)，如果有相關(guān)正在研發(fā)的藥物，為應(yīng)對(duì)緊急突發(fā)事件，如何進(jìn)行應(yīng)急審批和使用管理作出規(guī)定。

突發(fā)公共衛(wèi)生事件；應(yīng)急藥品；審批

二十一世紀(jì)以來(lái)，各種傳染病疫情頻發(fā)并呈現(xiàn)規(guī)?；瘋鞑ィ瑖?yán)重危害公眾生命健康。如2003年非典型性肺炎（SARS ）疫情，2004年禽流感（HSN1）疫情，2009年甲型H1N1（俗稱“豬流感”）疫情，以及2014年肆虐非洲的埃博拉疫情。

2014年2月西非開始爆發(fā)大規(guī)模的埃博拉疫情，截至2015年6月24日，世界衛(wèi)生組織關(guān)于埃博拉疫情的報(bào)告稱，全世界累計(jì)出現(xiàn)埃博拉確診、疑似和可能感染病例27443例，其中11207人死亡［1］。大規(guī)模蔓延的埃博拉病毒是迄今發(fā)現(xiàn)致死率最高的病毒之一，據(jù)WHO介紹，人類感染死亡率可高達(dá)90％，患者感染后48小時(shí)身亡［2］，至今為止，沒(méi)有有效的治療藥品。面對(duì)如此嚴(yán)峻的病毒疫情，快速研制對(duì)抗埃博拉病毒的疫苗或治療措施迫在眉睫。

到目前為止，我國(guó)雖然沒(méi)有出現(xiàn)埃博拉病例，但是，從法律制度與科學(xué)研究方面為類似的疫情作好應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備是非常必要的。

1 國(guó)內(nèi)政策現(xiàn)狀

受2003年SARS疫情的警醒，2003年5月，國(guó)務(wù)院出臺(tái)了《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》這部處理突發(fā)公共衛(wèi)生事件的專門法規(guī)。2007年8月30日，第十屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十九次會(huì)議審議通過(guò)了《中華人民共和國(guó)突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》（以下稱《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》），自2007年11月1日起施行。該法對(duì)突發(fā)事件的預(yù)防與應(yīng)急準(zhǔn)備、監(jiān)測(cè)與預(yù)警、應(yīng)急處置與救援、事后恢復(fù)與重建等應(yīng)對(duì)活動(dòng)作了明確規(guī)定。

我國(guó)在突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急管理方面相關(guān)制度的變化同時(shí)也深刻地影響到藥品監(jiān)管領(lǐng)域內(nèi)對(duì)應(yīng)急監(jiān)管法制建設(shè)內(nèi)容的提出，為加強(qiáng)藥品應(yīng)急監(jiān)管的理論或?qū)嵺`鋪墊了前提條件。強(qiáng)化藥品監(jiān)管體制中的藥品應(yīng)急監(jiān)管工作能夠?yàn)槿祟惗糁埔咔榈难杆贁U(kuò)散提供有效的控制手段，是突發(fā)公共衛(wèi)生事件解決的關(guān)鍵所在。

著眼于突發(fā)公共衛(wèi)生事件解決過(guò)程中藥品監(jiān)管領(lǐng)域，2005年公布施行的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》是為應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件在藥品審批管理環(huán)節(jié)上的專門法規(guī)，其中規(guī)定了存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時(shí)以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品盡快獲得批準(zhǔn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批的原則，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批的程序和要求。

但是，這一規(guī)定嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)不降低，程序不減少的原則對(duì)藥品加快審批。即指藥品不僅需要完成臨床前的藥理毒理研究，也要完整地進(jìn)行三期臨床研究，僅僅是在審批過(guò)程中加快受理、審核的時(shí)限。但是，在突發(fā)的公共衛(wèi)生事件事態(tài)緊急，危及眾多人民生命健康，現(xiàn)有已上市藥品均無(wú)法控制事件局勢(shì)的情形下，再按照藥品特別審批程序進(jìn)行新藥的研發(fā)與準(zhǔn)入耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，會(huì)在極大程度上延誤疫情的控制以及對(duì)疾病患者的救治。

為此，確需對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的藥品建立一套應(yīng)急審批機(jī)制，就遇到重大公共衛(wèi)生事件或者其他突發(fā)事件的情況下，在已上市藥品無(wú)法滿足防治需求時(shí)，如果有相關(guān)正在研發(fā)的藥物，為應(yīng)對(duì)緊急突發(fā)事件，如何進(jìn)行應(yīng)急審批和使用管理作出規(guī)定。

2 國(guó)外已有經(jīng)驗(yàn)借鑒

世界各國(guó)在應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件尤其是因新發(fā)傳染病帶來(lái)的突發(fā)公共衛(wèi)生事件的過(guò)程中逐漸意識(shí)到，強(qiáng)化藥品應(yīng)急監(jiān)管工作，及時(shí)保證應(yīng)急所需藥品的供應(yīng)成為快速遏制疫情的關(guān)鍵手段。世界衛(wèi)生組織和美國(guó)等國(guó)家在這方面有一套成型的經(jīng)驗(yàn)與制度，為我國(guó)建立應(yīng)急藥品審批管理制度提供了可行性借鑒。

2.1世界衛(wèi)生組織（WHO）的做法

2014年西非埃博拉病毒嚴(yán)重威脅疫區(qū)人民群眾生命健康，沒(méi)有藥品能夠有效治療或者阻止疫情傳播，控制疫情的發(fā)展迫在眉睫。在此緊急狀態(tài)下，2014年9月至10月期間，WHO倫理討論小組多次針對(duì)使用未經(jīng)審批的埃博拉預(yù)防措施是否符合倫理進(jìn)行了探討，根據(jù)會(huì)議材料總結(jié)，專家根據(jù)討論達(dá)成共識(shí)：在特殊的緊急疫情中滿足特定條件時(shí)，使用一些在實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)顯示了理想的結(jié)果，但還尚未評(píng)估其作用于人體的安全性和有效性的疫苗是符合倫理的；應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估報(bào)告，選擇最適宜的藥物或者疫苗；這類未經(jīng)注冊(cè)的藥物或者疫苗在使用時(shí)，需就其不確定的安全性和有效性，以及潛在的不良反應(yīng)公之于眾（包括醫(yī)護(hù)人員和受試者），同時(shí)必須有科學(xué)倫理的標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)；藥品的使用應(yīng)當(dāng)建立一定的標(biāo)準(zhǔn)，限定使用人群，確定使用對(duì)象，以及誰(shuí)優(yōu)先使用；藥物在使用過(guò)程中，研究者有義務(wù)收集和分享藥品產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)，及時(shí)評(píng)估其安全性和有效性，確定該藥物或者疫苗應(yīng)該繼續(xù)使用還是被停止使用［3］。

2.2美國(guó)的相關(guān)規(guī)定

2.2.1緊急情況下醫(yī)療產(chǎn)品的使用授權(quán) 《美國(guó)法典》21卷360bbb-3“緊急情況下醫(yī)療產(chǎn)品的使用授權(quán)”規(guī)定，發(fā)生涉及生物、化學(xué)、放射性或核武器攻擊的高風(fēng)險(xiǎn)，存在公共健康緊急狀況或重大潛在公共健康緊急狀況下，法律授權(quán)衛(wèi)生部長(zhǎng)可決定未經(jīng)注冊(cè)的藥品或者已注冊(cè)藥品的未審批適應(yīng)癥的緊急使用。該法規(guī)內(nèi)容包括緊急狀態(tài)的界定、授權(quán)啟動(dòng)條件、藥品遴選條件、藥品授權(quán)使用的限定條件、藥品使用時(shí)應(yīng)盡到的告知義務(wù)、審批終止、終止前通知、審批終止后藥品繼續(xù)使用的條件、授權(quán)的撤銷和審查、授權(quán)的修訂及撤銷條件、審批的公布內(nèi)容、藥品應(yīng)急使用過(guò)程中收集產(chǎn)品安全性和有效性的相關(guān)信息、藥品終止使用后的處理等詳細(xì)規(guī)定［4］。

基于此法規(guī)，F(xiàn)DA于2014 年8月開始，陸續(xù)發(fā)布了六種當(dāng)前尚未正式批準(zhǔn)的體外診斷方式的緊急使用授權(quán)，用于埃博拉病毒的檢測(cè)，并根據(jù)規(guī)定明確限定了診斷方式的使用條件，包括使用對(duì)象、使用地點(diǎn)、使用儀器等［5］。

2.2.2FDA加速審批制度 FDA的加速審批制度也為建立我國(guó)應(yīng)急藥品審批機(jī)制作出了啟示。針對(duì)治療人類嚴(yán)重疾病的新藥，尤其是可填補(bǔ)空白或優(yōu)于現(xiàn)有治療的藥物，F(xiàn)DA已經(jīng)建立了四個(gè)快速審批通道，分別是快速通道、優(yōu)先審評(píng)、加速批準(zhǔn)和突破性療法。2014年5月，F(xiàn)DA出臺(tái)“治療嚴(yán)重疾病的化學(xué)及生物藥加速申請(qǐng)指南”（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）對(duì)四個(gè)快速審批通道進(jìn)行了詳細(xì)解析［6］。

其中加速批準(zhǔn)通道和突破性療法的審批機(jī)制為建立我國(guó)應(yīng)急藥品的審批與使用管理機(jī)制提供思路。突破性治療藥物的認(rèn)定需滿足兩個(gè)條件：一是適應(yīng)證為嚴(yán)重的或危及生命的疾??；二是有證據(jù)顯示在某一重要臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物，即只要提供初步的臨床證據(jù)表明該藥能夠?qū)嵸|(zhì)性改善現(xiàn)有治療藥物的臨床終點(diǎn)即可獲批上市。

傳統(tǒng)的批準(zhǔn)要求在獲得批準(zhǔn)前必須證明臨床療效，而加速批準(zhǔn)可使新藥申請(qǐng)?jiān)讷@得通常批準(zhǔn)所必需的有效性方法前就被批準(zhǔn)。FDA 用稱為替代終點(diǎn)或者中間臨床終點(diǎn)代替臨床終點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)有效性。替代終點(diǎn)可以是某些實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果或體征，本身不一定對(duì)患者的感覺、功能或生存作出直接的度量，但其可以用于預(yù)測(cè)藥物療效，間接證明臨床獲益。FDA先批準(zhǔn)后驗(yàn)證，批準(zhǔn)后需要進(jìn)行驗(yàn)證臨床獲益的試驗(yàn)，如果上市后驗(yàn)證了臨床療效，則 FDA 維持原先的批準(zhǔn)。如果驗(yàn)證試驗(yàn)未能證實(shí)該藥物可使臨床獲益，或其他證據(jù)表明該藥物正常情況下使用不安全或無(wú)效，F(xiàn)DA都會(huì)撤銷該藥物加速批準(zhǔn)的資格。

將其借鑒于應(yīng)急藥品審批機(jī)制，即在緊急狀態(tài)下，對(duì)于在研藥品可用替代終點(diǎn)或者中間臨床終點(diǎn)代替臨床終點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)有效性，不需要嚴(yán)格按照常規(guī)臨床試驗(yàn)的要求獲得審批。可以先批準(zhǔn)后驗(yàn)證，批準(zhǔn)后需要進(jìn)行驗(yàn)證臨床獲益的試驗(yàn)，如果上市后驗(yàn)證了臨床療效，則維持原先的批準(zhǔn)。如果驗(yàn)證試驗(yàn)未能證實(shí)該藥物可使臨床獲益，或其他證據(jù)表明該藥物正常情況下使用不安全或無(wú)效，應(yīng)當(dāng)及時(shí)撤銷該藥物加速批準(zhǔn)的資格。

3 思考與建議

應(yīng)急藥品的審批與使用是在突發(fā)公共衛(wèi)生事件非常規(guī)狀態(tài)下為降低突發(fā)事件給人們生命健康及社會(huì)經(jīng)濟(jì)秩序帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)所采取的應(yīng)急措施，隸屬于國(guó)家對(duì)突發(fā)公共事件進(jìn)行應(yīng)急管理下的分支機(jī)制，應(yīng)當(dāng)適用《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》。根據(jù)《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》第七條第四款規(guī)定：法律、行政法規(guī)規(guī)定由國(guó)務(wù)院有關(guān)部門對(duì)突發(fā)事件的應(yīng)對(duì)工作負(fù)責(zé)的，從其規(guī)定；地方人民政府應(yīng)當(dāng)積極配合并提供必要的支持。

應(yīng)急藥品的審批與使用是為了應(yīng)對(duì)突發(fā)事件所采取的特殊管理措施，是在執(zhí)行《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》所賦予的國(guó)務(wù)院的職責(zé)，涉及到國(guó)務(wù)院多個(gè)部門的職責(zé)。根據(jù)《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》的上述規(guī)定，同時(shí)結(jié)合國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，建議建立一個(gè)應(yīng)對(duì)情況緊急的突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)防治藥品應(yīng)急審批與使用管理機(jī)制，制定由國(guó)務(wù)院頒布的行政法規(guī)來(lái)規(guī)范應(yīng)急藥品的特別審批與使用管理。該審批機(jī)制是在已上市藥品均無(wú)法應(yīng)對(duì)和控制突發(fā)疫情的情形下，針對(duì)國(guó)內(nèi)外尚未經(jīng)我國(guó)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市的藥品，在初步的藥效學(xué)、毒理學(xué)等臨床前研究表明其安全性、有效性的條件下，可啟用應(yīng)急審批程序，在充分平衡風(fēng)險(xiǎn)-效益的前提下，批準(zhǔn)其在特定時(shí)期、特定地點(diǎn)（地區(qū)），特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，針對(duì)罹患特定疾病或感染特定疫情的人群使用，嚴(yán)格限定使用范圍和方式。

應(yīng)急審批機(jī)制遵循“邊審批、邊使用、邊評(píng)估、邊調(diào)整”的原則，根據(jù)應(yīng)急防治藥品在臨床使用中收集的安全性、有效性及不良反應(yīng)等具體信息，及時(shí)調(diào)整該新藥或者適應(yīng)癥的使用限制。

當(dāng)應(yīng)急藥品使用過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)立即上報(bào)，由相關(guān)部門進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估后決定是否停止使用。針對(duì)因使用應(yīng)急藥物所產(chǎn)生的不良事件，國(guó)家應(yīng)給予當(dāng)事人適當(dāng)補(bǔ)償。藥品應(yīng)急審批和使用機(jī)制是突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急機(jī)制的重要組成部分，一旦突發(fā)公共衛(wèi)生事件的緊急狀態(tài)解除，應(yīng)急而審批使用的藥品也就應(yīng)當(dāng)停止使用。為對(duì)作出貢獻(xiàn)的研發(fā)單位給予適當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)，對(duì)于在緊急狀態(tài)下使用的應(yīng)急藥品確有療效的，可自動(dòng)進(jìn)入新藥注冊(cè)特殊審批程序，既確保藥品的安全性和有效性，又可加快有效新藥上市的時(shí)間。

此應(yīng)急審批機(jī)制在突發(fā)公共衛(wèi)生事件給人民群眾生命健康帶來(lái)的緊急威脅以及藥品安全性、有效性之間取得了平衡，在遵循“邊審批、邊使用、邊評(píng)估、邊調(diào)整”的原則下，既確保應(yīng)急藥品的快速供應(yīng)，又維護(hù)了藥品安全有效的動(dòng)態(tài)平衡，更有效地保證了人民群眾生命健康。

［1］ World Health Organization. Ebola Situation Report 24 June 2015［EB/OL］.http：//apps.who.int/ebola/current-situation/ ebola-situation-report-24-june-2015.

［2］ World Health Organization. Ebola virus disease［EB/OL］.http：// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/.

［3］ World Health Organization. WHO high-level meeting on Ebola vaccines access and financing： Full Summary Report［EB/OL］. http：//apps.who.int/iris/bitstream/10665/137184/1/WHO_ EVD_Meet_EMP_14.2_eng.pdf？ua=1.

［4］ Cornell University Law School Search Cornell. 21 U.S. Code § 360bbb-3 - Authorization for medical products for use in emergencies［EB/OL］.https：//www.law.cornell.edu/uscode/ text/21/360bbb-3.

［5］ U.S. Food and Drug Administration. 2014 Ebola Virus Emergency Use Authorizations［EB/OL］.http：//www.fda.gov/ medicaldevices/safety/emergencysituations/ucm161496. htm？source=govdelivery#ebola.

［6］ U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics［EB/OL］.http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM358301.pdf.

（責(zé)任編輯：蔣淼）

Research on the examination and approval mechanism of emergency medicine in public health emergencies/

XIAO Yang，WANG Li-fei， SONG Min-xian // （School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， Sichuan）

Since the 21st century， various infectious diseases have frequently and seriously harmed public life and health. In public health emergencies when the marketed drugs were unable to meet the medical needs of emergency， ensuring the supply of emergency medicine and strengthening drug regulatory system in emergency medicine management is a key to solve the public health emergencies. In this article， the method of literature research is used to analyze the currently existing problems of drug approval mechanism for public health emergencies. Referring to the existing relevant experience abroad， this article puts forward feasible suggestions on the managements of drug approval and utilization if there are relevant developing drugs， when we are faced with public health event that marketed drugs are unable to meet the medical needs of emergency.

Public health emergencies； emergency medicine； drug approval

R 951

A

1674-926X（2016）03-022-03

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137

肖楊（1991-04），女，在讀碩士研究生，主要從事藥事法規(guī)研究Tel：13551879543 Email：1150170092@qq.com

2015-06-29