劉麗利

(解放軍第155中心醫(yī)院藥械科，河南 開封　475003)

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·綜述·

中藥注射劑致不良反應(yīng)的原因及應(yīng)對措施

劉麗利*

(解放軍第155中心醫(yī)院藥械科，河南 開封475003)

中藥注射劑與其他中藥劑型相比，具有生物利用度高、作用迅速等優(yōu)點(diǎn)，在治療急、重癥方面具有優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于臨床。隨著我國藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測工作的開展，中藥注射劑的安全性問題也逐漸顯現(xiàn)。國家ADR監(jiān)測中心曾先后通報(bào)了清開靈、雙黃連、參麥、魚腥草、莪術(shù)油、血塞通、血栓通等注射劑的ADR，并要求對血塞通和血栓通等注射劑的說明書進(jìn)行修訂。這些均說明中藥注射劑的ADR已引起政府和公眾的重視。近年來，中藥注射劑的安全性監(jiān)測與評價工作一直作為我國上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)工作之一。現(xiàn)通過查閱1997—2015年來我國相關(guān)醫(yī)藥期刊中中藥注射劑ADR的報(bào)道120余篇，歸納中藥注射劑引發(fā)ADR的特點(diǎn)、發(fā)生原因，并提出對策和建議。

1中藥注射劑引發(fā)ADR的特點(diǎn)

1.1多發(fā)性和普遍性

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在ADR報(bào)告中，中藥注射劑發(fā)生的頻率最高[1]。大多數(shù)中藥注射劑均出現(xiàn)過ADR，如肌內(nèi)注射的穿心蓮注射液、茵梔黃注射液、炎琥寧注射液、柴胡注射液以及注射用血塞通及注射用血栓通等。像注射用血塞通、注射用血栓通、刺五加注射液、天花粉蛋白針、柴胡注射液、葛根素注射液等也均有ADR的報(bào)道，其中過敏性和呼吸系統(tǒng)的發(fā)生較多[2-4]。

1.2臨床表現(xiàn)多樣

中藥注射劑引發(fā)的ADR常涉及多個器官和(或)系統(tǒng)。像含有雷公藤、苦參、鴉膽子、朱砂、輕粉、山豆根等成分制成的藥品都能導(dǎo)致肝損害，已知有肝損傷的還有復(fù)方丹參注射液、穿琥寧注射液、雙黃連注射液、魚腥草注射液等[5]。像含有魚腥草成分的注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重ADR；馬鴻雁等[6]通過文獻(xiàn)分析，中藥注射劑出現(xiàn)ADR的主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)，其中毒性反應(yīng)以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)居多。

1.3不可預(yù)知性

由于中藥成分復(fù)雜、過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性、過敏種類繁多和個人體質(zhì)差異，無法通過預(yù)試驗(yàn)減少其不確定的成分，因而中藥注射劑的ADR存在不可預(yù)知性[6]。

1.4種類的不確定性

目前還不能確切地知道1種中藥注射劑到底可能發(fā)生多少種ADR。據(jù)報(bào)道，復(fù)方丹參注射液引發(fā)的ADR臨床表現(xiàn)多達(dá)10余種，而且批次與批次之間的ADR的差異性也無法預(yù)知，由于各個廠家的藥材質(zhì)量、工藝技術(shù)條件和制劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的不同，所生產(chǎn)出來的中藥注射劑發(fā)生ADR的類型也可能不同，由此導(dǎo)致了ADR的不確定性[3]。

1.5靜脈給藥途徑引發(fā)的ADR較為突出

臨床上，心腦血管疾病、抗病毒、抗腫瘤所用的中藥注射劑均起到了較好的療效，但ADR報(bào)道相對也較多。如劉靜等[7]報(bào)道的關(guān)于某院93例活血化瘀中藥注射劑引發(fā)的ADR，有既往藥物過敏史的患者26例，其中紅花黃色素注射液引發(fā)的ADR最高，占12.5%；其次是注射用血塞通、注射用燈盞花素，最低為注射用血栓通占0.13%。還有黎家宏等[8]報(bào)道的108例患者使用炎琥寧注射劑，其中出現(xiàn)ADR的就有9例，占8.33%。張英芬[9]關(guān)于中藥ADR的108例報(bào)告分析，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注引發(fā)的ADR最多，占66.7%，其中ADR出現(xiàn)最多的為艾迪注射液(9.3%)，其次是丹紅注射液(5.6%)、生脈注射液(4.6%)。

2中藥注射劑引發(fā)ADR的原因

2.1中藥材的成分與質(zhì)量參差不齊

中藥材的質(zhì)量受產(chǎn)地、采收季節(jié)、生長年限、入藥部位、加工炮制、儲藏等因素影響，導(dǎo)致中藥材的質(zhì)量差異相對較大。由于中藥材質(zhì)量參差不齊，從而導(dǎo)致中藥注射劑的安全性問題層出不窮。中藥注射劑的原料成分比較復(fù)雜，而且有些成分可能具有致敏作用，如水牛角、麝香、牛黃等動物藥材所含蛋白質(zhì)極有可能成為抗原、半抗原從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生；有些植物藥材的成分如綠原酸也是高致敏物質(zhì)，有可能引起過敏反應(yīng)等一系列ADR；常用的腦血管用藥大都含有丹參，而其所含的丹參酮也能引起過敏反應(yīng)等。

由于中藥材本身有效成分的復(fù)雜性和有效成分的提取方法較低的專屬性，根據(jù)相似相容原理導(dǎo)致極性相似的成分很容易被同時提取出來，尤其是大分子物質(zhì)和動植物蛋白等成分，極易成為半抗原-抗原的致敏物質(zhì)。如雙黃連注射液等，其主要活性成分為綠原酸、黃芩苷，可能作為抗原產(chǎn)生高敏反應(yīng)。如含有水牛角、鹿茸、熊膽、蝮蛇、水蛭、山羊角等動物藥材的注射劑因可能引入異種蛋白而具有抗原性而致敏。

2.2工藝流程不統(tǒng)一

中藥注射劑的工藝流程影響因素也較多，如中藥材的質(zhì)量、輔料類型、藥材的提取率、中間物的控制和生產(chǎn)質(zhì)量的管理等均會影響中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量的一致性，而生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性又直接影響中藥注射劑質(zhì)量的有效性、均一性、安全性和穩(wěn)定性。生產(chǎn)工藝研究是中藥注射劑安全性和有效性的研究基礎(chǔ)，通過深入研究才能明確產(chǎn)品的有效成分和有害成分，才能有效提高有效成分的提取率，規(guī)避有害成分的提取，從科學(xué)數(shù)據(jù)來準(zhǔn)確判斷中藥注射劑的安全及風(fēng)險(xiǎn)。

由于中藥注射劑的國家標(biāo)準(zhǔn)納入較早，大部分的制備工藝較落后，大多為水提醇沉法，而中藥注射劑品種復(fù)雜，這種方法提取勢必會使某些有效成分減少，而雜質(zhì)尚未完全去除[10]。早期研發(fā)的中藥注射劑上市前基礎(chǔ)研究較薄弱，導(dǎo)致其說明書ADR一欄尚不明確，目前大多數(shù)企業(yè)也在投入很多精力加強(qiáng)上市后中藥注射劑的研究力度，按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)，引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，重視藥品的工藝流程研究及其各種技術(shù)參數(shù)的驗(yàn)證工作[11]。

2.3配伍不當(dāng)引起藥品變質(zhì)

中藥注射劑成分復(fù)雜，提取過程中，色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中，當(dāng)與溶劑配伍后，發(fā)生氧化、聚合、或由于pH改變等，析出大量不溶性微粒，很可能使合格的藥品因溶劑使用不合理、不溶性微粒大量增多，而增加輸液反應(yīng)和過敏反應(yīng)的發(fā)生概率。在中西藥配伍之前，要做好配伍試驗(yàn)。確實(shí)需要配伍治療時，應(yīng)注意按照藥品說明書中規(guī)定的輸液器、輸液溶劑、加藥方法和配制順序等。有的也可改變藥品混合順序而避免發(fā)生沉淀；或?qū)⑷芤哼m當(dāng)稀釋后再混合。

2.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證

我國中藥注射劑的生產(chǎn)缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：鑒別項(xiàng)目專一性不強(qiáng)、檢查項(xiàng)目對雜質(zhì)的檢查不嚴(yán)格、含量測定指標(biāo)成分較少，甚至沒有。由于中藥注射劑所含成分多而雜，而我國要求標(biāo)準(zhǔn)卻很低，導(dǎo)致中藥注射劑的質(zhì)量難以得到保證，從而導(dǎo)致ADR的頻頻發(fā)生。如清開靈注射液成分多而復(fù)雜，其有效成分的種類也較多，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求做總黃酮、黃芩苷和總氮含量測定含量計(jì)算，對于其他有效成分則未做質(zhì)量要求。直到20世紀(jì)90 年代國家出臺《中藥注射劑研究的指導(dǎo)原則》后，情況才稍有好轉(zhuǎn)[12]。

2.5未按中醫(yī)理論辨證使用

中藥注射劑的定義是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從天然藥物或中藥中提取出有效成分并制成的無菌制劑。由此可以看出，中藥注射劑的使用也應(yīng)該是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行的，所以只有遵循中醫(yī)理論使用中藥注射劑才能保證用藥的安全、有效。中藥講究“對癥下藥”，對癥一般ADR會很少；相反，不對癥用藥則無臨床療效，而且可能出現(xiàn)很多ADR，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。像魚腥草注射液性涼，能清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋，適用于痰熱咳喘、熱淋等癥，但不適應(yīng)于寒性病癥。因此，不遵循中醫(yī)理論，隨意使用中藥注射劑，不但起不到應(yīng)有的療效，反而可能增加ADR的發(fā)生。

2.6中藥注射劑說明書不規(guī)范

從孟菲[13]關(guān)于河南一家醫(yī)院的120份說明書的調(diào)查情況來看，目前中藥注射劑的使用說明書內(nèi)容還很籠統(tǒng)，像藥理作用、臨床使用禁忌、毒理作用、藥動學(xué)研究、注意事項(xiàng)等內(nèi)容，尤其是有關(guān)ADR等信息欠缺，這使藥品臨床安全使用缺乏正確指導(dǎo)，并留下了很大的安全隱患。臨床使用的注意事項(xiàng)、禁忌證、ADR資料不全或不詳細(xì)，有的甚至空缺[14]。

2.7個體差異

由于患者年齡、性別、病理狀態(tài)等不同，尤其是在遺傳、酶系統(tǒng)、新陳代謝等方面也存在很多差異，對藥物產(chǎn)生的藥效不一致，從而對藥物產(chǎn)生不同反應(yīng)。兒童和老年人因其生理狀態(tài)與成人不同，往往ADR發(fā)生率頻繁，特別是老年人一般多伴有各種慢性疾病，抵抗力、機(jī)體耐受力及肝、腎功能下降，對藥物代謝能力下降，易發(fā)生藥物中毒和過敏反應(yīng)。

3針對ADR的應(yīng)對措施

3.1加快推進(jìn)中藥材《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)的步伐

由于中藥材質(zhì)量常常受到栽培產(chǎn)地、環(huán)境加工、炮制儲藏及污染等因素的影響，容易造成質(zhì)量不穩(wěn)定，因此針對中藥材質(zhì)量問題，首先必須要求種植中藥材根據(jù)中藥GAP進(jìn)行管理，建立GAP種植基地，從源頭來解決中藥材有效成分含量的差異，從而解決中藥原料的質(zhì)量問題。

3.2加強(qiáng)中藥注射劑的生產(chǎn)管理

輔料對藥品也有著舉足輕重的作用，可能直接影響藥品的質(zhì)量和藥效。因此，在藥品生產(chǎn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵循GMP原則，嚴(yán)格采購藥材及控制檢驗(yàn)，從源頭上保障藥品質(zhì)量，并選擇優(yōu)質(zhì)藥用輔料，為保證藥品質(zhì)量提供物質(zhì)基礎(chǔ)[14]。應(yīng)根據(jù)不同中藥成分的特點(diǎn)，制訂出統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)，從而保證中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定和安全、有效，減少ADR的發(fā)生[15]。

3.3注重非臨床安全性評價

(1)中藥注射劑不應(yīng)盲目開發(fā)，在中藥注射劑研究課題立題時一定要明確開發(fā)的目的，認(rèn)識到其風(fēng)險(xiǎn)性，對利弊進(jìn)行充分權(quán)衡。(2)與其他劑型比應(yīng)有明顯的優(yōu)點(diǎn)。注射劑的優(yōu)點(diǎn)是藥效迅速、作用可靠、適用于不宜口服的藥物、適用于不能口服給藥的患者(如不能吞咽或昏迷的患者)、可以產(chǎn)生局部定位作用。(3)質(zhì)量可控是中藥注射劑安全、有效的前提條件和基本保證。因而，在中藥注射劑的開發(fā)過程中應(yīng)注意質(zhì)量控制，加強(qiáng)從藥材、提取、分離、純化、制劑全程的控制。(4)已對上市中藥注射劑進(jìn)行指紋圖譜的研究工作，對新的中藥注射劑將指紋圖譜列為必需項(xiàng)。雖然指紋圖譜有其局限性，但對于中藥注射劑的質(zhì)量控制有重要的作用。(5)針對過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)要對豚鼠進(jìn)行過敏性實(shí)驗(yàn)和溶血實(shí)驗(yàn)等。

3.4注意配伍禁忌

由于中藥成分復(fù)雜多樣，配伍時可能相互發(fā)生反應(yīng)，發(fā)生氧化還原、聚合、分解等化學(xué)變化，通過肉眼觀察不一定能夠發(fā)現(xiàn)。而且在使用中藥注射劑前，應(yīng)詳細(xì)閱讀藥品使用說明書，注意其使用溶劑、配伍禁忌和ADR，甚至是輸液器的材質(zhì)要求等方面，同時詳細(xì)詢問患者發(fā)病史和過敏史，根據(jù)患者病情合理使用藥品劑量。如臨床確實(shí)需要配伍使用時，應(yīng)充分了解合并用藥會產(chǎn)生哪些ADR及應(yīng)對措施。應(yīng)注意中藥注射劑與西藥注射劑使用的間隔時間，盡可能用少量液體進(jìn)行過渡，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等，以減少ADR的發(fā)生。

3.5提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥注射劑的原輔料控制、生產(chǎn)質(zhì)量管理儲存及流通管理均是中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)控制要點(diǎn)。加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)的評估與控制、提高質(zhì)量研究水平、制訂科學(xué)可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、建立完善的質(zhì)量保證體系，是提高中藥注射劑安全性的關(guān)鍵所在。

3.6遵循中醫(yī)理論使用中藥注射劑

中藥注射劑的過度使用也是增加ADR發(fā)生的安全隱患，選用中藥注射劑還應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下對癥用藥。目前，綜合性醫(yī)院中有95%的中藥注射劑是由西醫(yī)師開具，即使在中醫(yī)醫(yī)院中也有80%的中藥注射劑由西醫(yī)師開具，西醫(yī)師并非都具有中醫(yī)基礎(chǔ)理論，而他們在使用藥品時往往不是辨證施治，而是“辨病施治”，會造成用藥不對癥。如清開靈注射液本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了ADR發(fā)生的可能性。

3.7規(guī)范中藥注射劑說明書

中藥注射劑說明書與中藥注射劑的合理使用有密不可分的關(guān)系，由于歷史原因造成現(xiàn)有的說明書部分內(nèi)容不完整，使其不能發(fā)揮指導(dǎo)醫(yī)師合理用藥的作用。原國家食品藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布對藥品說明書不詳?shù)纳a(chǎn)企業(yè)進(jìn)行公告，如2016年1月5日決定對血塞通注射劑及血栓通注射劑的說明書ADR、禁忌及注意事項(xiàng)進(jìn)行修訂發(fā)布公告；2003—2009年，責(zé)令對33種藥品說明書進(jìn)行修訂，中藥注射液有占7種[16]；建議對中藥注射劑的安全性進(jìn)行再評價，加強(qiáng)管理，收集各方面的資料，完善藥品說明書的內(nèi)容，尤其是ADR、禁忌證、藥物相互作用、臨床試驗(yàn)等方面的內(nèi)容，為臨床合理使用中藥注射劑提供強(qiáng)有力的支持[17]。

3.8注意個體差異

用藥前注意詢問過敏史；盡量避免將中藥注射劑用于老年人、體弱者、兒童或肝、腎功能不全的患者；注意用藥方法；嚴(yán)格掌握劑量，不可超劑量使用。尤其是對于老年人，ADR發(fā)生率更高。據(jù)唐靜等[18]報(bào)道，818例ADR中≥60歲的老年人ADR發(fā)生率為41.81%；陳麗等[19]報(bào)道提到78份中藥注射劑ADR報(bào)告中，50歲以上的老人ADR發(fā)生率占42，22%。張海霞等[20]報(bào)道125例ADR中，1～3歲年齡組發(fā)生概率最高達(dá)52%，其中細(xì)辛腦注射液引起的ADR總數(shù)和嚴(yán)重ADR例數(shù)最多。關(guān)注特殊人群用藥，包括妊娠及哺乳期婦女、兒童、老年人，由于其生理、心理方面與成年人明顯的差異，給藥方式和給藥劑量要做適當(dāng)調(diào)整。

綜上所述，中藥注射劑引發(fā)的ADR涉及到諸多方面，是個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要引起高度重視。建議建立中藥注射劑上市后再評價體系，先從問題較多、安全性差、用量較大的品種入手從藥材、輔料、中間體到終產(chǎn)品，建立質(zhì)量控制體系，在《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)條件下評價最終產(chǎn)品的安全性與有效性，加強(qiáng)中藥注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理，需要進(jìn)一步規(guī)范說明書的內(nèi)容。在臨床使用方面要注意配伍禁忌，注意個體差異，做好皮膚敏感試驗(yàn)，遵循中醫(yī)理論使用中藥注射劑。中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產(chǎn)和使用中難免會出現(xiàn)各種問題，隨著科技的進(jìn)步、認(rèn)識的提高、法制的健全，中藥注射劑的應(yīng)用將更安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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Δ基金項(xiàng)目：上海市藥學(xué)會藥學(xué)管理創(chuàng)新與臨床藥師合理用藥課題(No.2014-YY-01)

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0858-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.050

(收稿日期：2016-01-29)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wuwei751117@sohu.com