王靜靜（綜述） 張曉玲（審校）

腦白質(zhì)疏松與多發(fā)性硬化關(guān)系研究進(jìn)展

王靜靜1（綜述） 張曉玲2（審校）

腦白質(zhì)疏松；多發(fā)性硬化；認(rèn)知功能障礙

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）首先是作為一個(gè)影像學(xué)診斷術(shù)語于1987年由Hachinsk等[1]提出，表現(xiàn)腦室周圍以及半卵圓中心區(qū)呈腦白質(zhì)彌漫性斑點(diǎn)狀或連續(xù)斑片狀改變。隨著CT和MRI對腦白質(zhì)疏松檢出率增加，該病受到廣泛關(guān)注。LA的主要病理表現(xiàn)有膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管周圍間腔增大，少膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘和軸突的丟失。多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)，遺傳易感個(gè)體與環(huán)境相互作用發(fā)生的自身免疫性疾病。臨床上以病變部位及發(fā)病次數(shù)的多發(fā)為特點(diǎn)，病理上以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性炎性脫髓鞘為特征。很多研究顯示LA與MS病變多分布在皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁及半卵圓中心區(qū)[2-3]。LA盡管早期可無明顯癥狀，但病情呈進(jìn)行性加重，是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常引起日常生活能力及情感發(fā)生障礙。因此，深入研究兩者相關(guān)的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)，有助于早期預(yù)防工作的進(jìn)行。

1 發(fā)病機(jī)制

腦白質(zhì)疏松癥和多發(fā)性硬化均屬于慢性進(jìn)行性脫髓鞘白質(zhì)病變，臨床意義重大，盡管兩者之間存在相似之處的確切原因尚不明確，但目前有研究提出以下幾方面的原因或假說。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變 成年人的腦白質(zhì)不僅血流量較灰質(zhì)少，而且血管調(diào)節(jié)能力也較差，小動(dòng)脈作為腦中最長、最彎曲的動(dòng)脈，主要供應(yīng)腦白質(zhì)深部血流量，且隨著年齡的增長，小動(dòng)脈彎曲度會(huì)變得更加迂曲，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)血流量下降。腦室周圍區(qū)靜脈是腦白質(zhì)灌注的最遠(yuǎn)端區(qū)域，易發(fā)生缺血損傷[4]。Chung[5-6]和他的同事通過對患有頸靜脈回流障礙的LA患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長頸靜脈管腔橫截面積增厚，導(dǎo)致靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變（靜脈壓升高、相應(yīng)靜脈擴(kuò)張、靜脈血流量減少）；長期存在的血流動(dòng)力學(xué)障礙會(huì)導(dǎo)致顱靜脈高壓，腦灌注壓下降，最終表現(xiàn)為腦血流下降，由此產(chǎn)生的缺氧雖不會(huì)引起腦壞死或灰質(zhì)破壞，但足以引起白質(zhì)變化。Varga等[7]對MS類型（原發(fā)性、進(jìn)展型、復(fù)發(fā)緩解型）伴腦白質(zhì)區(qū)影像學(xué)表現(xiàn)正常者與健康對照組比較發(fā)現(xiàn)，MS有一個(gè)特征：即使腦白質(zhì)區(qū)影像學(xué)表現(xiàn)無異常信號(hào)，但腦白質(zhì)區(qū)（尤其是腦室周圍）仍有明顯的腦血流量減低。Ge等[8]也有相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)這一點(diǎn)，并提出靜脈血流速時(shí)間延長是健康對照組的2倍。所以結(jié)合以上，腦血流動(dòng)力學(xué)改變可能是腦白質(zhì)疏松和多發(fā)性硬化共同的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

1.2 線粒體假說 線粒體是細(xì)胞能量的轉(zhuǎn)換器，三羧酸循環(huán)、電子傳遞和氧化磷酸化均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，被稱為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”。線粒體基因變異是MS疾病重要的危險(xiǎn)因素[9]。Vogler等[10]對1097例多發(fā)性硬化患者及462例健康對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示G866A DNA線粒體基因變異，可阻止三磷酸腺苷合成，出現(xiàn)神經(jīng)元死亡或損傷，軸突運(yùn)輸異常，促成MS。線粒體功能障礙可引起線粒體DNA變異，可能是MS的發(fā)病機(jī)制。人腦對急性能量缺乏的敏感性最高，線粒體ATP生成不足，可中斷線粒體運(yùn)輸，進(jìn)而造成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能量產(chǎn)生減少，從而出現(xiàn)脫髓鞘病變[11]。許多研究表明，線粒體功能障礙及基因變異存在于腦白質(zhì)疏松中，但線粒體基因突變和腦白質(zhì)疏松之間仍未發(fā)現(xiàn)確切的關(guān)聯(lián)[12]。

1.3 血腦屏障破壞 血漿和腦組織之間的物質(zhì)交換都必須通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的兩層細(xì)胞膜及其間的細(xì)胞質(zhì)，即血腦屏障（The blood－brain，BBB）。高血壓導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)小動(dòng)脈痙攣和硬化，局部組織缺血，酸性代謝聚集，毛細(xì)血管通透性增高、內(nèi)皮細(xì)胞受損引起血腦屏障破壞，最終導(dǎo)致LA[13]。Cramer等[14]采用增強(qiáng)MRI，對27例MS患者和24例健康人群對照進(jìn)行血腦屏障滲透性改變的研究，其通透性在側(cè)腦室周圍的腦白質(zhì)區(qū)最突出，并且與年齡無相關(guān)性。BBB破壞先于髓鞘損傷和MS急性炎性反應(yīng)期白細(xì)胞浸潤，是MS發(fā)展的先決條件；同時(shí)血腦屏障滲透性廣泛增加，也是MS復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。血腦屏障破壞、滲透性增加，可能是LA和MS共同的發(fā)病機(jī)制。

1.4 炎癥反應(yīng)學(xué)說 炎癥反應(yīng)是腦缺血后繼發(fā)性損害的重要機(jī)制之一。腦缺血后炎癥反應(yīng)是一個(gè)級聯(lián)放大過程，缺血灶及其周圍存在顯著的炎性細(xì)胞浸潤，浸潤于腦膜或腦脊液中的炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的致炎因子呈從皮質(zhì)表面向腦部蔓延的趨勢，使腦脊液血流動(dòng)力學(xué)改變[15]，有助于多發(fā)性硬化病變的形成及蔓延[16]。尿酸水平降低和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）活性增加，可破壞血腦屏障平衡，促進(jìn)LA和MS病變的發(fā)展。尿酸是嘌呤核苷酸代謝終產(chǎn)物，作為人類體液中強(qiáng)大的抗氧化劑，血漿中大約50%的抗氧化能力來自尿酸。既往有關(guān)EAE動(dòng)物和MS患者研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在MS的炎性反應(yīng)、脫髓鞘和軸索損害中起重大作用，單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS）上調(diào)，患者血和腦脊液中iNOS也升高，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NO、超氧陰離子自由基含量增加，協(xié)同生成ONOO，誘導(dǎo)各種毒性反應(yīng)（如脂質(zhì)過氧化、線粒體呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸的硝化、DNA鏈斷裂），最后介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為嚴(yán)重的軸索損害，同時(shí)出現(xiàn)脫髓鞘和髓鞘內(nèi)空泡形成[17]。故增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化能力，降低MS易感性，尿酸水平升高可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變有抑制作用。同時(shí)，高尿酸血癥參與氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)腦缺血性改變的形成，進(jìn)而出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，使MMPS上調(diào)，可能會(huì)增加腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此，尿酸可能參與兩者病變的進(jìn)展。

2 臨床表現(xiàn)

皮層病理學(xué)改變和MRI征象表現(xiàn)證實(shí)，LA與MS兩者都與認(rèn)知記憶障礙、抑郁、情感異常等臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[19－20]。

2.1 認(rèn)知障礙 有學(xué)者認(rèn)為，MS患者認(rèn)知功能障礙是最常見的臨床表現(xiàn)，在疾病的早期即可出現(xiàn)注意功能下降，處理速度減慢，視空間能力、執(zhí)行能力、信息延遲記憶力等損害；皮層下腦白質(zhì)損害對認(rèn)知功能影響尤其明顯[21]。故有人將出現(xiàn)在多發(fā)性硬化患者中的認(rèn)知功能障礙稱之為“皮質(zhì)下聯(lián)系障礙性癡呆”。其認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)40%～65%，隨著病程的延長而加重,主要影響注意力、語言、信息加工速度、情景記憶、邏輯推理能力、執(zhí)行功能和視空間能力。嚴(yán)重的LA患者可出現(xiàn)短期記憶明顯下降，可能與腦白質(zhì)病變、雙側(cè)大腦半球下彌漫損害累及基底節(jié)區(qū)、丘腦、核團(tuán)之間纖維聯(lián)系、累及海馬功能有關(guān)[22]。認(rèn)知障礙特定的意義在于檢測LA和MS早期發(fā)病及對疾病的預(yù)后和破壞性的影響。

2.2 情感障礙 隸屬于神經(jīng)精神綜合征，以心境、情感異常為特征性改變，在LA人群中，主要表現(xiàn)為抑郁。高關(guān)然等[23]采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價(jià)LA與抑郁的相關(guān)性。結(jié)果顯示，LA組患者抑郁發(fā)生率高于非LA組患者（62．9%比21．2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。抑郁患者與無抑郁患者相比，LA后抑郁隨年齡增長而增加。提示，不同程度的LA病變與抑郁呈正相關(guān)。MS患者抑郁的發(fā)生率高達(dá)52．3%，中重度抑郁達(dá)到22．1%,發(fā)現(xiàn)病情處于活動(dòng)期或進(jìn)展期的MS患者，其嚴(yán)重殘疾程度均與抑郁焦慮的發(fā)生有關(guān)，與對照組比較差異有顯著性（P＜0．01）。提示疾病惡化對患者的情感有明顯影響，殘疾程度越重MS患者抑郁焦慮發(fā)生率就越高。與國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[24]。抑郁為LA和MS常見的情感障礙，故早期識(shí)別及干預(yù)可以明顯提高患者的生活質(zhì)量。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 常規(guī)MRIMRI的信號(hào)能反映LA和MS的病理變化。病理主要表現(xiàn)為髓鞘腫脹、崩解，膠質(zhì)細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞反應(yīng)性增加，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致軸突破壞。病灶形態(tài)以斑片狀、斑點(diǎn)狀、圓形或卵圓形、線條型多見，呈多發(fā)、對稱分布。部分甚至累及胼胝體、小腦、腦干、丘腦、基底節(jié)及大腦皮質(zhì)，表現(xiàn)為融合性改變。MS腦內(nèi)病灶T2WI、彌散加權(quán)成像（DWI）顯示斑片狀，斑點(diǎn)狀高信號(hào)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)，T1顯示等或低信號(hào)，脊髓MRI均顯示長T1、T2信號(hào)，邊界欠清晰。故患者頭顱MRI表現(xiàn)：T1WI信號(hào)常為等信號(hào)，在慢性組織損傷或嚴(yán)重炎性水腫情況下表現(xiàn)為低信號(hào)。T2WI和FLAIR序列呈高或較高信號(hào)[25]。腦室周圍白質(zhì)內(nèi)血管沿垂直于腦室壁的方向走行，且髓鞘脫失發(fā)生在血管周圍，故在側(cè)腦室旁病灶可見“直角脫髓鞘征”，即MS最具特征性的表現(xiàn)之一[26]。LA頭部MRI影像學(xué)陽性表現(xiàn)：兩側(cè)基本對稱的側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)T1為等或低信號(hào)、FLAIR及T2為片狀、點(diǎn)狀影，邊界模糊的較高信號(hào)，常累及半卵園中心、基底節(jié)區(qū)、放射冠等部位[27]。

3.2 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial colour Doppler sonography，TCDS） TCD通過檢測血流動(dòng)力學(xué)的變化，能發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的早期征象，且對斑塊所致頸動(dòng)脈狹窄也能作大致估計(jì)，從而評估疾病的進(jìn)展。動(dòng)脈硬化、頸動(dòng)脈斑塊形成、頸動(dòng)脈狹窄等可直接使腦白質(zhì)局部血流量下降，繼而誘導(dǎo)白質(zhì)血管透明樣變性、迂曲和延伸，促進(jìn)白質(zhì)區(qū)血流動(dòng)力學(xué)障礙，進(jìn)而出現(xiàn)白質(zhì)廣泛脫髓鞘、組織疏松、水腫并產(chǎn)生反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，研究證實(shí)，皮質(zhì)下型LA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性更密切[28-29]。Demirtas等[30]的研究，從腦白質(zhì)區(qū)血流動(dòng)力學(xué)變化角度，證實(shí)顱外動(dòng)脈狹窄與腦血流的灌注直接相關(guān)，但腦白質(zhì)受損部位與顱外動(dòng)脈狹窄程度卻存在差異性改變。楊茜等[31]報(bào)道，對207例LA患者和200例對照組，記錄顱內(nèi)血管MCA、ACA、PCA、ICA、VA和BA平均血流速度（Vm），發(fā)現(xiàn)隨著LA程度的加重，腦血流量有逐漸減少的趨勢。Blinkenberg[32]采用TCD和MRI技術(shù)，對伴靜脈狹窄的MS和慢性腦脊髓靜脈不全癥患者進(jìn)行相關(guān)性研究，指出MS中腦灌注壓和顱外靜脈血流改變具有一致性，減少腦血流量，最終出現(xiàn)頸部血流量下降。由于靜脈壓力低，TCD在血管狹窄方面的診斷更有優(yōu)勢。故TCD檢查可提示其血流動(dòng)力變化，可作為LA和MS患者病情變化發(fā)展及療效判定的一種重要的監(jiān)測手段。

3.3 磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTl） DTI是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種水彌散成像技術(shù)，是目前惟一能在活體人腦組織顯示白質(zhì)纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化情況等信息的非侵入性手段。同時(shí)，也是反映白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的指標(biāo)，即判斷腦白質(zhì)疾病的嚴(yán)重程度及認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制。國內(nèi)學(xué)者[33]對60例LA患者和30名正常老年人行DTI掃描。測量LA病灶區(qū)、對照組正常白質(zhì)區(qū)的平均擴(kuò)散系數(shù)（MD）、部分各項(xiàng)異性（FA）值研究表明：LA周圍型癥狀越重，該病灶區(qū)的MD值就會(huì)越大，F(xiàn)A值降低幅度也隨之增加。Schiavone等[34]研究證實(shí)，LA患者的DTI特征性改變。Rasha等[35]研究表明，DTI在MS中，病灶分?jǐn)?shù)向異性（FA）變低，MD顯著增加，較NAWM明顯，尤其是側(cè)腦室周圍區(qū)。在檢測MS組織損傷方面比常規(guī)MRI更具有敏感性。故DTI檢查作為一種檢查手段可用于腦白質(zhì)疏松與MS疾病發(fā)展的篩查。

4 展望

MS患者常表現(xiàn)出時(shí)間與空間上的多次發(fā)作性，部分患者會(huì)由于某種原因而導(dǎo)致病情加重。認(rèn)知損害在多發(fā)性硬化和腦白質(zhì)疏松患者中常見，且累及患者日常生活、工作、學(xué)習(xí)等方面。單變量分析認(rèn)為，老齡化、血壓異常波動(dòng)、糖化血紅蛋白量、高同型半胱氨酸、頸動(dòng)脈斑塊及其狹窄、高膽固醇水平是腦白質(zhì)疏松常見的危險(xiǎn)因素。篩查有腦白質(zhì)疏松高危因素的人群，減緩腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重性的進(jìn)展，或可減少多發(fā)性硬化疾病的發(fā)生。重要的是應(yīng)探究LA與MS的共同發(fā)病機(jī)制，從源頭控制多發(fā)性硬化的發(fā)生、發(fā)展，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防、延緩認(rèn)知損害的進(jìn)展和指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。期待更多循證醫(yī)學(xué)在此方面的研究。

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（收稿：2015-04-03 修回：2015-07-14）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2浙江省嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（嘉興 310043）

張曉玲，E-mail:zhangxiaolin-jx@163.com