劉星辰彭 程劉 偉高 軻陳康寧田躍軍李明國(guó)李 楠王 芳夏學(xué)陽丁 楠綜述 董治龍審校

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730030）； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

遲發(fā)性性腺功能減退癥的研究進(jìn)展

劉星辰1彭 程1劉 偉1高 軻1陳康寧1田躍軍1李明國(guó)1李 楠2王 芳2夏學(xué)陽2丁 楠2綜述 董治龍1審校

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730030）； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

遲發(fā)性性腺功能減退（late-onset hypogonadism，LOH）是一種與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的臨床和生物化學(xué)綜合征，又稱為年齡相關(guān)的睪酮缺乏綜合征，是指老年男性血睪酮水平低于正常年輕男性參考值，伴隨有體能下降、性功能障礙及心理障礙等睪酮不足的臨床表現(xiàn)，并逐漸導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和多器官的損害[1]。隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，作為嚴(yán)重影響中老年男性生活質(zhì)量和健康的重要疾病之一，LOH已成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，近年來LOH的相關(guān)研究取得許多進(jìn)展。

一、LOH的發(fā)病機(jī)制

LOH的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為隨著年齡增長(zhǎng)睪酮（testosterone ,T）水平下降是其核心發(fā)病機(jī)制[2]。血清T水平達(dá)到最大化的年齡是25～30歲，然后T每年降低1%～1.4%，游離睪酮（free testosterone，fT）每年減少2.7%，年齡相關(guān)的血清T水平下降目前認(rèn)為與下丘腦-垂體-性腺軸的功能減退、Leydig 細(xì)胞自身損害、性激素結(jié)合蛋白（sex hormone binding globulin SHBG）增加以及體重增加及一些慢性疾病相關(guān)[3]。隨著年齡增長(zhǎng)，下丘腦-垂體-性腺軸功能發(fā)生以下變化：（1）下丘腦的分泌儲(chǔ)存受損，造成GnRH的分泌減少、紊亂；（2）垂體對(duì)GnRH應(yīng)答減少，導(dǎo)致LH脈沖頻率增加但不規(guī)律，振幅減少；（3）T晝夜節(jié)律消失。從25歲到80～90歲睪丸體積大約降低了15%[4]，睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的總數(shù)減少了大約一半，與此同時(shí)睪丸生發(fā)上皮細(xì)胞退化和結(jié)締組織的比重提高。SHBG以每年2.7%的速度增加。大約一半的T和SHBG結(jié)合，SHBG與T的有力結(jié)合導(dǎo)致血漿生物活性睪酮（fT）水平明顯下降[4]。雖然睪丸功能隨著年齡的增加而衰退是T下降的主要原因，但年齡相關(guān)的T水平的變化還和體質(zhì)量增加和一些慢性疾?。ㄈ?型糖尿?。═2DM）和其相關(guān)的肥胖和胰島素抵抗、高血壓、心臟、肝或腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病和炎癥性關(guān)節(jié)炎相關(guān)[5]。

二、LOHLOH的診斷

與LOH有關(guān)的癥狀多而復(fù)雜，而且往往無特異性如周圍骨密度降低、肌肉質(zhì)量和力量、身體機(jī)能、脆弱、代謝變化（包括腹型肥胖、代謝綜合征和T2DM）和性功能癥狀[3]。各種調(diào)查問卷已被用來監(jiān)測(cè)LOH的癥狀及其相應(yīng)TST的效果，其中應(yīng)用最廣泛的是老年男性癥狀量表（AMS）和中老年男性雄激素缺乏自測(cè)表（ADAM），對(duì)于這些問卷的是否可以用于LOH的診斷尚存在爭(zhēng)議，因?yàn)橛姓{(diào)查研究報(bào)告它們的特異性不高[6]。初步研究顯示AMS量表和ADAM表對(duì)于中國(guó)人群具有良好的適用性[7]。由于AMS量表特異性高，ADAM表敏感性高，故推薦AMS可作為療效監(jiān)測(cè)使用，ADAM表作為篩查檢測(cè)指標(biāo)使用[8]。由于使用的分析方法和T切點(diǎn)值的不同，不同研究者得出的AMS、ADAM敏感性與特異性可能存在較大差異[9]?？傊鄶?shù)研究認(rèn)為AMS量表和ADAM問卷是良好的 LOH 篩查工具，具有普遍的適用性和較高的有效性，可用于LOH篩查的首選工具而不適合用于診斷，診斷可選用篩查量表聯(lián)合血清T水平的形式。

由于正常男性T水平個(gè)體差異大且年齡相關(guān)的參考范圍尚未達(dá)成統(tǒng)一，各家醫(yī)院總睪酮（total testosterone，TT）檢測(cè)結(jié)果及標(biāo)準(zhǔn)差異大，不同癥狀的出現(xiàn)存在不同的閾值，而且此閾值存在個(gè)體差異，因此TT水平在LOH診斷方面存在明顯的局限性。血液循環(huán)中fT和白蛋白結(jié)合為具有生物活性的T（Bio-T），比TT與癥狀相關(guān)性更大，最近的研究證明fT提高了LOH的診斷率，特別是TT在臨界值8～12 nmol/L時(shí)fT＜225 pmol/L可增強(qiáng)診斷。檢測(cè)fT的金標(biāo)準(zhǔn)為平衡透析法，但此方法過于復(fù)雜且成本高，臨床推廣困難，現(xiàn)在常用的是根據(jù)已知的TT、SHBG計(jì)算出血清fT[10]。目前認(rèn)為當(dāng)TT＜8nmol/L時(shí)可以診斷LOH，且TST將會(huì)獲益， 當(dāng)TT＞12nmol/L時(shí)不建議診斷為L(zhǎng)OH，也不建議TST。若TT水平處于8～12nmol/L之間，則需再次檢測(cè)TT，并建議測(cè)量或計(jì)算fT，特別是對(duì)肥胖和SHBG可疑的男性fT＜225 pmol/l能夠更確切地篩查L(zhǎng)OH[11]。對(duì)于具有潛在或明顯T缺乏癥狀而且TT水平處于臨界值的患者，也可以嘗試診斷性的TST，治療前后量表各項(xiàng)癥狀積分如果有明顯改善，即可初步診斷為L(zhǎng)OH，排除禁忌后，可推薦長(zhǎng)期服用[12]。

在年齡相關(guān)的性腺功能減退癥患者黃體生成激素（LH）是升高的，而與肥胖有關(guān)的性腺功能減退不具有增加促性腺激素的特點(diǎn)，因此LH可作為診斷LOH的潛在有用參數(shù)有助于鑒別診斷原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥。其主要適用于非肥胖型LOH患者的診斷，此類患者的TT水平處于臨界值，LH＞9.4 IU/L，主要是體能癥狀如疲乏無力，而且隨著時(shí)間的推移，此類患者很可能進(jìn)展成真正的原發(fā)性性腺功能減退癥[13]。

胰島素樣因子（insulin like factor3，INSL3）由睪丸間質(zhì)中的 Leydig 細(xì)胞產(chǎn)生。血清 INSL3可以反映睪丸間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量及功能狀態(tài)，性腺功能減退的患者血清 INSL3濃度出現(xiàn)明顯的下降。研究發(fā)現(xiàn)INSL3具有表達(dá)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)受到一些常見因素的干擾(如 SHBG 濃度波動(dòng)、煙酒、糖尿病等)，而且與血清TT 和cFT 有很強(qiáng)的相關(guān)性。目前的研究提示INSL3 作為L(zhǎng)OH的診斷指標(biāo)是可行的，至于正常參考值的界定，則需要在國(guó)內(nèi)中老年男性人群中開展大樣本量研究來證實(shí)[14]。

T缺乏相關(guān)癥狀和體征(尤其是性幻想頻率減少、晨勃減少以及陰莖勃起功能障礙) 輔以血清T水平，重復(fù)的（至少兩次）血清TT水平＜8 nmol/L，或血清TT在8～12 nmol/L之間和fT＜225 pmol/L能夠更確切地篩查L(zhǎng)OH[11,15]。但沒有性功能癥狀診斷LOH時(shí)要慎重，因?yàn)槠渌哪切┌Y狀缺乏特異性。對(duì)于具有潛在或明顯T缺乏癥狀而且TT水平處于臨界值的患者，也可以嘗試診斷性的TST，若治療前后癥狀改善明顯，可初步診斷為L(zhǎng)OH[16]。

三、LOHLOH的治療

研究表明年齡相關(guān)的T水平的變化還和體質(zhì)量增加和一些慢性疾病有關(guān)，因此建議對(duì)LOH患者進(jìn)行肥胖癥、代謝綜合征和慢性病的篩查，如伴隨此因素應(yīng)充分控制[17]。而且有研究報(bào)道肥胖患者進(jìn)行TRT有增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)超體質(zhì)量或肥胖的LOH患者應(yīng)調(diào)節(jié)生活方式減輕體質(zhì)量[17]。LOH 的經(jīng)典治療方案TST，其療效已得到驗(yàn)證，但是TST療法也是一個(gè)充滿爭(zhēng)議性的話題，因?yàn)檎缜懊嫣岬降模喊Y狀和體征往往缺乏特異性、T水平往往在臨界值以及T水平低下與癥狀的嚴(yán)重程度往往不吻合，且TST的切入點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。長(zhǎng)期超生理劑量 TST 能抑制下丘腦-垂體-睪丸軸的激素分泌，最終抑制機(jī)體本身T的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制生精，這對(duì)有生育要求的 LOH 患者尤為不利[16,18]。

1. TST適應(yīng)證：中老年男性出現(xiàn)LOH臨床癥狀并有血清TT＜8 nmol/L，推薦TST，若血清TT處于8～12 nmol/L之間，重復(fù)測(cè)量血TT及SHBG水平，并測(cè)量或計(jì)算fT水平，血清fT低于225 pmol/L，若癥狀明顯也可嘗試診斷性的TST[11,15]。

2. TST禁忌證：TST是否增加前列腺癌或良性前列腺增生（ BPH）的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無最后結(jié)論。同樣，也沒有明確證據(jù)證明TST可使亞臨床前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床型前列腺癌[19]。但是對(duì)于局部進(jìn)展性和已有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，睪酮會(huì)刺激前列腺癌的生長(zhǎng)并加重其癥狀，因此前列腺癌仍是TST絕對(duì)禁忌證[20]。初步研究顯示TST對(duì)伴輕中度BPH的LOH患者安全有效且無強(qiáng)有力的研究資料證實(shí)睪酮治療可加重下尿路癥狀（LUTS）或加重急性尿路梗阻，但患 BPH并有嚴(yán)重的 LUTS 且前列腺癥狀國(guó)際評(píng)分（IPSS）＞21 分仍為TST的相對(duì)禁忌證[21]。目前認(rèn)為TST絕對(duì)禁忌證包括：前列腺癌和乳腺癌 。相對(duì)禁忌證包括：血清前列腺特異抗原PSA＞4 nmol/L（或PSA在3nmol/L～4 nmol/L之間但合并有增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的因素）、血細(xì)胞比容＞50%、患 BPH并有嚴(yán)重的 LUTS 且前列腺癥狀國(guó)際評(píng)分（IPSS） ＞21分、未經(jīng)處理或控制不佳的充血性心臟衰竭和未處理的睡眠呼吸暫停綜合征[20]。

四、TSTTST益處

性功能障礙對(duì)LOH的診斷至關(guān)重要，TST可以提高LOH患者的性功能，也有研究表明TST對(duì)性功能的主要作用是增加性欲，正常的勃起功能可以在血清T低于正常值的男性中實(shí)現(xiàn)[22]，且合并勃起功能障礙的患者聯(lián)合應(yīng)用5α還原酶抑制劑可顯著改善癥狀?？傊壳罢J(rèn)為TST可以改善LOH患者的性功能，對(duì)合并勃起功能障礙的患者可聯(lián)合應(yīng)用5α還原酶抑制劑[15,23,24]。 TST可以改善性腺功能低下患者的機(jī)體組成如：瘦體質(zhì)量增加、脂肪重量下降，機(jī)體組成變化可在下列方面帶來獲益，包括：力量、肌肉功能和代謝、心血管功能不全[15,16]。研究表明所有年齡性的性腺功能低下患者經(jīng)過TST后，骨密度得到改善，但是無論是對(duì)原發(fā)的性腺機(jī)能減退患者還是LOH患者TST能否影響骨折的發(fā)生至今仍不清楚，需進(jìn)一步觀察TST的長(zhǎng)期獲益狀況，建議對(duì)性腺功能減退患者定期測(cè)定骨密度及骨質(zhì)缺乏患者定期測(cè)定T水平[24]。既往研究顯示T水平低下的男性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，給與TST后可以降低此種風(fēng)險(xiǎn)。T水平低下也更容易發(fā)生胰島素抵抗，更容易罹患T2DM，相應(yīng)的糖尿病患者的LOH發(fā)生率高于非糖尿病患者[25]，TST對(duì)合并糖尿病的LOH患者安全有效，且有利于改善患者的代謝紊亂，減少心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。

總之目前認(rèn)為TST可以全面有效緩解LOH患者的臨床癥狀，其益處主要包括提高患者性功能、提高肌肉力量和強(qiáng)度、改變身體組成、改善情緒、對(duì)心血管系統(tǒng)和血脂代謝有良性影響、增加骨密度。

五、TSTTST的持續(xù)時(shí)間和監(jiān)測(cè)

性欲、性功能、肌肉功能、機(jī)體組成、情緒、生活質(zhì)量等患者常見訴求應(yīng)在3～6個(gè)月內(nèi)得到改善，骨密度改善可能需要較長(zhǎng)時(shí)間。因此LOH患者可采用最小療程3個(gè)月的診斷性治療，對(duì)TST患者癥狀改善的情況應(yīng)在治療3月后進(jìn)行評(píng)估，如果癥狀沒有改善，則應(yīng)終止治療，尋找是否有引起癥狀的其他原因。如果治療有效患者應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)血細(xì)胞比容，血紅蛋白和PSA水平，并且每3～6月進(jìn)行直腸指檢[16,20,23]。

總之對(duì)確診為L(zhǎng)OH患者，TST是一種有效的治療手段,但治療前需仔細(xì)分析收益和風(fēng)險(xiǎn),確定治療方案。在治療過程中也應(yīng)密切隨訪與監(jiān)測(cè)。

近來又涌現(xiàn)出多種治療LOH新方法，鑒于LOH治療效果評(píng)價(jià)手段及老年男性LOH患者檢查，隨訪困難，許多新療法的安全性和有效性缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持，恰如TST的遠(yuǎn)期安全性也尚未得到證實(shí)。TST聯(lián)合5α還原酶抑制劑可以有效避免單純TST治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)，但其會(huì)降低T的生物利用度，而且對(duì)除前列腺外的許多外周組織的正常發(fā)育產(chǎn)生不良影響。促性腺激素及其類似物可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌T，這尤其適用于有生育要求的患者。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）、選擇性雌激素β受體激動(dòng)劑及睪丸間質(zhì)干細(xì)胞移植為L(zhǎng)OH治療提供了新的方向，但離體睪丸間質(zhì)干細(xì)胞的保存和體內(nèi)移植技術(shù)及移植后的效果和安全性有待進(jìn)一步研究[26]。

結(jié) 論

目前認(rèn)為睪酮缺乏相關(guān)癥狀和體征聯(lián)合T水平能更準(zhǔn)確的診斷LOH，由于使用的分析方法和激素切點(diǎn)值的不同，不同研究者得出的AMS，ADAM敏感性與特異性可能存在較大差異，初步研究結(jié)果表明，AMS量表和ADAM表可有效地應(yīng)用于中國(guó)中老年男性，ADAM 表的敏感性高于 AMS 量表， 而前者的特異性低于后者，故推薦 AMS 作為療效監(jiān)測(cè)表使用，推薦ADAM表 作為篩查檢測(cè)指標(biāo)使用。研究表明測(cè)定出的fT比計(jì)算出的fT更有效，特別是在TT水平處于臨界值時(shí)，檢測(cè)fT能更準(zhǔn)確的診斷LOH。LH可作為診斷的一個(gè)補(bǔ)充指標(biāo)，特別是對(duì)非肥胖LOH患者。初步研究顯示INSL3可以反映睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)和其穩(wěn)定的特性，可以作為L(zhǎng)OH診斷的指標(biāo)，正常參考值的界定還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

LOH患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，如果是因超質(zhì)量或者慢性疾病引起的相關(guān)癥狀及T低下，需重視調(diào)節(jié)生活方式來減輕體質(zhì)量以及積極治療控制慢性疾病。目前LOH的治療方法主要是TST，其療效已得到驗(yàn)證，但其遠(yuǎn)期安全性尚需評(píng)估，且治療前需仔細(xì)分析治療的收益和風(fēng)險(xiǎn)以確定治療方案，一旦決定使用TST，應(yīng)早期評(píng)估、定期監(jiān)測(cè)患者癥狀及體征的改善情況，以便對(duì)治療情況進(jìn)行準(zhǔn)確的把握。近來又涌現(xiàn)出多種治療LOH新方法，為L(zhǎng)OH的治療提供了新的思路，其安全性和有效性尚需進(jìn)一步評(píng)估。

致謝：本文受國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81402122）；中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)資金（項(xiàng)目編號(hào)：14020210558）基金項(xiàng)目資助

性腺功能減退癥; 睪丸; 睪酮

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（2016-06-23收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.016

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