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·短篇報道·

乳腺癌患者應(yīng)用含環(huán)磷酰胺方案化療致出血性膀胱炎1例

張明雄1*，屠文蓮2 #(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，昆明650101； 2.云南省第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，昆明650032)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.051

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。目前環(huán)磷酰胺(C)+表阿霉素(E)+5-氟尿嘧啶(F)即CEF方案仍是乳腺癌綜合治療中的一個標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助化療方案之一。但由于化療藥物缺乏選擇性，在殺死大量腫瘤細(xì)胞的同時藥物本身或者其代謝產(chǎn)物對正常機體組織也會產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，及時發(fā)現(xiàn)和正確處理化療引起的不良反應(yīng)是保證化療按期完成的重要環(huán)節(jié)。本文就1例乳腺癌患者行CEF方案輔助化療致出血性膀胱炎的病例進行分析。

1病例資料

患者女性，76歲，因“右乳癌術(shù)后7年，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5月，放療后2月余，2周期化療后20余日”于2014年12月2日入院。既往無泌尿系統(tǒng)疾病，無高血壓病、糖尿病病史，無藥物、食物過敏史?；颊哂?007年1月自發(fā)右乳有一“花生米”大小腫物，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為乳腺癌，行右乳癌根治術(shù)。術(shù)后病理：右乳浸潤性導(dǎo)管癌，分期不詳，術(shù)后未行化療及內(nèi)分泌治療。2014年6月患者出現(xiàn)右手臂麻木伴針刺樣疼痛，右腋窩可及一“蠶豆”大小腫物，CT示：右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)顯示，最大者約1.2×0.7 cm，考慮為右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于2014年7月10日—9月15日行姑息放療，放療結(jié)束復(fù)查CT療效評價為疾病穩(wěn)定。于2014年10月16日—10月19日及2014年11月4日—11月10日給予患者CEF方案化療2周期。第1周期化療結(jié)束后第3日，患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛不適，給予口服三金片治療后好轉(zhuǎn)。第2周期化療后第2日，患者再次出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛癥狀，伴肉眼可見的血尿，給予靜脈滴注止血敏、止血芳酸等治療后上述癥狀逐漸消失，尿液轉(zhuǎn)為清澈，現(xiàn)為行第3周期化療再次入院。目前患者精神、食欲可，大、小便正常，體質(zhì)量無明顯變化。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)111/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般情況可，右側(cè)胸壁可見色素沉著，心界不大，律齊，心音強度正常。KSP評分：90分。

入院診斷：右乳浸潤性導(dǎo)管癌術(shù)后復(fù)發(fā)并右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放化療后(rTxN2aM0，Ⅲ期)。

入院輔助檢查：血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)5.54×109/L，血紅蛋白137 g/L，血小板計數(shù)220×109/L；血生化提示：天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，白蛋白40 U/L，尿素氮3.4 mmol/L，肌酐47 μmol/L，肝、腎功能基本正常。尿常規(guī)檢查結(jié)果未見異常。腫瘤標(biāo)志物結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，第1次化療前腫瘤標(biāo)記物為癌胚抗原為6.97 ng/ml，糖類抗原125為104.5 ng/ml，糖類抗原15-3為32.1 ng/ml；復(fù)查CT與化療前相比較，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)顯示陰性。兩次化療后的療效評估為部分緩解。

患者在前兩周期化療后出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿等癥狀，考慮為使用環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎的不良反應(yīng)?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，排除化療禁忌，給予CEF原方案繼續(xù)第3周期化療?；颊唧w表面積為1.65 m2，PS評分1分，考慮其年齡較大，身體情況差，適當(dāng)減少抗腫瘤藥物劑量，具體用藥為：環(huán)磷酰胺750 mg，靜脈點滴，第1日+表柔比星60 mg，靜脈點滴，第1日及第2日+氟尿嘧啶750 mg，靜脈點滴，第1日及第4日。同時給予美司鈉200 mg，靜脈注射，分別在環(huán)磷酰胺應(yīng)用前15 min、應(yīng)用后4、8 h靜脈沖入，并補充液體量1 500 ml進行水化；化療前30 min靜脈給予托烷司瓊注射液4 mg靜脈注射、地塞米松注射10 mg靜脈注射進行預(yù)防性止吐處理，化療順利，患者未再出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿等癥狀。

2討論

環(huán)磷酰胺是一種主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響脫氧核糖核酸合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用，具有較強的抗腫瘤和抑制免疫的作用。環(huán)磷酰胺靜脈注射后，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶(CYP，包括CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 和CYP3A5)代謝活化后才能發(fā)揮作用，之后在48 h內(nèi)有50%～70%經(jīng)腎臟排泄，其代謝產(chǎn)物丙烯醛通過雙鍵與膀胱黏膜上皮形成共價結(jié)合，可引起出血性膀胱炎[1]。出血性膀胱炎的臨床表現(xiàn)主要為尿頻、尿急、尿痛、排尿不適、下腹部疼痛及血尿等。

患者在前兩周期CEF方案化療時未給予水化及美司鈉尿路保護劑等處理，化療后患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿等癥狀，因此臨床藥師考慮系環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎的不良反應(yīng)。

多項報道結(jié)果均表明，出血性膀胱炎的發(fā)生與環(huán)磷酰胺累積劑量和使用療程相關(guān)，大劑量使用環(huán)磷酰胺1.0~3.0 g/(m2·d)時，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達30%[2]。另外，環(huán)磷酰胺的臨床療效和不良反應(yīng)存在著明顯的個體差異，可能與其藥代動力學(xué)的變異密切相關(guān)，而后者主要受相關(guān)代謝酶活性的影響。有研究結(jié)果表明，CYP2B6*6攜帶者應(yīng)用CAF方案化療有更高的總不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。Xie等[4]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP2B6是肝內(nèi)環(huán)磷酰胺生物活化的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)CYP2B6G516T可促進環(huán)磷酰胺羥化。我院目前尚未開展該項檢測，而患者在使用小劑量環(huán)磷酰胺發(fā)生出血性膀胱炎的不良反應(yīng)，因此考慮與患者攜帶CYP2B6*6有關(guān)。

目前，預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎的措施有水化利尿、堿化尿液、膀胱沖洗及應(yīng)用巰基化合物類保護劑等方法[5]。水化利尿過程中有大量尿液排出，藥物及其活性代謝物也迅速消除，同時也會引起水、電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂；堿化尿液可以避免丙烯醛在酸性環(huán)境中形成結(jié)晶，沉積在腎臟及膀胱中導(dǎo)致腎功能損害；有研究認(rèn)為，膀胱沖洗并不能降低出血性膀胱炎的風(fēng)險。巰基化合物通過巰基與環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛結(jié)合，消除后者對膀胱上皮細(xì)胞的毒性作用，使其失活從而減輕毒性。美司鈉為巰基化合物，進入機體后可與環(huán)磷酰胺代謝產(chǎn)物中的丙烯醛結(jié)合，使之失活形成非毒性代謝產(chǎn)物，消除了環(huán)磷酰胺對膀胱致炎作用，從而起到保護作用，故可預(yù)防出血性膀胱炎。臨床上把美司鈉作為預(yù)防用藥已經(jīng)成為常規(guī)的治療方案之一。據(jù)文獻報道，美司那按治療劑量給藥，一般無不良反應(yīng)[6]。

患者前兩周期化療后出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、血尿等癥狀，但認(rèn)為該患者治療中使用環(huán)磷酰胺劑量﹤500 g/(m2·d)，且在第1周期化療后尚未發(fā)生劑量累積時即發(fā)生出血性膀胱炎的不良反應(yīng)，在第2周期癥狀加重，分析可能與患者年齡大藥物代謝較慢、使用CEF方案、肝臟代謝酶基因多態(tài)表達、未使用水化利尿及尿路保護劑等因素有關(guān)。就目前患者的化療療效評估，更換化療方案欠妥。因此，繼續(xù)原方案化療并給予水化同時加用美司鈉尿路保護劑預(yù)防環(huán)磷酰胺所致出血性膀胱炎的不良反應(yīng)，嚴(yán)密監(jiān)測患者有無尿頻、尿急、尿痛、血尿等癥狀，及時發(fā)現(xiàn)出血性膀胱炎癥狀并積極治療，患者順利完成第3周期化療。

3結(jié)論

環(huán)磷酰胺是臨床常用藥物，對治療乳腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、難治性腎病綜合征和狼瘡性腎炎等多種疾病有效。但其突出的不良反應(yīng)是有發(fā)生出血性膀胱炎的風(fēng)險，對患者的健康造成威脅。在本次治療過程中通過積極查閱相關(guān)文獻，為臨床用藥提供充足的證據(jù)，保證患者治療療效，減輕患者化療中的不良反應(yīng)，提高患者治療依從性，增強了臨床用藥的安全性和有效性。如果能在化療前對患者進行環(huán)磷酰胺代謝酶的多態(tài)性監(jiān)測，對臨床用藥將有更好指導(dǎo)意義。

參考文獻

[1]劉湘玫，張春燕，李楊. 預(yù)防環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎的臨床研究進展[J].護理研究，2013，27(7): 2189-2190.

[2]孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013:255-285．

[3]陳江華，趙建華，唐金海，等. 環(huán)磷酰胺代謝酶基因多態(tài)性與乳腺癌化療反應(yīng)相關(guān)性的探討[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19(10): 726-730．

[4]Xie HJ，Griskevicius L，Stahle L，et al. Pharmacogenetics of Cyclophosphamide in patients with hematological malignancies[J]. Pharmacogenetics Genomics，2006，27(1): 54-61.

[5]文振華，李敬揚，張靚.環(huán)磷酰胺沖擊治療致出血性膀胱炎[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14(4):251-253.

[6]潘世平，喬愛珍.美司鈉預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎[J].第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000，22(1)：37-38.

(收稿日期：2015-05-25)

中圖分類號R978.1

文獻標(biāo)志碼C

文章編號1672-2124(2016)01-0142-02

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：tuwenlian18@aliyun.com

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥事管理與藥品使用研究。E-mail：zmx354792@163.com