張　莉，段小菊，王　哲，舒　鶴（濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250031）

·案例分析·

低分子右旋糖酐氨基酸注射液致嚴(yán)重過(guò)敏性休克1例

張莉，段小菊，王哲，舒鶴（濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250031）

1例28歲足月孕婦，既往體健，無(wú)藥物和食物過(guò)敏史。入院行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，生命體征平穩(wěn)。術(shù)后靜脈滴注低分子右旋糖酐氨基酸注射液250 mL，開(kāi)始輸注后5 min，患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、惡心等癥狀。立即停用該藥，給予吸氧、地塞米松注射液5 mg治療，5 min后病情呈進(jìn)行性加重至過(guò)敏性休克。遂給予地塞米松注射液10 mg、鹽酸腎上腺素注射液1 mg、鹽酸多巴胺注射液20 mg，2 min后心跳驟停。即刻行氣管內(nèi)插管、持續(xù)胸外心臟按壓、呼吸支持、心電監(jiān)護(hù)的同時(shí)進(jìn)入手術(shù)室搶救。搶救后生命體征趨于穩(wěn)定，但意識(shí)不清。之后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療43 d，患者生命體征平穩(wěn)，神志逐漸恢復(fù)。

低分子右旋糖酐氨基酸注射液；過(guò)敏性休克；藥品不良反應(yīng)

1　臨床資料

患者，女性，28歲，漢族，因“停經(jīng)39+3周”于2015年2月12日入院。入院診斷為：妊娠39+3周，G1P0A0L0，LOA；羊水過(guò)多；待產(chǎn)。B超檢查示“晚期妊娠，單活胎，胎盤(pán)不稱，臍帶繞頸一周，羊水指數(shù)20.5，顯示羊水量多”。術(shù)前T 36.5 ℃，P 82次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊吒文I功能正常，既往體健，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史，月經(jīng)正常，曾有痛經(jīng)，未曾生產(chǎn)，無(wú)家族病史和藥品不良反應(yīng)史。因符合剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，于2015年2月13日行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，新生兒出生1 min后Apgar評(píng)為10分，產(chǎn)婦術(shù)后生命體征平穩(wěn)。術(shù)后給予促進(jìn)宮縮、止血、補(bǔ)液等治療，具體給藥方案如下：9：50靜脈滴注縮宮素注射液10 U；10：50靜脈滴注氨甲苯酸注射液200 mg；11：40靜脈滴注地塞米松注射液5 mg；12：20靜脈滴注低分子右旋糖酐氨基酸注射液（250 mL，麗珠集團(tuán)利民制藥廠，批號(hào)1408147）250 mL。5 min后患者出現(xiàn)不適，自述全身皮膚瘙癢、惡心，考慮可能為低分子右旋糖酐氨基酸注射液所致的過(guò)敏反應(yīng)，立即停用該藥，并給予吸氧、地塞米松注射液（5 mg，iv），隨即患者呼之不應(yīng)、血壓未測(cè)出，即刻給予地塞米松注射液（10 mg，iv）、鹽酸腎上腺素注射液（1 mg，iv）、鹽酸多巴胺注射液（20 mg，靜脈推注），患者病情仍進(jìn)一步加重，呼吸、心跳驟停，行胸外心臟按壓、氣管內(nèi)插管呼吸支持、心電監(jiān)護(hù)的同時(shí)進(jìn)入手術(shù)室搶救，心跳逐漸恢復(fù)至96次·min-1、血壓恢復(fù)至120/80 mm Hg，繼續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸。

當(dāng)日13：44轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，患者仍昏迷，出現(xiàn)癲癇樣抽搐，肝、腎功能及心肌均出現(xiàn)不同程度損傷。給予穩(wěn)定生命體征、抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促醒、清除炎性介質(zhì)、保護(hù)重要臟器等綜合治療，患者生命體征趨于穩(wěn)定，肝、腎功能及心肌酶等指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，但因休克后腦缺血缺氧較重，神志未恢復(fù)，于2月25日轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房。腦電圖檢查示重度彌漫性異常動(dòng)態(tài)腦電圖，繼續(xù)給予促醒、抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、高壓氧等治療，至3月25日患者神志恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)四肢抽搐、意識(shí)障礙等癥狀。

2　討論

2.1關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

對(duì)本案例中低分子右旋糖酐氨基酸注射液和過(guò)敏性休克的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）本例患者平素體健，否認(rèn)藥物過(guò)敏史，使用該藥5 min后出現(xiàn)不良反應(yīng)，且與說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的“首次注射開(kāi)始后5 ～ 10 min需嚴(yán)密觀察”的時(shí)間點(diǎn)吻合，說(shuō)明用藥與不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)有合理的時(shí)間邏輯關(guān)系；（2）不良反應(yīng)癥狀及類型均符合該藥說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)內(nèi)容；（3）未再次使用該藥品，無(wú)法獲知再激發(fā)結(jié)果；（4）停藥并積極救治后上述癥狀改善；（5）基本可排除其他合并用藥導(dǎo)致該不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品和不良反應(yīng)相關(guān)性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[1]，本病例雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性，符合關(guān)聯(lián)性為“很可能”的判定標(biāo)準(zhǔn)。此外，應(yīng)用Naranjo計(jì)分推算法[2]，該病例評(píng)分為5分，也表明兩者很可能相關(guān)。故考慮本案例為低分子右旋糖酐氨基酸注射液導(dǎo)致的速發(fā)型嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2機(jī)制

低分子右旋糖酐氨基酸注射液是由6.0%的低分子右旋糖酐和2.72%的11種氨基酸組成的復(fù)方制劑，是國(guó)內(nèi)參照日本森下制藥廠的Moride-A配方，適當(dāng)降低右旋糖酐的含量而制成[3]。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其說(shuō)明書(shū)中指出過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率0.03% ～4.70%，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、哮喘，重者口唇發(fā)紺、虛脫、血壓劇降、支氣管痙攣，個(gè)別患者甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克，直至死亡。

低分子右旋糖酐氨基酸注射液主要成分為低分子右旋糖酐和氨基酸，其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制比較復(fù)雜。低分子右旋糖酐為蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌L.M-1226發(fā)酵而生成的高分子葡萄糖聚合物，其在生產(chǎn)過(guò)程中引入的蛋白大分子雜質(zhì)因種屬特異性和分子量較大等原因易引起過(guò)敏反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高[4]。也有學(xué)者認(rèn)為因患者體內(nèi)存在右旋糖酐抗體，故易產(chǎn)生免疫介導(dǎo)反應(yīng)[5]。低分子右旋糖酐致過(guò)敏性休克的報(bào)道較多[6-7]。王麗華等[8]收集的關(guān)于低分子右旋糖酐的817例不良反應(yīng)報(bào)道中有154例發(fā)生休克，其中105例不良反應(yīng)發(fā)生于用藥后5 min內(nèi)。另外，氨基酸為異性蛋白，也具有抗原性，可以成為一種致敏源，而引起過(guò)敏反應(yīng)[9]，但所致嚴(yán)重休克較少。低分子右旋糖酐氨基酸注射液包含以上兩種成分，所以更易引起過(guò)敏反應(yīng)，其中嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)0.008% ～ 0.600%[10]。目前已有一些文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]，該藥引起的過(guò)敏性休克主要發(fā)生于用藥后5 min內(nèi)，經(jīng)搶救0.5 ～ 6 h內(nèi)緩解的較多，但也有搶救無(wú)效死亡者，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、面色蒼白、口唇紫紺、四肢厥冷、出冷汗、胸悶氣短、呼吸困難、意識(shí)不清、瞳孔擴(kuò)大、脈搏而弱、血壓下降或測(cè)不到等，其中孕婦和50歲以上人群居多。

2.3臨床建議和應(yīng)對(duì)措施

低分子右旋糖酐氨基酸注射液的不良反應(yīng)不容忽視，我院將該藥列為高風(fēng)險(xiǎn)藥品管理?；谠撍幬锏倪^(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較高，建議臨床應(yīng)用時(shí)需注意：1）嚴(yán)格把握該藥臨床應(yīng)用的適應(yīng)證；2）用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者病史和過(guò)敏史，對(duì)本品過(guò)敏者禁用，過(guò)敏體質(zhì)及高敏狀態(tài)的患者慎用；3）首次給藥前要備好搶救器械及藥品，并對(duì)首次輸注的患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)5 ～ 10 min，若患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、胸悶、惡心等表現(xiàn)時(shí)，即刻停用該藥并及時(shí)對(duì)癥處理，以避免或減輕ADR對(duì)患者造成的進(jìn)一步損害；4）由于該制劑含氨基酸，滴速過(guò)快易引起不良反應(yīng)，因此使用本品時(shí)應(yīng)緩慢靜滴，嚴(yán)格控制滴注速度。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)[S].2005：46.

[2] 劉敏，李忠東.實(shí)例探討藥物引起SJS或TEN的評(píng)分方法—Naranjo評(píng)分與ALDEN評(píng)分比較[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（4）：247-249.

[3] 謝保源，陸敏，施麗西，等.低分子右旋糖酐氨基酸注射液的試制研究[C].中國(guó)生理科學(xué)會(huì)全國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議暨營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)成立大會(huì)，1981.

[4] 程春雷，范治云，祝清芬，等.右旋糖酐鐵注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22（8）：79-80.

[5] 郝春蕾，馮靜波，崔晶晶.復(fù)方右旋糖酐40注射液致過(guò)敏性休克[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（5）：327-328.

[6] 陳雪梅，金國(guó)棟，杜微微.低分子右旋糖酐注射液的不良反應(yīng)報(bào)告[J].中華醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，10（9）：40.

[7] 孔光友.圍術(shù)期低分子右旋糖酐過(guò)敏性休克導(dǎo)致心跳驟停搶救成功一例[J].現(xiàn)代婦女（醫(yī)學(xué)前沿），2014，（11）：130-131.

[8] 王麗華，孫艷，王羽凝.817例低分子右旋糖苷的不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2007，4（1）：42-44.

[9] 黃紅梅，黃和平.復(fù)方氨基酸注射液致蕁麻疹過(guò)敏性休克1例[J].藥物流行病學(xué)雜志，2015，24（1）：27.

[10] 蘭琳，陳艷.低分子右旋糖酐氨基酸注射液致過(guò)敏性休克1例的搶救與護(hù)理[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29（14）：2239.

[11] 高繼敬，李成建.低分子右旋糖酐氨基酸注射液所致過(guò)敏反應(yīng)文獻(xiàn)概述[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志，2015，21（3）：174-175.

[12] 何秋霞.18例低分子右旋糖酐氨基酸致過(guò)敏性休克文獻(xiàn)分析[J].海峽藥學(xué)，2014，26（1）：149-150.

One case of anaphylactic shock induced by dextran 40 and amino acids injection

ZHANG Li,DUAN Xiao-ju,WANG Zhe,SHU He(Department of Pharmacy,General Hospital of Ji'nan Military Command,Ji'nan 250031,China)

One 28-year-old full-term pregnant woman with a healthy history had no allergic history of drug and food. After admission,she accepted cesarean section. The surgery went well,and vital signs of the patient were stable. About 5 minutes after the beginning of intravenous infusion of dextran 40 and amino acids injection with 250 mL,the patient complained body itching,nausea and other allergic symptoms. Then the intravenous infusion was stopped at once,at the same time oxygen inhalation and dexamethasone injection 5 mg were given. However,the condition progressed to anaphylactic shock within 5 minutes. Immediately,dexamethasone injection 10 mg,adrenaline hydrochloride injection 1 mg and dopamine hydrochloride injection 20 mg were applied. Nevertheless,cardiac arrest took place in 2 minutes over. Momentarily,the patient was sent into the resuscitation room,and endotracheal intubation,sustainable external chest cardiac compression,respiratory support and electrocardiographic monitoring were given at the same time. After the rescue,the patient's vital signs restored,but she was in a coma state. After treatment in intensive care unit (ICU) and neurology intensive care unit (NICU) for 43 days,her vital signs were stable,and consciousness recovered at last.

Dextran 40 and amino acids injection; Anaphylactic shock; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157(2016)01 - 0056 - 03

舒鶴，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：shuher@126.com

張莉，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：jjzyyzl1210@163.com

（2015-06-04

2015-07-28）