侯曉平，魏　璇，李妍妍（解放軍空軍總醫(yī)院干部病房，北京 100142）

口服達(dá)比加群酯致老年房顫患者相關(guān)凝血指標(biāo)改變2例

侯曉平，魏璇，李妍妍（解放軍空軍總醫(yī)院干部病房，北京 100142）

病例1：1例78歲女性患者，因腦梗死、心房顫動口服達(dá)比加群酯抗凝治療，初始劑量110 mg，bid，治療前凝血四項均正常。服藥5 d后及其后多次復(fù)查凝血酶時間（TT）明顯延長，最長147 s（正常上限21 s）；活化部分凝血活酶時間（APTT）輕度延長或正常高限，凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）正常，患者出現(xiàn)皮下出血。停藥3 d后測TT、APTT正常，恢復(fù)服藥后TT、APTT再度延長。達(dá)比加群酯減至55 mg，qd，TT延長縮短至62.2 s，APTT正常。病例2：1例71歲男性患者，因陣發(fā)性房顫口服達(dá)比加群酯150 mg，bid抗凝治療。1個月后查PT 13.3 s略延長，APTT延長47.3 s，TT ＞ 60 s明顯延長，INR、FIB正常。停用達(dá)比加群酯5 d后查PT、APTT、TT均正常。該2例患者均于口服達(dá)比加群酯后出現(xiàn)TT、APTT延長，且停藥后均恢復(fù)正常，病例1提示TT、APTT延長程度與藥物劑量有關(guān)，提示TT、APTT或許可以作為監(jiān)測達(dá)比加群藥物作用的指標(biāo)，其結(jié)論仍需大規(guī)模的研究加以驗證。

達(dá)比加群酯；心房顫動；抗凝治療；凝血酶時間；老年患者；藥品不良反應(yīng)

1　臨床資料

病例1：患者，女性，78歲，因“突發(fā)言語欠流利、右側(cè)肢體活動欠佳10 h余”于2014年3月21日急診入某醫(yī)院。既往于2013年初發(fā)現(xiàn)心房顫動，服用阿司匹林腸溶片、美托洛爾等治療。入院查體為房顫心律，右側(cè)輕度中樞型面癱，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級。心電圖顯示心房顫動，頭顱MRI顯示左側(cè)分水嶺腦梗死、腦干梗死；血糖、血脂、血電解質(zhì)、腎功能、凝血四項均正常，肝功能球蛋白18.8 g·L-1減低，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）45 IU·L-1、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）58 IU·L-1略增高，血膽紅素正常，同型半胱氨酸（HCY）16.4 μmol·L-1；心臟超聲：左房前后徑39 mm，LVEF 0.45，E/A ＜ 1，主動脈瓣鈣化，二尖瓣、三尖瓣中等量反流，輕度肺動脈高壓。血管造影顯示顱內(nèi)、頸部動脈硬化性改變，局部管腔輕度狹窄，左側(cè)大腦中動脈M2段閉塞。診斷為急性缺血性腦血管病，腦梗死，心律失常，心房顫動等。入院后給予丹紅注射液靜脈滴注，3月27日查凝血四項正常，給予口服達(dá)比加群酯[泰畢全（Pradaxa），柏林格殷格翰公司，批號不詳]110 mg，bid抗凝治療。5 d后（4月2日）復(fù)查凝血四項示：活化部分凝血活酶時間（APTT）輕度延長45.2 s（正常上限43.5 s），凝血酶時間（TT）明顯延長147 s（正常上限21 s），未予處理。4月5日復(fù)查APTT 50.7 s延長較前明顯，TT仍明顯延長146.1 s。4月6日患者停止靜脈輸液出院，繼續(xù)口服達(dá)比加群酯。其后至5月26日50 d內(nèi)，在空軍總醫(yī)院門診2次復(fù)查凝血四項均顯示TT明顯延長＞ 60 s（正常上限18 s），APTT輕度延長或接近正常上限36.6 ～ 46.7 s（正常上限38.4 s）。5月26日患者額部、下肢皮膚出現(xiàn)多處瘀斑，遂停用達(dá)比加群酯，3 d后（5月29日）復(fù)查凝血四項正常。隨后患者再次服用達(dá)比加群酯（110 mg，qd），6月19日復(fù)查凝血四項TT再度明顯延長＞ 60 s，APTT輕度延長至39.9 s，遂將達(dá)比加群酯減量至55 mg，qd，復(fù)查TT延長縮短至55 s，12周后復(fù)查TT 62.2 s，APTT 35.5 s。在給予達(dá)比加群酯治療過程中，檢測凝血酶原時間（PT）曾有兩次略高于正常上限，凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）均在正常范圍內(nèi)。患者病程中5次檢測血液生化顯示血糖、血脂正常，尿素氮輕度增高（6.9 ～ 8.7 mmol·L-1），僅1次肌酐增高122 μmol·L-1（eGFR 39 mL·min-1），ALT增高74 IU·L-1，余均為正常。

病例2：患者，男性，71歲，因“陣發(fā)性心悸10余年”于2014年6月22日入院?；颊?0余年前因“陣發(fā)性心悸”在上海某三甲醫(yī)院診斷為“心律失常，陣發(fā)性房顫、心房撲動”，2006年起口服阿司匹林。此次入院前1個月改服達(dá)比加群酯[泰畢全（Pradaxa），柏林格殷格翰公司，批號不詳]150 mg，bid抗凝治療，為行房顫射頻消融術(shù)入院。既往患2型糖尿病、肺間質(zhì)纖維化，結(jié)腸癌術(shù)后9年。入院體檢心律齊整，心電圖為竇性心律，凝血四項顯示PT 13.3 s略延長，APTT延長47.3 s，TT ＞ 60 s明顯延長，INR、FIB正常。因便潛血陽性、腸鏡發(fā)現(xiàn)盲腸惡性腫瘤擬行手術(shù)而停服達(dá)比加群酯，停藥5 d后復(fù)查凝血四項正常，TT 15.0 s，APTT 36.1 s。此后住院半個月內(nèi)多次復(fù)查凝血四項均正常。

2　討論

抗凝治療是對高血栓栓塞風(fēng)險患者預(yù)防栓塞發(fā)生的重要治療，在臨床多學(xué)科廣泛應(yīng)用。然而，血栓栓塞與出血是抗凝治療中的矛盾，需要把握平衡，尋找最佳交點，以最大可能地保證治療安全。以往對房顫的抗凝治療藥物首推華法林，但由于其治療窗窄，與藥物、食物相互作用多，需要監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)等影響了其使用。達(dá)比加群酯為新型口服抗凝劑，臨床試驗證實其具有不劣于華法林的抗凝療效和更低的出血風(fēng)險，不增加缺血性心臟病患者缺血事件和心肌梗死的風(fēng)險[1-2]，且具有可知的藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)類型，藥物、食物間相互作用較少，因此被認(rèn)為在一定劑量服用時可以不需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)[3-4]，使用較華法林更為方便安全。

達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物，口服經(jīng)胃腸道吸收后轉(zhuǎn)化成達(dá)比加群，具有高選擇性的直接抗凝血酶作用[3]。該兩例患者均于口服達(dá)比加群酯后出現(xiàn)TT的明顯延長，停藥后恢復(fù)正常，其中病例1恢復(fù)服藥后TT再次出現(xiàn)明顯延長，可以證實為口服達(dá)比加群酯所致。這種TT的明顯延長是藥物抗凝血酶作用的體現(xiàn)。病例1在達(dá)比加群酯110 mg，bid日劑量時，出現(xiàn)額部、下肢皮膚多處瘀斑，應(yīng)屬治療中的出血并發(fā)癥。

出血是抗凝治療的主要并發(fā)癥。有研究[5]關(guān)于達(dá)比加群酯出血風(fēng)險的分析顯示，僅有44%的出血事件被報告，其中2/3為80歲以上老年患者，58%有中度至重度腎損害，50%為服用150 mg，bid，因此認(rèn)為患者年齡、腎損害和不合理用藥是影響出血風(fēng)險的主要因素。達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄，中度腎功能受損患者服藥后的血藥濃度較腎功能正常者高2.29倍。老年患者多合并腎功能減退，且腎功能易受多種因素影響，需要在治療過程中加強監(jiān)測。本文病例2患者的大便潛血陽性考慮主要與其腸道惡性腫瘤有關(guān)。但服用達(dá)比加群酯可增加胃腸出血的風(fēng)險。研究[6]顯示，胃黏膜保護(hù)劑（質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑）可減少胃腸道出血風(fēng)險，但主要為減少上消化道出血，尤其對于有胃潰瘍病史和（或）胃腸出血病史的患者。

由于達(dá)比加群酯抗凝治療存在著危及生命的重要器官出血風(fēng)險，且患者存在個體差異，故對藥物作用的相關(guān)凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測就很重要。研究顯示，TT、蛇靜脈酶凝結(jié)時間（蝰蛇毒凝血時間，ECT）、由Hemoclot凝血酶抑制劑（HTI）測定的TT是評價達(dá)比加群抗凝效果的敏感指標(biāo)。其中HTI檢測具有敏感性高、可重復(fù)性好，與各種劑量的良好線性關(guān)系以及使用方便，可自動操作等優(yōu)點，被認(rèn)為應(yīng)該成為金標(biāo)準(zhǔn)[4,7]。國外多中心體外研究[8]檢測達(dá)比加群對常規(guī)凝血指標(biāo)的影響發(fā)現(xiàn)，INR、APTT、TT均隨達(dá)比加群血藥濃度的增高而增加。其中INR增加的敏感性由于試劑不同而異，APTT為各種試劑時均隨血藥濃度增加而增加，TT則顯示在達(dá)比加群低血藥濃度（25 ～100 ng·mL-1）時改變敏感，F(xiàn)IB在不同血藥濃度時無變化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服達(dá)比加群4 h內(nèi)其血藥濃度和APTT達(dá)到峰值水平，且APTT與血藥濃度正相關(guān)；當(dāng)達(dá)比加群血藥濃度在200 ng·mL-1或更高時，表現(xiàn)為曲線相關(guān)[9]。有文獻(xiàn)[10]報道，APTT超過80 s時患者發(fā)生嚴(yán)重出血。由于APTT對各種檢驗試劑均敏感，因此盡管不同試劑檢測的APTT數(shù)值不盡相同，多數(shù)研究仍建議將其作為達(dá)比加群用藥時的監(jiān)測以及超劑量的篩查指標(biāo)[7,9-11]。近期一項有關(guān)活化全血凝固時間（ACT）的臨床研究[11]顯示，對口服不同劑量達(dá)比加群酯（300 mg·d-1或220 mg·d-1）的房顫患者檢測血藥濃度為（127±88） ng·mL-1（10 ～ 430 ng·mL-1），ACT和APTT均出現(xiàn)延長，分別為（188.4±31.5） s和（45.0±7.8）s，并與血藥濃度呈很強的正相關(guān)，分析與達(dá)比加群可以減弱血液中Ⅴa、Ⅷa、Ⅺa因子活性有關(guān)。由于發(fā)現(xiàn)ACT與達(dá)比加群血藥濃度的關(guān)聯(lián)強于APTT，因此認(rèn)為ACT可以作為評價達(dá)比加群抗凝活性的臨床指標(biāo)。

在臨床服用達(dá)比加群酯尚無有效的拮抗劑時，有研究[12]提示在緊急情況下可通過血液透析降低血藥濃度，逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。有研究[13]報告1例59歲房顫心衰患者，口服達(dá)比加群酯150 mg，bid，距末次服藥36 h時入院擬行心臟移植手術(shù)，凝血功能檢測APTT正常，INR略增加為1.2，TT延長90.6 s（正常上限19.9 s）。血液透析2.5 h后TT降至60.2 s，隨后進(jìn)行心臟移植手術(shù)，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的異常出血。2014年，達(dá)比加群酯的特異性拮抗劑idarucizumab（人源性單克隆抗體片段）經(jīng)美國FDA認(rèn)可進(jìn)入臨床試驗。對47例健康男性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[14]顯示，服用達(dá)比加群酯110 mg，bid，4 d，于末次劑量后2 h給予2 ～ 5 g不同劑量idarucizumab靜脈注射（5 g者并于1 h后追加注射2.5 g）均可立即、完全并持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，不良反應(yīng)輕微，沒有因不良反應(yīng)而中止治療者，不同劑量組之間不良反應(yīng)事件和強度沒有差別。進(jìn)一步對包括老年患者的隊列研究[15]顯示，對中位數(shù)年齡76.5歲的嚴(yán)重出血和需要緊急侵入性診療患者，靜脈注射5 g idarucizumab可在數(shù)分鐘逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，92%的患者在有創(chuàng)診療中未增加出血。

本文兩例患者在口服達(dá)比加群酯后出現(xiàn)TT的明顯延長和APTT的輕度延長，INR、FIB無明顯變化，與國外研究的結(jié)果基本一致。其中病例1在給予達(dá)比加群酯110 mg，bid時TT明顯延長140余秒，APTT輕度延長，并出現(xiàn)多處皮下出血；達(dá)比加群減量后，TT延長的程度減小，APTT略有延長或在正常上限，亦提示APTT作為達(dá)比加群用藥時的監(jiān)測以及超劑量篩查指標(biāo)的意義，惜未作TT延長的具體時間加以對比。另外，該患者在達(dá)比加群酯減量后，復(fù)查TT由明顯延長縮短至62.2 s，與文獻(xiàn)[13]報道口服達(dá)比加群酯患者心臟移植手術(shù)時TT 60.2 s相近，而后者術(shù)中及術(shù)后并未增加異常出血。

我國在達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用中，未要求監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)。但是，抗凝治療中始終存在出血風(fēng)險和其他意外，需要有判定藥物作用水平的檢驗指標(biāo)指導(dǎo)臨床用藥。本研究為個案發(fā)現(xiàn)，表明達(dá)比加群酯的實際血藥濃度與TT、APTT相關(guān)，是否可以進(jìn)一步研究作為臨床監(jiān)測指標(biāo)，仍需要更多的臨床病例監(jiān)測的資料加以證實。

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Two cases of the change of related coagulation index induced by dabigatran in elderly patients with atrial fibrillation

HOU Xiao-ping,WEI Xuan,LI Yan-yan(Department of Geratology and Cardiology,Air Force General Hospital of People's Liberation Army,Beijing 100142,China)

Case 1: One 78-year-old female patient took dabigatran etexilate 110 mg twice daily because of atrial fibrillation and cerebral infarction. The results of routine coagulation assays were normal before administration. Five days later,a remarkable prolongation of thrombin time (TT) and mild prolongation of activated partial thromboplastin time (APTT) were detected and continued for two months. The longest TT was 147 s (upper limit of normal is 21 s). The indexes of prothrombin time (PT),the international normalized ratio (INR) and fibrinogen (FIB) were normal.Subcutaneous hemorrhage also occurred.Three days after dabigatran etexilate discontinued,TT and APTT

to normal. While the patient

dabigatran etexilate 110 mg once daily,TT and APTT prolonged again. After dabigatran etexilate reduced to 55 mg once daily,TT prolongation was shorten (62.2 s) and APTT

to normal.Case 2: One 71-year-old male patient with paroxysmal atrial fibrillation took dabigatran etexilate 150 mg twice daily. One month later,it was found that TT prolonged more than 60 s,APTT prolonged to 47.3 s and PT slightly prolonged to 13.3 s. Five days after dabigatran etexilate discontinued,TT,APTT and PT

to normal. TT and APTT prolongation induced by dabigatran etexilate were found in these two aged patients. Prolongation was found to be dose-dependent in case 1. These results suggested that TT and APTT may be applied for monitoring and evaluating the anticoagulant effects of dabigatran etexilate,the reliability of the conclusion still need to be verified by large scale study.

Dabigatran etexilate; Atrial fibrillation; Anticoagulant therapy; Thrombin time; Elderly patient; Adverse drug reaction

R972

B

1672 - 8157(2016)01 - 0058 - 04

侯曉平，女，主任醫(yī)師，主要從事老年心血管病研究。E-mail：kzhxp@vip.sina.com

（2015-10-04

2015-12-08）