蒙光義，黃立峰，陳萬生，彭評志，龐家蓮

(1.上海長征醫(yī)院藥學部，上?！?00003； 2.玉林市第一人民醫(yī)院藥學部，廣西 玉林　537000)

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臨床藥師參與彌漫大B細胞淋巴瘤患者抗乙型肝炎病毒治療的藥學實踐

蒙光義1，2*，黃立峰1#，陳萬生1，彭評志2，龐家蓮2

(1.上海長征醫(yī)院藥學部，上海200003； 2.玉林市第一人民醫(yī)院藥學部，廣西 玉林537000)

摘要目的：了解彌漫大B細胞淋巴瘤患者抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)治療的用藥選擇及藥學監(jiān)護。方法：介紹臨床藥師參與1例彌漫大B細胞淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染患者的抗病毒治療過程，參考《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腫瘤學臨床實踐指南：非霍奇金淋巴瘤》《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2014年》和相關(guān)文獻，制訂合理的抗HBV藥物治療方案。結(jié)果：結(jié)合患者的實際情況，臨床藥師依據(jù)指南和專家共識，建議臨床醫(yī)師選擇恩替卡韋片作為患者抗HBV治療用藥，并對患者進行藥學監(jiān)護，避免了HBV再激活和爆發(fā)性乙型病毒性肝炎的發(fā)生，促進了化療順利完成。結(jié)論：惡心淋巴瘤患者化療前應密切關(guān)注HBV的監(jiān)測，正確、合理地選擇抗HBV藥，有利于促進化療的順利完成，保證用藥安全、有效。

關(guān)鍵詞彌漫大B細胞淋巴瘤； 乙型肝炎病毒； 臨床藥師； 藥學監(jiān)護

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)激活在合并HBV感染的惡性淋巴瘤患者中常見，尤其是對于使用利妥昔單抗治療的患者。研究結(jié)果顯示，預防性抗病毒治療能有效降低化療導致的HBV激活[1]。預防性抗HBV治療與未抗HBV治療的患者化療后的HBV激活率分別為3.3%和35.0%，且使用抗病毒藥預防性抗HBV治療能使HBV激活風險降低87.0%，HBV激活相關(guān)的病死率降低70.0%[2-3]。臨床藥師對惡性淋巴瘤化療中潛在的HBV激活風險進行治療分析和評估，參與抗HBV個體化給藥方案的制訂并實施用藥監(jiān)護，可為腫瘤科臨床藥師抗HBV治療進行藥學監(jiān)護提供啟示和參考。

1病例資料

某男性患者，36歲，體表面積1.707 m2?；颊哂?014年11月無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)耳后、頸部、腹股溝包塊進行性增大伴反復發(fā)熱，在當?shù)蒯t(yī)院就診行抗菌藥物治療無效。2015年2月至福建醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診，血液檢驗提示乳酸脫氫酶(LDH)571 U/L，淋巴結(jié)病理活檢示淋巴瘤可能。患者近1周出現(xiàn)腹瀉、腹部疼痛，左上腹疼痛難以忍受，于2015年3月2日收入上海長征醫(yī)院血液科，入院時體溫38.5 ℃，正電子發(fā)射計算機斷層顯像檢查示全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)影伴代謝增高，部分融合成團，結(jié)合院外淋巴結(jié)病理活檢結(jié)果，考慮為惡性腫瘤淋巴瘤可能性較大。

體格檢查：體溫38.5 ℃，心率86次/min，呼吸18次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，生命體征平穩(wěn)。雙側(cè)耳后可觸及鴨蛋大小的腫塊，雙側(cè)腹股溝可觸及花生米粒大小的包塊，質(zhì)硬，無壓痛，活動度差。雙肺呼吸音清，未聞及干性或濕性啰音。其余無特殊情況。

輔助檢查：乙型肝炎病毒DNA 3.1 e+08 IU/ml，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)>250 IU/ml，乙型肝炎表面抗體(HBsAb)0.77 mIU/ml，乙型肝炎e抗原>120 peIU/ml，乙型肝炎e抗體25.31 S/CO，乙型肝炎核心抗體0.10 index；血清肌酐(CR)55 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)40 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)47 U/L，LDH 1 241 U/L；血清β2微球蛋白2.60 mg/L；白細胞計數(shù)(WBC)11.8×109/L，超敏C反應蛋白(hs-CRP)18.63 mg/L。心電圖檢查示竇性心律。

診斷：(1)非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤(GCB型ⅣB期)、IPI評分2分、低中危組；(2)病毒性肝炎、乙型、慢性活動期。

2治療過程

患者診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒肝炎，入院時體溫38.5 ℃，WBC 11.8×109/L，hs-CRP 18.63 mg/L，考慮存在細菌性感染可能，給予左氧氟沙星片(1次0.5 g、口服、1日1次)抗感染治療。患者乙型肝炎病毒DNA 3.1 e+08 IU/ml，HBsAg>250 IU/ml，為避免化療可能導致乙型肝炎病毒再激活誘發(fā)爆發(fā)性乙型肝炎的風險，給予恩替卡韋片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治療。患者淋巴結(jié)病理活檢免疫組合提示白細胞分化抗原CD20陽性，此次采用利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP)方案化療，具體方案為：利妥昔單抗600 mg，第0日；環(huán)磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注，第1日；長春地辛3 mg/m2，靜脈滴注，第1日；多柔比星脂質(zhì)體50 mg/m2，靜脈滴注，第1日；潑尼松片80 mg/日，口服，第1～5日；21 d為1個周期。同時，化療前30 min給予格拉司瓊和地塞米松預防惡心和嘔吐，給予蘭索拉唑抑酸抗應激護胃、異甘草酸鎂和多烯磷脂酰膽堿保肝、參麥注射液提高免疫功能等對癥支持治療?；熎陂g監(jiān)測血壓和心電圖。患者出院時，順利完成利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的化療，治療期間未發(fā)生爆發(fā)性乙型肝炎。

3藥學監(jiān)護

3.1抗HBV治療的必要性

《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腫瘤學臨床實踐指南：非霍奇金淋巴瘤》(2版，2015年)指出，接受化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫制劑的患者中，可發(fā)生HBV再激活，攜帶HBV的惡性淋巴腫瘤特別是采用抗CD20單克隆抗體治療的患者發(fā)生HBV激活和乙型肝炎的風險較高[4]。目前已有采用含利妥昔單抗方案的患者發(fā)生與HBV激活相關(guān)的肝衰竭和死亡的文獻報道[5]。采用含利妥昔單抗方案治療的B細胞淋巴組織惡性腫瘤的患者中，HBV再激活可發(fā)生于乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性患者，伴或不伴HBsAb陽性，即便在治療前HBsAg呈陰性的患者。一項關(guān)于淋巴增殖性疾病患者HBV再激活的薈萃分析和評估稱，HBcAb陽性時發(fā)生利妥昔單抗相關(guān)性HBV再激活概率增加[6]。因此，臨床藥師認為，惡性淋巴瘤患者化療前應常規(guī)檢查HBV血清標志物、病毒DNA拷貝水平和肝功能水平等，對于HBV陰性(即HBsAg、HBsAb及HBcAb陰性)的惡性淋巴腫瘤患者應考慮接種HBV疫苗。同時，考慮該患者因HBV DNA處于高表達水平，尚未進行抗HBV治療，化療方案中暫時不加用利妥昔單抗等抗CD20單克隆抗體進行免疫治療。

3.2抗HBV治療時機的選擇

對于計劃接受免疫抑制治療的惡性淋巴瘤患者，治療HBV再激活的策略包括前期抗HBV預防或先驅(qū)性治療。前期抗HBV預防方法為給予HBsAg陽性或HBcAb陽性患者預防性抗HBV治療，而不管病毒載量高低或是否出現(xiàn)HBV再激活的臨床表現(xiàn)。而先驅(qū)性治療的策略為采用高靈敏度定量測定HBV進行密切監(jiān)測，并在HBV DNA載量增高時進行抗病毒治療。研究結(jié)果顯示，使用拉米夫定進行抗HBV預防可降低細胞毒性制劑治療的伴HBsAg陽性惡性血液病患者發(fā)生HBV再激活的風險，HBsAg陽性淋巴瘤患者采用拉米夫定抗病毒預防治療優(yōu)于延遲的先驅(qū)性治療，延遲治療組有53.0%患者發(fā)生 HBV再激活，而預防組發(fā)生HBV再激活為零。研究結(jié)果表明，對接受免疫抑制方案的HBsAg陽性淋巴瘤患者采用拉米夫定預防性治療，與未行預防性治療患者相比，接受預防性治療可顯著降低HBV再激活概率(RR=0.21，95%CI=0.13～0.35)，及降低HBV相關(guān)死亡率的趨勢(RR=0.68，95%CI=0.19～2.49)[7]。在末次給藥后，監(jiān)測和抗病毒預防性治療(包括先驅(qū)性治療)應至少持續(xù)6～12個月。因此，臨床藥師認為，該患者為伴HBsAg陽性淋巴瘤患者，乙型肝炎病毒DNA載量高達3.1 e+08 IU/ml，有指征在化療前接受抗HBV藥預防性治療，以降低HBV再激活的發(fā)生風險，促進化療的順利進行。

3.3選擇合理的抗HBV藥

《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2014年更新》推薦，無論HBsAg攜帶者HBV DNA載量如何，在應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療前2～4周均應用核苷酸類藥預防治療，預防用藥應選擇抑制HBV DNA作用迅速的藥物。目前，抗HBV藥常用干擾素和核苷酸類藥，如拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋酯等，但干擾素可導致骨髓抑制，不宜用于化療患者。盡管已有研究評估了拉米夫定預防性抗HBV治療的療效，但拉米夫定常有發(fā)生耐藥的風險，目前有關(guān)抗病毒治療的最佳策略尚未確定。雖然已有研究證實阿德福韋聯(lián)用拉米夫定可用于對拉米夫定耐藥的HBV感染患者，但一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究結(jié)果已證實，泰諾福韋對伴慢性HBV感染患者的抗病毒效果優(yōu)于阿德福韋，泰諾福韋可作為首選藥物[8]。然而，目前關(guān)于泰諾福韋用于惡性腫瘤患者的資料十分有限。研究結(jié)果顯示，恩替卡韋和替比夫定對伴慢性HBV感染患者抗病毒活性的療效均優(yōu)于阿德福韋[9]。同樣，研究結(jié)果表明，恩替卡韋在預防利妥昔單抗相關(guān)HBV再激活方面比拉米夫定更有效[10-12]。國內(nèi)一項回顧性病例對照研究比較了恩替卡韋和拉米夫定在應用利妥昔單抗化療的淋巴瘤患者中預防HBV再激活的療效，結(jié)果顯示，恩替卡韋組患者(n=34)HBV再活動率(0 vs.12.4%，P=0.024)和化療中斷率(5.9% vs.20.2%，P=0.042)均優(yōu)于拉米夫定組(n=89)[13]。恩替卡韋不是肝藥酶CYP系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑，同時服用通過抑制或誘導肝藥酶CYP系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥動學沒有影響。同樣，同時服用恩替卡韋對已知的肝藥酶CYP底物的藥動學也沒有影響，提示恩替卡韋與其他藥物的相互影響作用較小。臨床藥師查閱恩替卡韋的相關(guān)文獻資料，該患者并無應用恩替卡韋的禁忌，因此根據(jù)上述分析建議臨床醫(yī)師選擇恩替卡韋片作為抗HBV預防治療的用藥方案。

3.4恩替卡韋抗HBV治療的藥學監(jiān)護

3.4.1恩替卡韋給藥劑量的藥學監(jiān)護：該患者為青年男性，其肝、腎指標基本正常。臨床藥師指導患者可按正常劑量服用恩替卡韋片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治療，同時教育患者恩替卡韋應在空腹(即餐前或餐后至少2 h)服用，以增加其生物利用度。恩替卡韋在患者的肝功能不全時無需調(diào)整用藥劑量，患者血清轉(zhuǎn)氨酶基本正常，因此不需要調(diào)整服用劑量，按照正常劑量服用即可。在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低，當肌酐清除率<50 ml/min時患者需要調(diào)整用藥劑量。臨床藥師計算其肌酐清除率為143.94 ml/min，表明腎功能正常，因此同樣不需調(diào)整服用劑量，按照正常劑量服用即可。臨床醫(yī)師和患者接受了臨床藥師的建議，患者每日空腹服用恩替卡韋片0.5 mg的劑量抗HBV治療。

3.4.2恩替卡韋給藥劑量的藥學監(jiān)護：恩替卡韋最常見的不良反應有頭痛、疲勞、眩暈和惡心等，擅自停藥或不規(guī)則用藥可能導致病毒耐藥的發(fā)生。因此，臨床藥師建議患者如服用恩替卡韋期間發(fā)生頭痛或疲勞時可臥床休息，以緩解癥狀的發(fā)生和持續(xù)；若發(fā)生眩暈或惡性，可咨詢醫(yī)師是否給予多巴胺2受體拮抗劑(如甲氧氯普胺)或5-羥色胺受體拮抗劑(如格拉司瓊等)對癥治療。臨床藥師叮囑患者，用藥期間若出現(xiàn)明顯的不適癥狀或出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，切勿擅自停藥或不規(guī)則用藥，否則可能導致病毒耐藥的發(fā)生，降低抗病毒治療效果。臨床藥師建議患者正確的處理方式是與醫(yī)師及時聯(lián)系，在醫(yī)師指導下制訂治療方案，最終患者接受了臨床藥師的建議。整個治療過程中，患者沒有發(fā)生上述恩替卡韋相關(guān)的不良反應。

3.4.3恩替卡韋后續(xù)治療的藥學監(jiān)護：對所有接受免疫治療、化療或化學免疫治療的患者，均應進行HBsAg和HBcAb檢測；擬行免疫治療或化療的伴HBsAg或HBcAb陽性的惡性淋巴瘤患者，應對HBV DNA進行基線定量聚合酶鏈式反應測定以確定病毒載量。建議HBsAg陽性及接受非霍奇金淋巴瘤治療的患者采用預防性抗病毒治療。對于HBsAg陰性但HBcAb陽性的患者，同樣建議采用抗病毒預防性治療，時間至少持續(xù)至抗腫瘤治療結(jié)束之后最多12個月。該患者為e抗原陽性的慢性乙型肝炎，入院輔助檢查乙型肝炎病毒DNA高達3.1 e+08 IU/ml，HBsAg>250 IU/ml，為避免化療可能導致誘發(fā)爆發(fā)性乙型肝炎風險，給予恩替卡韋片(1次0.5 mg、口服、1日1次)抗病毒治療。臨床藥師通過查閱相關(guān)指南，建議患者出院后恩替卡韋的服用時間至少持續(xù)至整個抗腫瘤療程治療結(jié)束后最多12個月，且每次定期化療前都需要進行乙型肝炎5項(HBsAg、HBsAb、e抗原、e抗體、核心抗體)監(jiān)測和HBV DNA病毒載量拷貝數(shù)監(jiān)測，當HBsAg陽性或HBsAg陰性但HBcAb陽性時，均需維持恩替卡韋的抗病毒預防性治療。

綜上所述，該患者為彌漫大B細胞淋巴瘤患者伴e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者，擬采用細胞毒藥物化療，特別是聯(lián)合利妥昔單抗治療，治療前進行預防性抗HBV治療是非常必要的。臨床藥師通過查閱相關(guān)指南和文獻，建議臨床醫(yī)師和患者選擇恩替卡韋抗病毒治療?；颊咴谶M行抗HBV治療的同時，順利地完成了此次療程的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療，整個化療期間沒有發(fā)生HBV再激活和爆發(fā)性乙型肝炎，也未發(fā)生恩替卡韋相關(guān)的不良反應。因此，腫瘤科臨床藥師參與伴乙型肝炎病毒攜帶的腫瘤患者的治療，需密切監(jiān)測抗HBV方面的治療，重點關(guān)注抗病毒藥的選擇以及可能發(fā)生的不良反應，加強對患者的用藥監(jiān)護，以保證化療的順利進行。

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Pharmaceutical Care for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Anti-hepatitis B Virus Therapy by Clinical Pharmacists

MENG Guangyi1，2, HUANG Lifeng1, CHEN Wansheng1, PENG Pingzhi2, PANG Jialian2

(1.Dept.of Pharmacy, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China; 2.Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yulin, Guangxi Yulin 537000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the drug selection and pharmaceutical care for patients with diffuse large B-cell lymphoma in anti-hepatitis B virus (HBV) therapy. METHODS: The clinical pharmacists participated and evaluated the treatment process of anti-HBV therapy in diffuse large B-cell lymphoma patient. By referring to the National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-hodgkin Lymphoma and Expert Consensus of Special Antiviral Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B: 2014 and the related literatures, the clinical pharmacists formulated rational anti-HBV medication regimens. RESULTS: Combined with the patients’ practical conditions, the clinical pharmacists advised the clinicians to use Entecavir tablets as anti-HBV medication and provided pharmaceutical care for patients according to the guidelines and expert consensus, so as to avoid HBV reactivation and explosive hepatitis B and promote the smooth completion of chemotherapy. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists must pay more attention to the motoring of HBV in patients with diffuse large B-cell lymphoma, choose correct and rational anti-HBV to promote the smooth completion of chemotherapy, so as to ensure the safe and effective medication.

KEYWORDSDiffuse large B-cell lymphoma; Hepatitis B virus; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

中圖分類號R969.3；R97

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0850-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.047

(收稿日期：2015-11-27)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：378869103@qq.com