李俊君任京龍董 良綜述 常德貴畢明帥審校

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)（成都 610072） ；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院；3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

畸形精子癥的解讀及臨床意義分析

李俊君1任京龍1董 良2綜述 常德貴2畢明帥3審校

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)（成都 610072） ；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院；3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

當(dāng)今男性不育癥影響著世界上超過2千萬例患者，已經(jīng)成為影響男性生殖健康的主要問題之一[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)有15%的夫婦在1年內(nèi)不能受孕而尋求藥物治療，不能受孕的夫婦中至少50%存在男性精子畸形的因素[2]?；尉油诮Y(jié)構(gòu)和功能上出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致精子受精潛能降低[3]。不僅如此，精子畸形癥可能也是引起精子活力減弱的一個(gè)重要因素，精子的活動(dòng)力與畸形精子率之間呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)[4]。因此對(duì)畸形精子癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)、病因及臨床意義有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí)，對(duì)從事男性不育的臨床醫(yī)生來說至關(guān)重要。本文從這三個(gè)方面對(duì)畸形精子癥進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)生在診治不育患者時(shí)提供相關(guān)的參考。

一、畸形精子癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)

在第5版《世界衛(wèi)生組織人類精液分析實(shí)驗(yàn)室技術(shù)手冊(cè)》[5]中提出4%這一正常精子形態(tài)臨界值，正常精子形態(tài)低于4%，即為畸形精子癥。正常精子全長約60μm，分為頭和尾兩部分。頭部有高度濃縮的細(xì)胞核，核內(nèi)含遺傳物質(zhì)，為遺傳信息的攜帶者。頂體內(nèi)含多種酶，如：頂體蛋白酶（頂體素）、透明質(zhì)酸酶。尾部含有軸絲和線粒體鞘等結(jié)構(gòu)，可分為頸段、中段、主段和末段，與精子運(yùn)動(dòng)有關(guān)。精子形態(tài)判定的基本出發(fā)點(diǎn)，是人為地將能夠穿透女性宮頸粘液并且能夠與卵細(xì)胞透明帶結(jié)合的精子作為形態(tài)正常的精子。精液經(jīng)染色處理，對(duì)精子各個(gè)部分的長短、比例、外形和結(jié)構(gòu)等制定一定的范圍標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)中偏離這些標(biāo)準(zhǔn)的精子即定義為畸形或缺陷精子。由于光學(xué)顯微鏡很難觀察到精子末段，可以認(rèn)為精子是由頭和尾組成的。只有頭和尾都正常的精子才認(rèn)為是正常的，所有處于臨界形態(tài)的精子都應(yīng)該認(rèn)為是異常的[6]?；尉邮侵妇拥念^部、頸部和中段、主段形態(tài)異?；蛘甙|(zhì)過量殘留，染色后精子畸形形態(tài)可分為四類[7]：（1）頭部缺陷，即大頭、小頭、錐形頭、梨形頭、圓頭、不定形頭、有空泡的頭、頂體后區(qū)有空泡、頂體區(qū)過小、頂體區(qū)過大、雙頭，或上述缺陷的任何組合；（2）頸部和中段的缺陷，即中段非對(duì)稱地接在頭部、粗的或不規(guī)則、銳角彎曲、異常細(xì)的中段，或上述缺陷的任意組合；（3）主段缺陷，即短尾、多尾、斷尾、發(fā)卡形平滑彎曲、銳角彎曲、寬度不規(guī)則、卷曲，或上述缺陷的任意組合；（4）過量殘留胞質(zhì)，即胞質(zhì)的大小超過精子頭部的三分之一，通常伴有中段缺陷。其中以頭部異常最為常見，約占70%[8]。有國外研究[9]利用光學(xué)顯微鏡觀察頭部形態(tài)、頂體大小、頂體空泡狀況并結(jié)合頂體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，對(duì)體外受精（in vitro fertilization，IVF）的受精率有非常高的預(yù)測(cè)能力?；尉咏?jīng)常出現(xiàn)頂體與核膜分離、雙層膜結(jié)構(gòu)部分或全部消失、頂體反轉(zhuǎn)等現(xiàn)象，所以當(dāng)精子形態(tài)異常時(shí)，就會(huì)影響到精子表面的糖基結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)，精子附著于卵細(xì)胞透明帶能力下降，使精子與卵子的頂體-透明帶反應(yīng)發(fā)生障礙，從而精子無法穿透卵子透明帶和質(zhì)膜與卵子結(jié)合受精[10]。

二、畸形精子癥的病因分析

1. 感染及損傷因素：感染和損傷都會(huì)引起炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)部位的白細(xì)胞會(huì)使活性氧（ROS）升高，而高水平的ROS可介導(dǎo)精子膜脂質(zhì)過氧化，破壞精子內(nèi)部結(jié)構(gòu)，從而影響精子形態(tài)，導(dǎo)致畸形精子癥。研究[11]發(fā)現(xiàn)，精液白細(xì)胞濃度與畸形精子率有顯著正相關(guān)關(guān)系，白細(xì)胞產(chǎn)生的大量ROS可能是導(dǎo)致精子形態(tài)異常的重要原因。生殖道和生殖腺體的病原體感染均可造成精子畸形率升高。解脲支原體感染會(huì)導(dǎo)致精子正常形態(tài)率降低，從而出現(xiàn)不同程度畸形精子癥[12,13]。解脲支原體能夠附著在精子的表面，其頸部形態(tài)發(fā)生改變，尾部出現(xiàn)卷曲，形態(tài)學(xué)上的改變使精子畸形率上升，影響精卵結(jié)合，從而引發(fā)不育[14]。

2. 精索靜脈曲張（VC）：VC對(duì)畸形精子癥有重要影響。有研究[15]表明 VC導(dǎo)致的精子畸形以頭部畸形為主，具體的類型以梨形、錐形和不定型頭部畸形居多。有學(xué)者[16]對(duì)VC患者行精索內(nèi)靜脈高位結(jié)扎術(shù)前后對(duì)比，結(jié)果正常形態(tài)精子比例與術(shù)前相比均有明顯改善，術(shù)后無定形頭和圓頭精子較術(shù)前減少。在一個(gè)國外研究中[17]，728例患者接受顯微外科VC結(jié)扎術(shù)，107例患者接受藥物刺激生精治療3～6個(gè)月，56例未治療；隨訪3～12個(gè)月；顯微外科術(shù)后，52.8%的完全畸形精子癥有形態(tài)正常精子出現(xiàn)（藥物治療患者無改善）；顯微手術(shù)和藥物治療患者的精子濃度增高率分別為69.9%和29.9%，自然妊娠率分別為47.1%和21.5%，未治療者自然妊娠率僅為3.6%，結(jié)果表明顯微外科手術(shù)改善VC患者精液質(zhì)量、妊娠率的效果優(yōu)于藥物治療。

3. 環(huán)境因素：許多化學(xué)物質(zhì)及有機(jī)農(nóng)藥等已明確認(rèn)為具有生殖毒性，可導(dǎo)致精子畸形增加。重金屬鉛、鎘對(duì)精子形態(tài)影響顯著[18,19]。精子中鉛（Pb）濃度與精子形態(tài)呈顯著負(fù)相關(guān)，這可能是由于鉛濃度增高改變精子中鋅（Zn）的利用率，從而使精子染色質(zhì)發(fā)生改變[20]。

4. 遺傳因素：近幾年畸形精子癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究中，針對(duì)遺傳學(xué)因素的研究比較廣泛，發(fā)現(xiàn)很多基因異常或者突變與畸形精子癥發(fā)病有關(guān)。SEPTIN12基因是男性減數(shù)分裂后特殊的生殖細(xì)胞表達(dá)，突變和遺傳性變型可引起少精子癥和畸形精子癥。研究發(fā)現(xiàn)在SEPTIN12(++)/(+-)嵌合型小鼠的精液中可發(fā)現(xiàn)不成熟精子、頸部彎曲的精子、核DNA損傷等[21]。有研究[22]通過制作SEPTIN12轉(zhuǎn)基因小鼠模型，利用小發(fā)夾RNA（shRNA）技術(shù)，結(jié)果表明SEPTIN12轉(zhuǎn)錄物缺失可破壞α-、β-微管蛋白結(jié)構(gòu)，使精子頭部形態(tài)發(fā)生和尾部延伸的過程被干擾，最終導(dǎo)致畸形精子的產(chǎn)出。有專家[23]證實(shí)，RA175（-/-）基因缺陷小鼠表現(xiàn)少弱畸精子癥，睪丸組織內(nèi)生精上皮異常空泡、生殖細(xì)胞明顯脫落、延長的精細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常等。與畸形精子癥相關(guān)的基因還包括，F(xiàn)idgetin-like1基因、PRM1基因，TYRO3、AXL、MER受體酪氨酸激酶（TAM-RTKs）等。與畸形精子癥相關(guān)的其他遺傳學(xué)異常包括：（1）精子非整倍體異常，國內(nèi)研究[24]發(fā)現(xiàn)畸形精子癥患者18號(hào)、X和Y染色體非整倍體率明顯升高。國外有研究[25]采用熒光原位雜交和探針法分析了70例畸形精子癥男性和30例正常生育男性的精子，結(jié)果畸形精子癥組有明顯高的性染色體二體性和二倍性；尤其無定形頭、小頭和短尾精子的發(fā)生率與性染色體的二體性有顯著的相關(guān)性。（2）精子DNA損傷，研究數(shù)據(jù)顯示[26]，畸形精子癥組DFI率高于正常精子對(duì)照組，畸形精子癥組異常精子形態(tài)與DFI正相關(guān)（P＜0.01）；（3）DNA甲基化異常，有專家[27]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，57.89%畸形精子癥患者表現(xiàn)為胰島素樣生長因子Ⅱ（IGF2）差異性甲基化區(qū)域2（DMR2）或IGF2 DMR2和H19 DMR 第6個(gè)CTCF的變異CpG位點(diǎn)甲基化缺失，72.73%少弱畸精子癥組患者表現(xiàn)為第6個(gè)CTCF甲基化嚴(yán)重缺失。（4）生殖激素及其相關(guān)受體基因異常，雄激素受體基因外顯子1缺失與精子發(fā)生缺陷之間存在相關(guān)性，并且與畸形精子癥患者的相關(guān)性更加明顯[28]。（5）先天性疾病，有報(bào)道[29]顯示生殖細(xì)胞seipin基因缺失導(dǎo)致男性不育癥和畸形精子癥，表現(xiàn)為患者或小鼠精細(xì)胞伴有較大的異位脂滴等形態(tài)學(xué)異常。

5. 藥物因素：長期服用某些藥物，如抗生素類、抗癌、抗狂躁類藥等，可引起精子畸形率上升[30,31]。

6.生殖激素失衡：生殖激素與精液質(zhì)量關(guān)系密切，抑制素B在睪丸中生成，負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH合成和分泌，抑制素B水平與FSH水平呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，與精子形態(tài)呈顯著正相關(guān)關(guān)系[32]，隨著年齡增長，F(xiàn)SH 水平逐漸增高, 形態(tài)正常精子率則逐漸下降。臨床研究表明[33]，正常形態(tài)精子百分率與血清FT、Bio-T水平之間均存在正相關(guān)（P＜0.05）。精子形態(tài)與FSH、T 呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，與E2呈顯著正相關(guān)關(guān)系[34]。

7. 其他因素：如吸煙、飲酒、高溫、放射等可導(dǎo)致畸形精子增加。酒、吸煙和桑拿的患者精子畸形率明顯升高[35]。

三、畸形精子癥的臨床意義

1. 畸形精子癥對(duì)不育的影響：畸形精子癥由于其精子結(jié)構(gòu)異?？梢鸩挥?，大多數(shù)畸形精子是由于頭部頂體異常而引起的。研究發(fā)現(xiàn)[36]，透明帶誘導(dǎo)頂體反應(yīng)與形態(tài)正常精子有顯著正相關(guān)?；尉影Y患者精子透明帶結(jié)合率顯著降低[37]。畸形精子會(huì)影響精子表面的糖基和糖基結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，影響到精子固著于透明帶能力的獲得，使精子無法穿透卵子透明帶和卵膜，達(dá)到受精的目的[38]。也有有研究證實(shí)在IUI[39]和IVF[40]周期中，精子畸形率可影響受精率，但同時(shí)也有專家認(rèn)為不同程度的畸形精子對(duì)妊娠結(jié)局無影響[41,42]。精子形態(tài)還可影響前向運(yùn)動(dòng)精子冷凍復(fù)蘇率，正常形態(tài)精子百分率與其前向運(yùn)動(dòng)精子冷凍復(fù)蘇率呈正相關(guān)[43]。

2. 畸形精子癥對(duì)流產(chǎn)的影響：據(jù)報(bào)道[44]部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者存在顯著增加的精子染色體非整倍體、凋亡和異常形態(tài)精子。國外最新一項(xiàng)研究[45]表明：斷頭精子綜合征（缺少尾部、只剩頭部）患者中精子形態(tài)異常及染色體異常會(huì)直接影響ICSI妊娠失敗。對(duì)發(fā)生于精子不同部位的畸形和胚胎丟失有無相關(guān)性，研究[42]顯示精子頭、頸或尾部的畸形精子發(fā)生率無論在研究組和對(duì)照組，還是在胎兒異常組和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3. 畸形精子癥對(duì)胎兒的影響：胎兒畸形和精子畸形（或缺陷）不是一個(gè)等同的概念。胎兒畸形或缺陷是指胚胎發(fā)生過程中細(xì)胞、組織、器官出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)或者功能上的缺陷異常。受精過程中能與卵結(jié)合的精子都是所謂形態(tài)正常的精子，精卵結(jié)合形成胚胎，其遺傳性狀來自于精子和卵細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（即DNA），在受精過程中精子穿入卵細(xì)胞，主要是精子頭部的細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)與卵結(jié)合。故決定胎兒發(fā)育正常與否更重要的是男女雙方的配子（生殖細(xì)胞）所攜帶的遺傳物質(zhì)以及這些遺傳物質(zhì)的表達(dá)是否正常，或受到胎兒發(fā)育的生理及外部環(huán)境因素的影響，而并不是由精子或卵子的外形（形態(tài)）所決定的，因此畸形精子癥與胎兒畸形無明顯相關(guān)性。國內(nèi)專家[46]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生不明原因胎兒異常的精子畸形率并不顯著高于正常妊娠。也有研究表明[47]精子形態(tài)與胚胎早期卵裂速度及胚胎形態(tài)間無明顯相關(guān)。國外也有研究數(shù)據(jù)顯示畸形精子癥患者本身不會(huì)增加胚胎染色體異常率[48]。

四、小結(jié)

近年來，由于人們生活環(huán)境、飲食習(xí)慣的改變,精子形態(tài)異常的發(fā)病率明顯上升，故精子形態(tài)學(xué)的研究越來越受重視?；尉訉?dǎo)致精子受精潛能降低，是造成男性不育的重要因素之一，目前對(duì)于畸形精子造成男性不育的作用機(jī)制也有大量研究。因此對(duì)于畸形精子癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)、病因及臨床意義的準(zhǔn)確把握，有利于我們進(jìn)一步的預(yù)防及治療畸形精子癥，為臨床處理畸形精子癥患者提供理論基礎(chǔ)。

致謝：基金項(xiàng)目資助：本課題受成都市科技局科技惠民項(xiàng)目（NO. 2015-HM01-00201-SF）基金資助

畸形精子癥; 不育, 男性

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（2016-06-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.017

R 698.2