劉秀，郭中坤，王可洲

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抗菌肽來源、分類方式、生物學(xué)活性、作用機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展

劉秀，郭中坤，王可洲

近年來，抗生素的濫用引發(fā)大量耐藥菌株產(chǎn)生、抗生素療效下降等一系列問題，嚴(yán)重威脅著人類和動(dòng)物的健康。作為抗生素的一類可能替代物，抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）具有廣譜抗菌活性，對(duì)部分病毒、寄生蟲、腫瘤細(xì)胞等也具有抑殺作用，且不易產(chǎn)生耐藥性，在醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等研究領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。本文從抗菌肽的來源、分類方式、生物學(xué)活性、作用機(jī)制和應(yīng)用研究等幾個(gè)方面，綜合闡述了國內(nèi)外關(guān)于抗菌肽的研究動(dòng)態(tài)。

抗菌肽又名抗微生物肽，是生物機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是一類在自然界生物中廣泛存在的，分子組成通常小于 100 個(gè)氨基酸，具有抗細(xì)菌、抗真菌等多種生物學(xué)活性小分子多肽的統(tǒng)稱[1-2]。1972 年，瑞典學(xué)者 Boman 等[3]在對(duì)果蠅的相關(guān)研究中首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一類有抗菌活性的多肽分子。隨后，研究人員從經(jīng)大腸桿菌刺激的惜古比天蠶中獲得第一種真正的 AMPs——天蠶素（cecropin）[4]。資料顯示，截至目前，文獻(xiàn)已報(bào)道的 AMPs 多達(dá) 2000 余種。

研究表明，多數(shù) AMPs 不僅對(duì)細(xì)菌、真菌和抗寄生蟲具有一定的抑制作用，而且對(duì)包膜病毒、腫瘤細(xì)胞也有一定的抑殺作用，具有較廣的生物學(xué)活性，且不易引發(fā)相應(yīng)的耐藥性[5]。因此，AMPs 被譽(yù)為“天然超級(jí)抗生素”。

1 天然 AMPs 的來源

自 20 世紀(jì) 70 年代以來，相關(guān)學(xué)者相繼在昆蟲、甲殼動(dòng)物、軟體動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、人、植物等生物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)類似的具有抗菌活性的多肽。

1.1 植物來源 AMPs

由于植物不具備哺乳動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的特異性免疫系統(tǒng)，在其生長過程中遭受病原微生物侵襲時(shí)，非特異性免疫防御系統(tǒng)的作用顯得尤為重要[6]。而 AMPs 就是該系統(tǒng)發(fā)揮防御作用的一類重要分子。植物機(jī)體在遭受生物侵襲或非生物條件刺激時(shí)，能迅速產(chǎn)生一類對(duì)入侵病原生物具有抑制或殺滅作用的活性成分——AMPs[7]。據(jù)報(bào)道，相關(guān)學(xué)者根據(jù)氨基酸序列及其二級(jí)結(jié)構(gòu)的不同，將植物源AMPs 分為 9 類：包括硫素、植物防御素、轉(zhuǎn)脂蛋白、橡膠素、打結(jié)素、鳳仙花素、薺菜素、蛻皮素和環(huán)肽[8]。

1.2 動(dòng)物來源 AMPs

動(dòng)物源 AMPs 是動(dòng)物免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，是動(dòng)物機(jī)體為應(yīng)對(duì)外源性病原體的致病作用，在外界條件誘導(dǎo)下產(chǎn)生的免疫防御性活性成分。作為天然免疫系統(tǒng)的重要效應(yīng)分子，動(dòng)物源 AMPs 除擔(dān)負(fù)著廣譜抗菌職能之外，在體內(nèi)還發(fā)揮著多種多樣的免疫調(diào)節(jié)作用，又被稱為宿主防御肽。根據(jù)其物種來源，動(dòng)物源 AMPs 可被分為無脊椎動(dòng)物源和脊椎動(dòng)物源 AMPs 兩大類[9]。

1.2.1 無脊椎動(dòng)物源 AMPs 無脊椎動(dòng)物種類繁多，約占動(dòng)物物種種類總數(shù)的 95%；而昆蟲即為其中的第一大類。而且由于昆蟲對(duì)外界的環(huán)境具有極強(qiáng)的適應(yīng)性和防御能力，在世界上的分布也最為廣泛。昆蟲 AMPs 是昆蟲在受到外界刺激或感染后，由體內(nèi)血淋巴細(xì)胞合成分泌的一類具有分子量小、易合成、不易形成耐藥性等特點(diǎn)的小分子堿性多肽[10]；該類堿性多肽對(duì)多種致病菌、真菌、病毒等均有抑殺作用，但不會(huì)對(duì)生物體的正常細(xì)胞造成破壞[11]。資料顯示，截至目前，被報(bào)道的昆蟲 AMPs 已有 200 余種。根據(jù)其氨基酸序列和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將昆蟲 AMPs 主要分為分子內(nèi)二硫鍵類、富含甘氨酸類、富含脯氨酸類和 α 螺旋兩性分子類[2]。

1.2.2 脊椎動(dòng)物源 AMPs Cathelicidins 和防御素是迄今為止在哺乳動(dòng)物體內(nèi)分離獲得的主要的兩大類 AMPs[12]。其中，脊椎動(dòng)物 cathelicidins 家族 AMPs 的抗菌譜更廣、抗菌活性更高，且細(xì)胞毒性較低，不易引發(fā)機(jī)體細(xì)胞的溶血，在新型抗菌藥物研發(fā)領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景[13]。防御素是天然免疫系統(tǒng)中具有廣譜抗菌活性的一類重要組成部分，在人類 AMPs 中的種類也最為豐富。近年來，隨著生物信息學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究人員在對(duì)多種動(dòng)物基因組測序和分析中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了大量新型 AMPs。目前，學(xué)者僅在豬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的具有明確序列的 AMPs 已達(dá) 30 余種；實(shí)驗(yàn)表明，這些 AMPs 均具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能和廣譜抗菌活性，但對(duì)真核細(xì)胞沒有毒性或具有較弱的細(xì)胞毒性[14]。在許多無尾目類動(dòng)物（青蛙和蟾蜍）的表皮分泌物中，也發(fā)現(xiàn)了豐富的具有廣譜抗菌活性的多肽[15]。

1.3 微生物來源 AMPs

目前，微生物來源 AMPs 被學(xué)者分為源自細(xì)菌的AMPs——細(xì)菌素（bacteriocins）和源自病毒的 AMPs 兩大類。細(xì)菌素是一類由 G+和 G-細(xì)菌核糖體合成的具有抑菌活性的小分子多肽，在各種環(huán)境條件下和細(xì)菌的各個(gè)生長階段均能發(fā)揮抗菌作用。研究表明，微生物來源的 AMPs 的種類和數(shù)量相對(duì)較少，且細(xì)菌素的種類多于病毒來源的 AMPs。G+菌可產(chǎn)生糖肽、脂肽和環(huán)形肽等典型窄譜 AMPs，如乳鏈菌肽、多粘菌素、桿菌肽等；其中，短桿菌肽 S 和多粘菌素為一類帶有高正電荷的兩親性 AMPs[16]。據(jù)報(bào)道，多粘類芽孢桿菌 CP7 菌株能夠產(chǎn)生包括抗 G+菌的cpacin 抗菌肽在內(nèi)的多種抗菌活性物質(zhì)，是一種具有廣譜抗病原菌活性的拮抗性細(xì)菌[17]。

資料顯示，目前已發(fā)現(xiàn)病毒源 AMPs 種類相對(duì)較少。其中，慢病毒跨膜蛋白的 C-端富含精氨酸的 AMPs為一種具有抗菌活性和細(xì)胞毒性的強(qiáng)兩親性多肽[18]。源自丙型肝炎病毒（HCV）NS5A 的 α 螺旋肽（C5A）可以使其在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)感染顆粒失活，對(duì) HCV 的從頭感染及其進(jìn)行性感染具有阻礙和控制作用[19]。

1.4 人工合成抗菌蛋白

資料顯示，盡管天然 AMPs 在多種動(dòng)物的特定組織中廣泛存在，但含量較低，化學(xué)合成成本又較高，制約著 AMPs 進(jìn)一步的開發(fā)和應(yīng)用。隨著基因工程技術(shù)的成熟和發(fā)展，采用基因工程手段實(shí)現(xiàn)重組 AMPs（rAMPs）的生物合成正逐漸成為抗菌蛋白研究的重要途徑之一。近年來，相關(guān)學(xué)者借助計(jì)算機(jī)生物信息預(yù)測等相關(guān)軟件輔助技術(shù)，設(shè)計(jì)和優(yōu)化抗菌蛋白編碼序列，獲得一系列改良型重組抗菌肽/抗菌蛋白，并在臨床試驗(yàn)中逐漸應(yīng)用開來[20]。楊麗敏等[21]采用 Java 技術(shù)，對(duì) NCBI 中已有的 AMPs 序列重新進(jìn)行剪接，并利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)獲得的新型 AMPs 的活性和功能進(jìn)行模擬預(yù)測，大幅降低了天然抗菌肽/抗菌蛋白的改造成本。

為解決部分 AMPs 空間結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和具有溶血活性等相關(guān)問題，研究人員嘗試通過替換 AMPs 分子內(nèi)的部分氨基酸、改造其分子結(jié)構(gòu)等方法進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)研究，以增強(qiáng)其抗菌活性、減少其免疫反應(yīng)。Hicks 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，一些含有由兩種非天然氨基酸四氫異喹啉羧酸（Tic）和八氫吲哚-2-羧酸（Oic）組成的二肽單元肽鏈能與細(xì)菌細(xì)胞膜的不同組成部分相結(jié)合，從而發(fā)揮較強(qiáng)的殺菌效果。另有研究發(fā)現(xiàn)，改變 AMPs 中某些氨基酸的含量也能進(jìn)一步增強(qiáng) AMPs 的殺菌活性，并且還有一定的降低溶血反應(yīng)的作用[23]。

2 AMPs 的分類方式

AMPs 在分布、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性等方面存在著多樣性，因此人們可采用多種分類方式對(duì)其進(jìn)行分類。第一種，根據(jù) AMPs 的來源不同，將其分為動(dòng)物源、植物源和微生物源 AMPs；第二種，根據(jù)其作用對(duì)象不同，將其分為抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等 AMPs；第三種，根據(jù)其所含氨基酸的種類不同，將其分為富含脯氨酸殘基的蛙皮素（magainin）、天蠶素，富含 Cys 殘基的防御素和富含 Gly 殘基的蜂毒素（melittin）[24]；第四種，根據(jù) AMPs 的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸組成，將其分為 α 螺旋、β 折疊、富含 Cys 殘基或其他某些規(guī)則氨基酸殘基的 AMPs[25]。其中，α 螺旋 AMPs 的分布最為廣泛，受到研究人員的密切關(guān)注。

3 AMPs 的生物學(xué)活性

AMPs 結(jié)構(gòu)的多樣性從某種程度上決定了其生物學(xué)活性的多樣性。研究表明，AMPs 不僅對(duì) G+細(xì)菌和 G-細(xì)菌具有較高的抗菌活性，而且對(duì)部分真菌、病毒、腫瘤細(xì)胞和原蟲等也具有一定的選擇性殺傷作用；但其對(duì)正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞未見有明顯毒副作用[26]。

3.1 廣譜抗細(xì)菌活性

研究表明，在瓊脂糖彌散法抑菌活性測定試驗(yàn)中，AMPs 可同時(shí)抑制一種或多種混合常見 G+/G-細(xì)菌（如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等）生長[27]。AMPs 擁有比傳統(tǒng)抗生素抗菌譜更廣的抑菌活性，引起了研究人員越來越多的關(guān)注。

資料顯示，兔腸源抗菌蛋白對(duì) 9 種測試菌株的殺菌率為 78% ~ 98%，具有較強(qiáng)的抗菌效果[28]。王煒和任偉宏[29]在對(duì)天蠶素多肽分子生物活性的研究中發(fā)現(xiàn)：天蠶素多肽分子可有效抑制標(biāo)準(zhǔn)大腸埃希菌株（ATCC25922 株）及多重耐藥菌株（臨床分離株）的生長；盡管天蠶素多肽分子對(duì)大腸埃希菌多重耐藥菌株（臨床分離株）的抑制效果相對(duì)較弱，但其抑菌活性可保持 10 h 以上，有效持續(xù)時(shí)間比多種抗生素更長。研究表明，雞源 Fowlicidin-3 AMPs 酵母重組表達(dá)產(chǎn)物對(duì)致病性大腸桿菌 K99、雞白痢沙門菌和金黃色葡萄球菌 Cowan I 等均具有抑殺作用[30]。

3.2 抗真菌活性

AMPs 不僅對(duì)細(xì)菌具有廣譜抗菌的作用，對(duì)一些真菌也有一定抑殺作用。Fehlbaum 等[31]從果蠅中分離出與富含 Cys 的 AMPs γ-thionins 及 Rs-AFP II 具有高度同源性的抗真菌肽 drosomycin，但試驗(yàn)結(jié)果表明 drosomycin 不能有效抑制細(xì)菌和酵母菌的生長。此外，已發(fā)現(xiàn)的還有東北大黑鰓金龜幼蟲抗真菌肽holotricin III[32]、鱗翅目昆蟲抗真菌肽heliomicin 和白蟻死亡素termicin等[2]。另有資料表明，某些昆蟲源 AMPs 不僅可有效防治某些特殊植物性真菌病，還可以使某些谷類作物的產(chǎn)量增加。

3.3 抗病毒活性

目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物均有不同程度的毒副作用，尋找更加安全且有效的抗病毒藥物是研究人員長期關(guān)注的焦點(diǎn)。研究表明，目前研究中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù) AMPs 對(duì)包膜病毒的殺滅效果優(yōu)于無包膜病毒[32]。資料顯示，哺乳動(dòng)物 defensin 家族和兩棲動(dòng)物 magainin 家族、brevinin-1 家族、maximins 家族等 AMPs 對(duì)單純皰疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒等包膜病毒均有一定滅活作用[33]。有研究表明，重組表達(dá)的 α 防御素和 β 防御素，對(duì)包膜和非包膜病毒均具有抗病毒活性[34]。

3.4 抗腫瘤活性

鑒于 AMPs 具有理化性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜較廣，且不易引發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，相關(guān)學(xué)者對(duì) AMPs 的早期研究主要致力于將其開發(fā)為新一代高效抗菌藥物。近年來，隨著人類對(duì) AMPs 逐步地研究和探索，一些 AMPs 在體內(nèi)和體外的試驗(yàn)中所表現(xiàn)出的抗腫瘤活性引起國內(nèi)外專家學(xué)者的日益關(guān)注。人們?cè)谀[瘤治療的研究中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)化療藥物在消除癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成一定程度的損傷，具有較強(qiáng)毒副作用。研究表明，從果蠅幼蟲中分離獲得的富含甘氨酸的抗菌肽 SK84 對(duì)多種癌細(xì)胞系（人白血病 THP-1、肝癌 HepG2 和乳腺癌 MCF-7 細(xì)胞）的增殖均有特異性抑制作用，且無溶血活性[35]。這表明，AMPs 不僅可以特異性地抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長，而且不會(huì)損傷機(jī)體的正常細(xì)胞。因此，AMPs 在今后的研究中有可能成為一種新型的抗腫瘤藥物。

4 抗菌作用機(jī)制

近年來，相關(guān)學(xué)者針對(duì) AMPs 的抗菌機(jī)制開展大量研究，但仍未能完全闡明。研究資料表明，AMPs 對(duì)微生物的廣譜抗菌作用可能與其對(duì)細(xì)胞膜通透性、核酸復(fù)制及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的生物合成有關(guān)。

4.1 對(duì)細(xì)胞膜的作用

研究表明，陽離子 AMPs 通過靜電相互作用先結(jié)合在表面帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜上，破壞細(xì)胞膜的完整性并誘使其產(chǎn)生孔隙，致使細(xì)胞的內(nèi)容物外溢而死亡[24]。破膜型 AMPs 的作用機(jī)制假說主要有以下三種：環(huán)孔模型、氈毯模型和桶板模型[36]。

第一種，環(huán)孔模型。AMPs 垂直插入磷脂雙分子層內(nèi)，并始終與其磷脂頭部相結(jié)合，共同形成環(huán)孔形跨膜通道，破壞細(xì)胞的跨膜電位和滲透調(diào)節(jié)功能，抑制細(xì)胞的呼吸作用，最終導(dǎo)致菌體死亡。第二種，氈毯模型。由于 AMPs 分子具有水脂兩親性，可與磷脂雙分子層的磷脂“頭”部結(jié)合，且親水性朝向水溶液，致使 AMPs 以與氈毯類似的結(jié)構(gòu)平行地排列在磷脂雙分子層表面，待 AMPs 達(dá)到臨界濃度時(shí)，磷脂雙分子層穩(wěn)定性降低，內(nèi)外受力不均而變形，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂[37]。AMPs 對(duì)革蘭陰性菌和寄生蟲的作用多屬于此類機(jī)制，如抗菌肽 aurein 1.2，人類 cathelicidin 衍生 LL37、丙氨酸取代 magainin-2 酰胺、uperin-3.1 和cecropin-LL37 混合物抑制牛痘病毒的過程符合該模型[38]。第三種，桶板模型。AMPs 借助疏水作用力在細(xì)胞膜表面富集，通過改變磷脂雙分子層構(gòu)象形成 AMPs 多聚體，垂直插入細(xì)胞膜的磷脂雙分子層中；AMPs 的疏水部分與雙分子層內(nèi)部相互作用，親水部分朝向細(xì)胞內(nèi)部形成孔隙或通道。由于此類模型的排列與水桶上的木排形狀相似故被命名為“桶板模型”。從青蛙的皮膚分泌物中分離出的抗菌肽 Ctx-Ha 就是基于桶板模型的作用機(jī)制[39]。

4.2 對(duì)核酸生物合成過程的作用

AMPs 發(fā)揮抗菌作用另一種可能機(jī)制是抗菌物質(zhì)進(jìn)入胞內(nèi)，作用于基因組，從而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的破壞而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。苑園園等[40]在多粘類芽孢桿菌 CP7 菌株的抗菌蛋白（CP7ACP）對(duì)嗜水氣單胞菌 S12 菌的生長、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生物大分子和磷泄漏影響的研究中發(fā)現(xiàn)，CP7ACP 能使嗜水氣單胞菌 S12 菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞器以及菌體均受到不同程度的破壞，致使胞內(nèi)磷和生物大分子發(fā)生明顯外泄，S12 菌基因組 DNA 呈現(xiàn)增色效應(yīng)。此外，鱟素可通過基因組 DNA 和 RNA 結(jié)合，阻礙相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。豬小腸抗菌肽 PR-39 可以通過阻止蛋白質(zhì)的生物合成，誘導(dǎo)在 DNA 復(fù)制過程中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)降解，從而抑制細(xì)菌的繁殖生長[41]。

5 AMPs 的應(yīng)用

5.1 AMPs 在畜牧業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用

近年來，由于抗生素類藥物在動(dòng)物飼料生產(chǎn)中的過度添加和使用，破壞了機(jī)體腸道正常微生物種群的平衡，并在動(dòng)物性產(chǎn)品和環(huán)境中出現(xiàn)大量藥物殘留，致使致病菌的耐藥性不斷產(chǎn)生、畜禽機(jī)體的自身抵抗力下降等問題日益嚴(yán)重，給畜產(chǎn)品的質(zhì)量和人類的健康帶來了嚴(yán)重威脅。為解決面臨的上述問題，嘗試將 AMPs 作為新一代抗生素的理想替代物，添加至畜禽飼料中的研究越來越多。

研究表明，用天蠶素代替抗生素飼喂雛雞，可以明顯提高雛雞的日均增重量和機(jī)體發(fā)育早期免疫器官的重量指數(shù)，從而增強(qiáng)機(jī)體腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能[42]。另有研究表明，在飼料中添加一定比例的天蠶素可明顯提高蛋用仔公雞的生長性能和免疫器官重量指數(shù)，并可以有效降低機(jī)體前炎性細(xì)胞因子的 mRNA 表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[43]。此外，在飼料中適當(dāng)?shù)靥砑?AMPs，不僅可以促進(jìn)仔豬的生長，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，還可以提高飼料的利用率[44]。

5.2 AMPs 在醫(yī)藥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

目前，AMPs 憑借自身獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)已在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域獲得初步應(yīng)用。一方面，AMPs 具有較強(qiáng)的膜活性，可作為運(yùn)輸載體將一些特殊藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)?，F(xiàn)已有部分 AMPs 開始被用作各種活性分子在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的有效載體[45]。另一方面，AMPs 的廣譜抗菌活性已開始被作為抗生素的替代藥品進(jìn)行應(yīng)用性研究。牛明福等[46]采用基因工程方法實(shí)現(xiàn)了抗菌肽 CP 在巴斯德畢赤酵母中的重組表達(dá)，通過比較其與幾種常用抗菌藥物聯(lián)合使用前后的生物學(xué)活性，利用分級(jí)抑制濃度指數(shù)（FIC）探究和分析 AMPs 與不同抗生素間的抗菌作用關(guān)系；研究結(jié)果表明，抗菌肽 CP 與鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素及多粘菌素 B 聯(lián)用后展現(xiàn)出不同程度的協(xié)同或相加作用；但抗菌肽 CP 與具體各類抗生素之間的相互作用受所試細(xì)菌種類和特性的差異性影響又有所不同。這表明該 AMPs 與某些抗生素間存在一定程度的協(xié)同或疊加作用，可在某種程度上有效減少或替代抗生素的使用。

6 結(jié)語

AMPs 憑借其抗菌譜廣、作用迅速、熱穩(wěn)定性好、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已逐步發(fā)展成為生物醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和環(huán)境科學(xué)等相關(guān)方面的研究熱點(diǎn)。但 AMPs 在某些方面仍存在一些相應(yīng)問題：①目前國內(nèi)外對(duì) AMPs 的作用機(jī)制研究主要在人工制作的脂質(zhì)膜上進(jìn)行，得出的結(jié)論也不盡相同，難以獲得一致的解釋；②AMPs 雖然在生物體中廣泛存在，但因其為免疫系統(tǒng)受到刺激后產(chǎn)生的物質(zhì)，組織含量極低，且缺少較為成熟、高效的提取純化方法，加之化學(xué)合成成本較高等原因，制約著 AMPs 的廣泛應(yīng)用；③研究表明，AMPs 在某種情況下作為治療藥物長期使用，可能會(huì)給機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)帶來一定的威脅，不能完全排除使細(xì)菌產(chǎn)生一定耐藥性的可能；④為獲得更穩(wěn)定的 AMPs，國內(nèi)外很多學(xué)者利用基因工程技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)對(duì)其編碼序列進(jìn)行優(yōu)化或進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，但所得到的改良型 AMPs 的生物安全性并沒有準(zhǔn)確的定論，以及基因重組表達(dá)載體的構(gòu)建、表達(dá)和純化等方面，還需要進(jìn)一步的研究。因此，盡管人們目前已在 AMPs 方面取得了很多的應(yīng)用性研究成果，但針對(duì) AMPs 的抗菌作用機(jī)制、安全性以及耐藥性等方面的研究仍需要相關(guān)專家和學(xué)者不懈地努力探索。

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山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合項(xiàng)目（ZR2015YL036）；山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新工程；山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2013GC03010）；濟(jì)南市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（201401268）

250200 濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（劉秀、王可洲）；250002 濟(jì)南，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心（郭中坤、王可洲）

王可洲，Email：wangkezhou_cn@163.com

2016-09-26

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.010