孔忠順 劉京銘 高孟秋

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·綜述·

結(jié)核性胸膜炎診斷的研究進(jìn)展

孔忠順 劉京銘 高孟秋

結(jié)核性胸膜炎(Tuberculous pleurisy, TBP)是肺外結(jié)核常見的亞型之一。目前關(guān)于結(jié)核性胸膜炎診斷方面的研究主要圍繞著細(xì)菌學(xué)、病理學(xué)、分子標(biāo)識與細(xì)胞免疫學(xué)及綜合性診斷策略等方面展開。在細(xì)菌學(xué)診斷方面除了采用胸腔積液進(jìn)行涂片鏡檢和培養(yǎng)技術(shù)，顯微鏡觀察藥物敏感度技術(shù)(microscopic observation drug susceptibility assay, MODS)和核酸擴(kuò)增技術(shù)(nucleic acid amplification，NAA)進(jìn)一步提高了對結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度。在病理學(xué)診斷方面，胸膜穿刺活檢具有操作簡便、相對安全、經(jīng)濟(jì)、有效、痛苦小、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，但對胸膜炎的診斷率較低；胸腔鏡檢查對胸膜炎的診斷率明顯提高，但創(chuàng)傷較經(jīng)皮胸膜穿刺活檢大、費(fèi)用較高、技術(shù)要求高；在分子標(biāo)識方面，腺苷脫氨酶(adenosine deaminase, ADA)及其同工酶ADA2對結(jié)核性胸膜炎有較高的診斷價(jià)值，但其特異度相對較差；細(xì)胞免疫學(xué)方面，γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay, IGRA)是目前研究的熱點(diǎn)，但其對結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。在綜合性診斷策略研究方面，主要包括積分法、回歸法和臨床診斷決策樹法，在結(jié)核性胸膜炎診斷方面均有較高的敏感度和特異度。今后對結(jié)核性胸膜炎診斷的研究重點(diǎn)主要是：一方面通過新的技術(shù)和手段尋找新的結(jié)核性胸膜炎診斷技術(shù)及方法；另一方面，采用大數(shù)據(jù)研究的手段，建立可自我完善的結(jié)核性胸膜炎綜合診斷策略。

結(jié)核，胸膜； 結(jié)核/診斷

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致疾病及死亡的重要原因之一，約有95% 的結(jié)核病現(xiàn)患者和97%的因結(jié)核病而死亡的患者發(fā)生在如中國、印度這樣的TB高流行國家及地區(qū)，這些地區(qū)的結(jié)核病患病率高達(dá)459/10萬[1]。結(jié)核性胸膜炎(tuberculous pleurisy, TBP)是最常見的肺外結(jié)核之一，同時(shí)也是造成胸腔積液的主要病因[2]，在TB高流行地區(qū)胸腔積液約有50%由結(jié)核性胸膜炎引起[3]。結(jié)核性胸膜炎是臨近胸膜的結(jié)核病灶直接侵犯胸膜或結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)經(jīng)淋巴道或血行播散致胸膜而引起的滲出性炎癥。由于進(jìn)入胸腔的Mtb數(shù)量少，在患者胸腔積液中很難找到細(xì)菌學(xué)的直接證據(jù)[4]。因此，TBP的診斷目前仍然是有待解決的臨床問題。近年來隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等基礎(chǔ)研究在TB領(lǐng)域的應(yīng)用，以及從單一診斷到綜合診斷理念的轉(zhuǎn)變，為提高結(jié)核性胸膜炎的診斷帶來了新的契機(jī)。筆者就結(jié)核性胸膜炎診斷的研究進(jìn)展分別從細(xì)菌學(xué)、病理學(xué)、分子標(biāo)識與細(xì)胞免疫學(xué)及綜合性診斷策略等方面進(jìn)行綜述，希望可以為今后結(jié)核性胸膜炎的研究提供線索。

一、細(xì)菌學(xué)證據(jù)

由于Mtb是直接導(dǎo)致結(jié)核性胸膜炎的原因，因此，獲得直接的細(xì)菌學(xué)證據(jù)是診斷結(jié)核性胸膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核性胸膜炎的細(xì)菌學(xué)證據(jù)可以來自2個(gè)方面：其一是直接涂片或培養(yǎng)法從患者的胸腔積液中找到Mtb；其二是通過核酸擴(kuò)增技術(shù)(NAA)獲得Mtb基因片段。前者可作為結(jié)核性胸膜炎的直接診斷依據(jù)，而后者只是結(jié)核性胸膜炎的間接細(xì)菌學(xué)證據(jù)。根據(jù)相關(guān)報(bào)道[5]，用快速抗酸染色法(acid fast bacilli, AFB)對普通結(jié)核性胸膜炎患者的胸腔積液進(jìn)行檢測的陽性率不到10%，而細(xì)菌培養(yǎng)方法的敏感度僅在30%左右。不同的培養(yǎng)檢測方法可以在一定程度上提高敏感度，如：應(yīng)用液體培養(yǎng)基直接床旁取樣進(jìn)行培養(yǎng)可以提高陽性率和縮短報(bào)陽時(shí)間[6]，此外，顯微鏡觀察藥物敏感性技術(shù)(MODS)在對結(jié)核性胸膜炎的診斷研究中也提示：其較傳統(tǒng)的固體培養(yǎng)基有更高的敏感度和報(bào)告速度[7](二者的敏感度分別為46.1%和31.5%，平均報(bào)告時(shí)間分別為14 d和32 d)；與傳統(tǒng)的AFB及培養(yǎng)法相比，核酸擴(kuò)增技術(shù)也廣泛地用于對結(jié)核性胸膜炎的診斷研究之中。朱琳等[8]采用熒光探針 PCR(TaqManPCR) 技術(shù)對358 例結(jié)核性胸腔積液進(jìn)行檢測， TB-DNA 敏感度為63.12%，特異度達(dá)到100.00%。但PCR技術(shù)對實(shí)驗(yàn)室條件及實(shí)驗(yàn)人員要求高，不同實(shí)驗(yàn)室或不同實(shí)驗(yàn)人員的研究結(jié)果差異比較大；Xpert MTB/RIF技術(shù)在近年來發(fā)展迅速，2013年WHO更新了其在結(jié)核病診斷領(lǐng)域的使用范圍[9]。Xpert MTB/RIF利用了快速自動(dòng)化的PCR 技術(shù)，可以同時(shí)檢測Mtb的存在和利福平的耐藥基因。相關(guān)應(yīng)用Xpert MTB/RIF檢測胸腔積液標(biāo)本診斷結(jié)核性胸膜炎的研究顯示，其敏感度在14.2%～43.6%，特異度均在98.0%以上[10-11]。綜上所述，從尋找直接細(xì)菌學(xué)證據(jù)的角度，無論是傳統(tǒng)的抗酸染色法和培養(yǎng)，還是較先進(jìn)的核酸擴(kuò)增技術(shù)，都存在著高特異度、低敏感度的特點(diǎn)；因此，雖然核酸擴(kuò)增技術(shù)可以作為結(jié)核性胸膜炎臨床診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)，但是很難作為結(jié)核性胸膜炎排除診斷的工具，因而限制了其在結(jié)核性胸膜炎診斷中的價(jià)值。

二、 病理學(xué)診斷

病理學(xué)診斷在很多疾病的診斷中被視為金標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)核性胸膜炎的診斷中也視其為除傳統(tǒng)細(xì)菌學(xué)檢查外的最重要的診斷證據(jù)。通過病理學(xué)診斷結(jié)核性胸膜炎不僅可獲得特征性的病理學(xué)改變，同時(shí)也可尋找細(xì)菌學(xué)證據(jù)。診斷結(jié)核性胸膜炎病理學(xué)活檢組織主要有2種途徑獲得：其一為穿刺針盲穿活檢，其二為胸腔鏡直視下取活檢。用于盲穿活檢的有2種特殊的工具，一種為Cope針，另一種為Abraham針。胸膜活檢可以在B超引導(dǎo)下進(jìn)行。一項(xiàng)在B超引導(dǎo)下利用穿刺針盲穿活檢診斷結(jié)核性胸膜炎的研究顯示，胸膜活檢陽性率為56.8%，胸腔積液涂片陽性率為0.0%，胸腔積液培養(yǎng)陽性率為42.4%[12]。穿刺針盲穿活檢具有操作簡便、相對安全、經(jīng)濟(jì)、有效、痛苦小、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，尤其對結(jié)核性胸膜炎有較高的診斷率，但對其他結(jié)核病總的診斷率還有待提高；胸膜活檢常見并發(fā)癥為胸膜反應(yīng)、氣胸和出血，與操作者經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。胸腔鏡直視下活檢，可以較穿刺針盲穿活檢更有針對性，從理論上會(huì)比后者有更優(yōu)越的診斷效能，相關(guān)的研究也證實(shí)了這種推斷。張廷梅等[13]在對447例臨床診斷為結(jié)核性胸膜炎的患者行電子胸腔鏡檢查后，所有患者均發(fā)現(xiàn)明顯病灶，病理診斷為胸膜結(jié)核314例(70.2%)，胸膜炎癥72例(16.1%)，纖維組織或壞死組織61例(13.6%),結(jié)核病理確診率70.2%。胸腔積液及胸腔清除物Mtb培養(yǎng)結(jié)果陽性率為46.3%。胸腔鏡直視下活檢極大地提高了胸腔積液的診斷率[14-15]，目前的臨床實(shí)踐表明，內(nèi)科胸腔鏡直視下活檢對胸膜疾病診斷的準(zhǔn)確性是其他方法無法比擬的，是診斷疑難胸膜疾病的最佳方法。但胸腔鏡檢查創(chuàng)傷較經(jīng)皮胸膜穿刺活檢大、費(fèi)用較高、技術(shù)要求高，基層醫(yī)院不易開展。雖然，病理學(xué)診斷比直接尋找細(xì)菌學(xué)證據(jù)有相對高的敏感度和特異度，但是由于其操作難度大、相對復(fù)雜，同時(shí)對診斷條件和人員素質(zhì)要求也較高，因此，目前病理學(xué)診斷并未成為結(jié)核性胸膜炎的常規(guī)診斷手段，而主要用于對疑難患者的鑒別診斷。

三、分子標(biāo)識與細(xì)胞免疫學(xué)

分子標(biāo)識是臨床診斷過程中應(yīng)用較為普遍的診斷工具，在結(jié)核性胸膜炎的診斷中研究最為廣泛的是腺苷脫氨酶(ADA)。ADA是活性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞釋放的非特異性炎癥標(biāo)記，而ADA2同功酶由單核細(xì)胞釋放，是ADA的主要成分，對結(jié)核性胸膜炎診斷的特異度更高[16]。李方知等[17]對比了ADA和ADA2對結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其敏感度均為83.3%，特異度分別為92.8%和96.4%；但是ADA2檢查方法繁瑣、費(fèi)用高，難以推廣使用。不過，一般情況下，ADA 檢測已經(jīng)能夠滿足臨床診斷需要[18-19]。Piras等[20]最早報(bào)道ADA作為胸腔積液輔助鑒別診斷分子標(biāo)識，之后圍繞其對結(jié)核性胸膜炎的診斷應(yīng)用價(jià)值有大量的研究。由我國研究者關(guān)于ADA在結(jié)核性胸膜炎診斷應(yīng)用價(jià)值的系統(tǒng)評價(jià)顯示，ADA 診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度達(dá)到了92%，特異度達(dá)到了90%[21]；另一項(xiàng)研究采用胸腔積液ADA≥30 U/L為界值，對結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度為95.4%，特異度為96.7%[22]，提示ADA是診斷結(jié)核性胸膜炎相對有用的診斷工具。但是，ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的最大問題是假陽性問題，根據(jù)報(bào)道有近1/3的肺炎滲出性胸腔積液及2/3的膿性胸腔積液的ADA值大于40 U/L；此外，某些惡性疾病，如：支氣管肺泡癌、間皮瘤等也有ADA升高的現(xiàn)象[23]；因此，ADA并不能作為獨(dú)立的診斷結(jié)核性胸膜炎的理想指標(biāo)。

由于結(jié)核病的主要病理過程為Mtb引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，因此，長期以來免疫學(xué)診斷方法都是結(jié)核病診斷的研究重點(diǎn)。γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay, IGRA)是一項(xiàng)利用Mtb特異性抗原刺激檢測樣本記憶T細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素的細(xì)胞數(shù)或量的細(xì)胞免疫學(xué)檢查方法，其最初主要用于對結(jié)核潛伏感染的鑒別診斷，近年來也有多項(xiàng)圍繞其應(yīng)用于結(jié)核性胸膜炎的診斷的研究報(bào)道。在一項(xiàng)發(fā)表于2011年的包括了7項(xiàng)獨(dú)立研究的系統(tǒng)評價(jià)，對IGRA應(yīng)用于診斷結(jié)核性胸膜炎進(jìn)行了研究，提示該檢查方法的敏感度為75%、特異度為82%[24]。歐勤芳等[25]采用IGRA聯(lián)合胸膜組織活檢用于診斷結(jié)核性胸膜炎的評估的研究顯示，IGRA診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為91.1%，特異度為73.5%；胸膜組織活檢診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為96.4%，特異度為100.0%。聯(lián)合胸膜活檢診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為95.5%，特異度為94.1%。此后，筆者也對該問題進(jìn)行了研究，提示其診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為96.3%、特異度為94.5%[26]。造成研究結(jié)果差異的原因，筆者考慮與取樣時(shí)間和樣本處理及檢測流程等因素有一定關(guān)系。此外,有學(xué)者建議采用胸腔積液IGRA陽性的細(xì)胞數(shù)或量與血中的比值來診斷是否存在結(jié)核分枝桿菌感染的價(jià)值更高[27]，但具體數(shù)值有待進(jìn)一步研究。雖然IGRA在輔助診斷結(jié)核性胸膜炎方面有相對不錯(cuò)的表現(xiàn)，但是由于IGRA檢測對實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員操作要求比較高，且檢測價(jià)格相對較高，因此，在一定程度上限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

四、綜合性診斷策略

對于復(fù)雜疾病的診斷很難通過少數(shù)的診斷指標(biāo)達(dá)到確診目的，由于單項(xiàng)試驗(yàn)的局限性，目前多數(shù)采用指定綜合性診斷策略的方式進(jìn)行診斷。其中一種方式是利用多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的積分系統(tǒng)以期提高診斷準(zhǔn)確性。如Porcel和Vives[28]設(shè)計(jì)了2種預(yù)測結(jié)核性胸膜炎的積分法：第1種為ADA≥40 U/L(5分)，年齡<35歲(2分)，體溫≥37.8 ℃(2分)，胸腔積液紅細(xì)胞<5×109/L(1分)； 第2種為年齡<35歲(2分)，體溫≥37.8 ℃(2分)，胸腔積液紅細(xì)胞<5×109/L(1分)，無惡性腫瘤史(3分)，胸腔積液蛋白≥5 g/L(1分)，胸腔積液/血清乳酸脫氫酶比值≥2.2(1分)。第1 種≥5分或第2種積分法≥6分的診斷敏感度分別為95%和 97%，而用于鑒別惡性胸腔積液的特異度分別為 94%和 91%。筆者也在近期對涂陰培陽耐多藥肺結(jié)核(smear negative multidrug-resistant tuberulosis, smMDR-TB)的診斷方面進(jìn)行了相關(guān)的研究[29]，提示確實(shí)可以通過尋找并制定綜合性診斷策略的方法跨越目前一些疾病診斷的瓶頸問題——即某些疾病難于獲得診斷金標(biāo)準(zhǔn)或有效的診斷手段。對于結(jié)核性胸膜炎診斷方面也有相關(guān)的綜合性診斷策略研究，例如：Valdés等[30]推薦在結(jié)核病高流行地區(qū)，對年齡<40 歲的患者采用兩種回歸模式以輔助診斷結(jié)核性胸膜炎，模式1采用2項(xiàng)參數(shù)：胸腔積液ADA>35 U/L和胸腔積液淋巴細(xì)胞比例>31.5%，218份胸腔積液標(biāo)本的診斷結(jié)果中假陽性和假陰性各1例。模式2不用ADA，采用3項(xiàng)參數(shù)：胸腔積液淋巴細(xì)胞>31.5%、發(fā)熱和咳嗽，則假陰性8例，假陽性3例。模式1的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性分別為99.4%、98.1%和99.0%，模式2分別為95.2%、94.3%和95%,認(rèn)為這兩種模式均適用于結(jié)核病高流行地區(qū)特定人群的結(jié)核性胸膜炎診斷，而含ADA參數(shù)的模式更優(yōu)秀。Neves 等[31]則利用建立logistic回歸預(yù)測模型的方法對結(jié)核性胸膜炎進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示其診斷敏感度及特異度都超過了95%。在另一項(xiàng)由Porcel等[32]采用決策樹的方法進(jìn)行的結(jié)核性胸膜炎綜合性診斷的策略研究中，也證實(shí)由他們制定的結(jié)核性胸膜炎診斷決策樹的敏感度為92.2%、特異度為98.3%、ROC曲線下面積為97.6%，該研究結(jié)果均較單項(xiàng)診斷結(jié)核性胸膜炎的指標(biāo)更為出色。但目前這一診斷策略存在的最大問題是外推適應(yīng)性問題，即在某一地區(qū)或特定的時(shí)間段制定的診斷策略未必適用于其他地區(qū)或時(shí)間。因此，結(jié)核性胸膜炎綜合診斷策略的制定仍有相當(dāng)多的問題需要進(jìn)一步研究解決。

五、展望

綜上所述，盡管近年來關(guān)于結(jié)核性胸膜炎的診斷技術(shù)和方法的研究已經(jīng)有了較大的推進(jìn)，但是，目前結(jié)核性胸膜炎的診斷仍然是一個(gè)亟需而尚未解決的瓶頸問題。以筆者對結(jié)核性胸膜炎診斷的相關(guān)研究，認(rèn)為如果要解決這一瓶頸問題，仍需要通過相互聯(lián)系的兩方面工作予以解決。其一，通過新的技術(shù)和手段尋找新的結(jié)核性胸膜炎診斷技術(shù)及方法；其二，采用大數(shù)據(jù)研究的手段，建立可自我完善更新的動(dòng)態(tài)結(jié)核性胸膜炎綜合診斷策略。這兩方面的工作并不矛盾，前者是結(jié)核性胸膜炎綜合診斷策略的基礎(chǔ)，而后者是更科學(xué)的綜合現(xiàn)有的可利用手段達(dá)到最佳結(jié)核性胸膜炎診斷效果的途徑。研究理念的提升和轉(zhuǎn)變尤為重要，根據(jù)目前的研究技術(shù)發(fā)展，各種高通量組學(xué)的檢測手段有望在結(jié)核性胸膜炎新的診斷技術(shù)開發(fā)中起到重要作用，而隨著“大數(shù)據(jù)”、“信息化”、“云技術(shù)”等在臨床中的應(yīng)用，制定動(dòng)態(tài)、可自我完善、適用性廣及個(gè)體化的結(jié)核性胸膜炎綜合診斷模型將成為可能，從而最終解決結(jié)核性胸膜炎的診斷問題。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Research progress in diagnosis of tuberculous pleurisy

KONGZhong-shun,LIUJing-ming,GAOMeng-qiu.

The2ndDepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

KONGZhong-shun,Email:kongzhsh@163.com

Tuberculous pleurisy (TBP) is one of the type of extrapulmonary tuberculosis. Recent studies have provided new insight into the TBP along with the related research and technology development. This review is a general overview of TBP from bacteriology, pathology, biomarker，cellular immunology and integrated diagnostic strategy. In terms of bacteriology diagnosis, microscopic observation drug susceptibility assay (MODS) and nucleic acid amplification (NAA) can increase the sensitivity of TBP diagnosis besides pleural effusion and culture. In terms of pathological diagnosis, pleural biopsy has many advantages such as easy operation, safe, economic, effective, less pain, repeatable operation and so on, but the diagnosis rate of pleurisy is lower. Thoracoscopy increases significantly the diagnosis of pleurisy, but it causes more trauma than percutaneous pleural biopsy, higher cost, higher technical requirements. In terms of molecular identification, Adenosine deaminase (ADA) and its isoenzyme ADA2 have higher diagnosis value for TBP, but the specificity is relatively poor. Interferon gamma release assays (IGRAs) is a currently research focus, but its diagnosis value for the TBP needs further research. In terms of integrated diagnostic strategy, integral method, regression method and the clinical decision tree have higher sensitivity and specificity on the diagnosis of TBP. In future the research of TBP focus on two aspects: on the one hand, to find new TBP diagnostic technology and method through the new technology and means; on the other hand, to establish the self-improvement integrated diagnosis strategy of TBP based on means of big data research.

Tuberculousis,pleural; Tuberculousis/diagnosis

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.020

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科二病區(qū)

孔忠順,Email:kongzhsh@163.com

2015-12-19)