黃駿，許愛娥

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，杭州310009）

·綜述·

黃褐斑發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

黃駿，許愛娥

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，杭州310009）

黃褐斑是臨床常見的獲得性色素增加性疾病,多對稱發(fā)生于面部曝光部位,不僅影響外觀，對工作生活也帶來一定困擾。黃褐斑確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，這也是治療療效欠佳的原因之一。近年來，國內(nèi)外對黃褐斑的發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，主要認(rèn)為與基因遺傳、紫外線照射、性激素水平變化、屏障功能破壞及局部炎癥反應(yīng)等有關(guān)。本文綜述近幾年關(guān)于黃褐斑發(fā)病機(jī)制的文章，以期促進(jìn)對黃褐斑的認(rèn)識及對臨床治療提供幫助。

黃褐斑；機(jī)制；進(jìn)展

黃褐斑臨床表現(xiàn)為淡褐色至深褐色的斑片，影響美觀和工作生活，其發(fā)病誘因很多，以往認(rèn)為主要與遺傳、紫外線照射和性激素水平變化有關(guān)[1]，本文主要從遺傳易感性、紫外線照射、性激素改變、屏障功能破壞、炎癥反應(yīng)、血管改變及其他機(jī)制闡述黃褐斑的發(fā)病機(jī)制。

1 遺傳

目前認(rèn)為所有人種均可患黃褐斑，流行病學(xué)調(diào)查顯示皮膚FitzpatrickⅢ-Ⅳ型的亞洲人，Ⅳ-Ⅵ型的印度人更易患黃褐斑[2]，提示膚色深的人種黃褐斑發(fā)病率較高。至少1/3患者具有家族史，且家族性發(fā)病率在不同國家之間或同一個國家內(nèi)均有較大差異[3]。

2 紫外線照射

日光中的紫外線被認(rèn)為是黃褐斑發(fā)生及加重的主要因素，但并非必須因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示超過1/3的黃褐斑患者與日曬有關(guān)[4]。紫外線可直接刺激黑色素細(xì)胞，引起1，2甘油二酯和NO等因子上調(diào)發(fā)揮促黑色素作用。還可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)堿性成纖維生長因子（bFGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、內(nèi)皮素-1（ET－1)、阿黑皮素原衍生肽（Proopiomelanocortin－derived peptides）、前列腺素表達(dá)上調(diào)，間接刺激黑素細(xì)胞生成黑素及轉(zhuǎn)運[5-6]。另外，紫外線照射促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞分泌角質(zhì)細(xì)胞生長因子（KGF），通過旁分泌方式，促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖和分化，黑素的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運[7-8]。而真皮產(chǎn)生的角質(zhì)細(xì)胞生長因子能夠進(jìn)入表皮發(fā)揮作用是由于基底膜的破壞[5]。

3 性激素水平

黃褐斑多見于育齡女性，其發(fā)病可能與性激素有關(guān)。14．5%～56%的黃褐斑發(fā)病與妊娠有關(guān)，與口服避孕藥的相關(guān)性為11．3%～46%[2]，孕期第3個月時黃褐斑發(fā)生率最高，此時孕婦體內(nèi)雌激素與孕激素水平最高[9]，表明性激素水平改變在黃褐斑發(fā)病中具有重要作用。黃褐斑皮損處性激素及其受體也有改變，其中雌激素對黃褐斑的作用較明確，皮損處雌激素β受體量增加而雌激素水平無升高，雌激素與受體結(jié)合后刺激黑素皮質(zhì)激素受體（MC1R）表達(dá)增加，促進(jìn)黑素合成[10]。孕酮對黃褐斑的作用存在爭議，研究表明皮損處孕酮水平增加，可促進(jìn)黑色素細(xì)胞增殖并提高酪氨酸酶活性[11]，但體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示孕酮具有拮抗雌激素的作用，且使用拮抗孕酮的藥物后會引起黃褐斑發(fā)病率增加[12]。另外，真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可檢測到性激素受體，但其作用尚不明確[13]。

4 屏障功能破壞

皮膚屏障由表皮屏障、基底膜屏障和真皮層屏障構(gòu)成，屏障功能破壞在黃褐斑發(fā)病中越來越收受到重視。

表皮屏障功能主要依賴于含量適中的角質(zhì)層脂質(zhì)和含水量。紫外光長期照射后可影響脂質(zhì)代謝[14]，引起代償性黑素細(xì)胞屏障增強(qiáng)，合成黑素能力增強(qiáng)[15]。并且各種因素可導(dǎo)致角質(zhì)層水份減少，影響角質(zhì)細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞不能及時均勻地將黑素運輸至表皮，至使黑素沉著。

光學(xué)顯微鏡下可見黃褐斑皮損基底膜破壞，真皮彈性纖維變性，血管數(shù)量及直徑增加，黑色素進(jìn)入真皮[5]?；啄ぶ饕山琴|(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅳ和Ⅶ型纖維構(gòu)成。CDH11為鈣黏素家族成員之一，是細(xì)胞-細(xì)胞黏附分子的重要組分之一，其表達(dá)增加在黃褐斑屏障功能破壞中具有重要作用。黃褐斑皮損角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞CDH11表達(dá)增加，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1和2（TIMP-1和TIMP-2），從而分別誘導(dǎo)金屬蛋白酶（MMPs）家族中的MMP2和MMP9表達(dá)增加，MMP2和MMP9可破壞基底膜的Ⅳ型膠原纖維，引起基底膜破壞，導(dǎo)致黑素進(jìn)入真皮。敲除CDH11基因后得到相反的結(jié)果[16]。

CDH11表達(dá)增加促進(jìn)MMP1和MMP2表達(dá)增加，促進(jìn)I型彈力纖維的降解，破壞彈力纖維[16]。另外，CDH11還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子D（VEFG－D）表達(dá)增加，促進(jìn)真皮血管生成擴(kuò)張[16]。因此，CDH11的過度表達(dá)可引起類似紫外線照射改變：基底膜破壞、真皮彈力纖維變性、血管擴(kuò)張[17]。但是培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞經(jīng)紫外線照射后CDH11表達(dá)不增加[16]，且避光部位（如耳后）的黃褐斑皮損也有CDH11增加及誘導(dǎo)的改變，提示CDH11的上調(diào)與紫外線照射無關(guān)[18]。上述改變均由慢性紫外線照射引起，而急性紫外光誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運生長因子、內(nèi)皮素1（ET1）、成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)不增加[19]，表明黃褐斑的發(fā)病主要受慢性紫外光照射而非急性。

表皮脂質(zhì)代謝紊亂和含水量降低，基底層破壞，真皮彈力纖維變性參與黃褐斑表皮-基底層-真皮層屏障破壞，從而促進(jìn)黑素合成增加，黑素顆粒進(jìn)入真皮等改變。

5 炎癥反應(yīng)

近年來發(fā)現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)參與黃褐斑發(fā)病[20-21]。研究表明皮損處較多CD4+T細(xì)胞浸潤，環(huán)氧酶2（COX-2）和IL-17表達(dá)增多，并且他們的水平隨著MASI評分增高而增多[22]，炎癥因子可刺激黑素合成，且臨床上具有局部炎癥反應(yīng)的患者采用常規(guī)治療（不應(yīng)用抗炎藥物）療效較差[23]，提示慢性炎癥反應(yīng)參與黃褐斑發(fā)病。

6 血管增生擴(kuò)張

黃褐斑表現(xiàn)為棕褐色斑片，偶可見紅色斑片或血管擴(kuò)張。以往多認(rèn)為黃褐斑是單純色素增加性疾病，近年來發(fā)現(xiàn)真皮血管改變也參與發(fā)病[20-21]。組織病理學(xué)及激光共聚焦顯微鏡證實皮損處毛細(xì)血管增生，直徑擴(kuò)張[24]，使用抗血管藥物（氨甲環(huán)酸）治療8周后色素含量及血管數(shù)量均明顯下降[25]。皮損處真皮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素1增多，內(nèi)皮素遷移至表皮基底層，刺激黑素細(xì)胞小眼球畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)、酪氨酸酶和多巴色素異構(gòu)酶(DCT)表達(dá)，從而促進(jìn)黑素合成增加。雖然紫外線照射也可使血管增生擴(kuò)張[26]，但該作用可能與紫外線照射無關(guān)（尤其是避光部位的皮損），并且血管增生擴(kuò)張對黑素細(xì)胞的刺激作用可能強(qiáng)于單純紫外線的作用[20]。

7 其他

近年來對黃褐斑發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識，主要為對非編碼RNA和Wnt信號通路的系列研究，他們與紫外線照射無關(guān)[27]。非編碼RNA主要功能為基因遺傳調(diào)控。MicroRNA（miRNA）是一種非編碼RNA，由20-24個氨基酸構(gòu)成，通過降解mRNA和抑制相關(guān)基因表達(dá)發(fā)揮調(diào)控作用。H19也是非編碼RNA的一種，長2.3 kb，主要表達(dá)于角質(zhì)形成細(xì)胞，H19敲除的角質(zhì)形成細(xì)胞對黑素細(xì)胞有較強(qiáng)刺激作用[18]。研究表明由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的miR-675，通過胞吐形式排至胞外[28-29]，與附近黑素細(xì)胞表面MITF結(jié)合[28]，下調(diào)H19，從而促進(jìn)黑素生產(chǎn)和轉(zhuǎn)運[29]。

Wnt信號通路參與黃褐斑黑素合成[30]，信號傳遞通路分為經(jīng)典途徑（又稱Wnt/β-catenin信號途徑）和非經(jīng)典途徑，經(jīng)典途徑由β-連環(huán)素（βcatenin）介導(dǎo)，而非經(jīng)典途徑與β-catenin無關(guān)。黃褐斑皮損處Wnt通路抑制物表達(dá)降低，對Wnt通路的抑制作用下降，Wnt介導(dǎo)的黑素生成增加。Wnt信號通路的胞外抑制物主要有Wnt抑制因子1（WIF-1）和Dickkopf1（DKK1），WIF-1可抑制經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑，而DKK1只可抑制經(jīng)典途徑。WIF-1下降促進(jìn)糖原合成酶激酶3β（GSK－3b）和活化T細(xì)胞核因子2D（NFATc－2d）磷酸化，使β－catenin進(jìn)入細(xì)胞核（經(jīng)典途徑），也可誘導(dǎo)NFATc2去磷酸化，使其進(jìn)入胞核（非經(jīng)典途徑），最終均促進(jìn)黑素生成增加。而DKK1通過與脂質(zhì)體相關(guān)蛋白結(jié)合發(fā)揮抑制經(jīng)典通路作用[27]。

黃褐斑的的發(fā)病常為多項機(jī)制參與，且不同作用機(jī)制間互有關(guān)聯(lián)。比如不受紫外線調(diào)控的CDH11水平增高可引起VEGF-D表達(dá)增加，促進(jìn)真皮血管增生，直徑增大[6]；紫外線可誘導(dǎo)雌激素β受體表達(dá)上調(diào)，加強(qiáng)雌激素對黑素生成的作用；慢性紫外光照射影響脂質(zhì)代謝，破壞表皮屏障功能[19]；紫外光照射還可引起引起血管增生擴(kuò)張，局部炎癥反應(yīng)，參與黑素合成[26]。

8 結(jié)語

黃褐斑患者常為多項機(jī)制共同參與作用，故治療需要注重個體化，提倡以聯(lián)合治療為主。所有患者需常規(guī)避光防曬，保護(hù)或修復(fù)屏障功能，一方面要著重減少色素含量，另一方面需評估血管及炎癥反應(yīng)。對有血管增生擴(kuò)張明顯者，需同時改善血管情況，局部有炎癥反應(yīng)者需抗炎治療?？傊?，需在綜合評估患者情況，了解可能參與的發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上，采取相應(yīng)的聯(lián)合個體化治療。

[1] Handel AC,Miot LD,MiotHA.Melasma:aclinicaland epidemiological review[J].An Bras Dermatol,2014,89:771-782.

[2] Krupashankar DS,Somani VK,Kohli M,et al.A cross-sectional, multicentricclinico-epidemiological study of melasma in India[J]. Dermatol Ther（Heidelb）,2014,4:71-81.

[3] Handel AC,Lima PB,Tonolli VM,et al.Risk factors for facial melasma in women:a case-control study[J].Br J Dermatol,2014, 171:588-594.

[4] Tamega AA,Miot LD,Bonfietti C,et al.Clinical patterns and epidemiological characteristics of facial melasma in Brazilian women[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27:151-156.

[5] Torres-Alvarez B,Mesa-Garza IG,Castanedo-Cazares JP,et al. Histochemicaland immunohistochemicalstudy in melasma: evidence of damage in the basal membrane[J].Am J Dermatopathol, 2011,33:291-295.

[6] Kapoor R,Phiske MM,Jerajani HR.Evaluation of safety and efficacy of topical prostaglandin E2 in treatment of vitiligo[J].Br J Dermatol,2009,160:861-863.

[7] Hasegawa K,Fujiwara R,Sato K,et al.Possible Involvement of keratinocyte growth factor in the persistence of hyperpigmentation in both human facial solar lentigines and melasma[J].Ann Dermatol,2015,27:626-629.

[8] Hirobe T,Hasegawa K,Furuya R,et al.Effects of fibroblast-derived factors on the proliferation and differentiation of human melanocytes in culture[J].J Dermatol Sci,2013,71:45-57.

[9] Costin GE,Hearing VJ.Human skin pigmentation:melanocytes modulate skin color in response to stress[J].FASEB J,2007,21: 976-994.

[10]Kim NH,Cheong KA,Lee TR,et al.PDZK1 upregulation in estrogen-related hyperpigmentation in melasma[J].J Invest Dermatol, 2012,132:2622-2631.

[11]Tamega AA,Miot HA,Moco NP,et al.Gene and protein expression of oestrogen-beta and progesterone receptors in facial melasma and adjacent healthy skin in women[J].Int J Cosmet Sci,2015,37:222-228.

[12]Famenini S,Gharavi NM,Beynet DP.Finasteride associated melasma in a Caucasian male[J].J Drugs Dermatol,2014,13:484-486.

[13]Tamega AA,Miot HA,Moco NP,et al.Gene and protein expression of oestrogen-beta and progesterone receptors in facial melasma and adjacent healthy skin in women[J].Int J Cosmet Sci,2015,37:222-228.

[14]Merle C,Laugel C,Baillet-Guffroy A.Effect of UVA or UVB irradiation on cutaneous lipids in films or in solution[J].Photochem Photobiol,2010,86:553-562.

[15]Gunathilake R,Schurer NY,Shoo BA,et al.pH-regulated mechanisms account for pigment-type differences in epidermal barrier function[J].J Invest Dermatol,2009,129:1719-1729.

[16]Kim NH,Choi SH,Lee TR,et al.Cadherin 11 involved in basement membrane damage and dermal changes in melasma[J].Acta Derm Venereol,2016,96:635-640.

[17]Yaar M,Gilchrest BA.Photoageing:mechanism,prevention and therapy[J].Br J Dermatol,2007,157:874-887.

[18]Kim NH,Lee CH,Lee AY.H19 RNA downregulation stimulated melanogenesis in melasma[J].Pigment Cell Melanoma Res,2010, 23:84-92.

[19]Kang HY,Suzuki I,Lee DJ,et al.Transcriptional profiling shows altered expression of wnt pathway-and lipid metabolism-related genes as well as melanogenesis-related genes in melasma[J].J Invest Dermatol,2011,131:1692-1700.

[20]Regazzetti C,De Donatis GM,Ghorbel HH,et al.Endothelial cells promote pigmentation through endothelin receptor B activation[J]. J Invest Dermatol,2015,135:3096-3104.

[21]Noh TK,Choi SJ,Chung BY,et al.Inflammatory features of melasma lesions in Asian skin[J].J Dermatol,2014,41:788-794.

[22]Rodriguez-Arambula A,Torres-Alvarez B,Cortes-Garcia D,et al. CD4,IL-17,and COX-2 are associated with subclinical inflammation in malar melasma[J].Am J Dermatopathol,2015,37: 761-766.

[23]Hong SP,Han SS,Choi SJ,et al.Split-face comparative study of 1550 nm fractional photothermolysis and trichloroacetic acid 15% chemical peeling for facial melasma in Asian skin[J].J Cosmet Laser Ther,2012,14:81-86.

[24]Kim EH,Kim YC,Lee ES,et al.The vascular characteristics of melasma[J].J Dermatol Sci,2007,46:111-116.

[25]Na JI,Choi SY,Yang SH,et al.Effect of tranexamic acid on melasma:a clinical trial with histological evaluation[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27:1035-1039.

[26]Noh TK,Choi SJ,Chung BY,et al.Inflammatory features of melasma lesions in Asian skin[J].J Dermatol,2014,41:788-794.

[27]Lee AY.Recent progress in melasma pathogenesis[J].Pigment Cell Melanoma Res,2015,28:648-660.

[28]Kim NH,Choi SH,Kim CH,et al.Reduced MiR-675 in exosome in H19 RNA-related melanogenesis via MITF as a direct target[J].J Invest Dermatol,2014,134:1075-1082.

[29]Valadi H,Ekstrom K,Bossios A,et al.Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells[J].Nat Cell Biol,2007,9:654-659.

[30]Bellei B,Pitisci A,Catricala C,et al.Wnt/beta-catenin signaling is stimulated by alpha-melanocyte-stimulating hormone in melanoma and melanocyte cells:implication in cell differentiation[J].Pigment Cell Melanoma Res,2011,24:309-325.

R758．4+2

A

1672－0709（2016）06-0382－03

2016-02-25）

國家自然科學(xué)基金（81271758）（81472887）；衛(wèi)生部科學(xué)研究基金——浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技計劃（WKJ2012-2-036）；杭州市重大科技創(chuàng)新項目（20122513A02）

許愛娥，E-mail:xuaiehz@msn.com