李炳徳 綜述，張樂文 審校

（廣西壯族自治區(qū)貴港市平南縣人民醫(yī)院 腎風(fēng)濕內(nèi)科，廣西 貴港 537300）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)難治性腎病綜合征的研究主要集中在發(fā)病機(jī)制、激素耐藥機(jī)制及治療對(duì)策等方面。越來越多的研究表明難治性腎病綜合征發(fā)病具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，一些相關(guān)基因及編碼蛋白的質(zhì)和量的改變參與了難治性腎病綜合征的發(fā)病并可能導(dǎo)致原發(fā)性腎病綜合征。目前研究主要集中在足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）及其受體相關(guān)基因和蛋白兩方面。GC耐藥機(jī)制除與傳統(tǒng)的觀點(diǎn)如病理類型不同、感染、嚴(yán)重高脂血癥、免疫紊亂及炎癥介質(zhì)等因素有關(guān)外，亦與上述遺傳學(xué)改變密切相關(guān)。本文就難治性腎病綜合征目前的發(fā)病機(jī)制及治療情況進(jìn)行綜述。

1 難治性腎病綜合征病因

腎病綜合征難治原因比較復(fù)雜，每例患者有不同難治原因。難治性腎病綜合征既可能與患者自身疾病性質(zhì)有關(guān)，也可能與遺傳因素、治療不規(guī)范等有關(guān)。

1.1 遺傳因素

隨著分子生物學(xué)不斷發(fā)展進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白E基因多態(tài)性、Th1/Th2比值失衡、GRβ/GRα比值增加、糖皮質(zhì)激素受體基因NR3C1異常突變、11-β-羥基類固醇脫氫酶2活性提高、足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因異常突變等均與難治性腎病綜合征發(fā)生密切相關(guān)[1]。近年來研究顯示[2]，足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因中的溶酶體相關(guān)膜蛋白2、磷脂酶Ce1、瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6、CD2AP、ACTN4、WT1、NPHS1以及NPHS2等單基因突變會(huì)造成激素抵抗性腎病綜合征，是腎病綜合征患者大量蛋白尿產(chǎn)生的重要原因，其中，ACTIN4基因突變可造成腎小球足細(xì)胞骨架蛋白r輔助蛋白4蛋白出現(xiàn)異常變化，CD2AP基因突變可造成CD2相關(guān)蛋白出現(xiàn)異常變化，NPHS1基因突變可造成腎小球足細(xì)胞Nephrin蛋白出現(xiàn)異常變化，NPHS2基因突變可造成腎小球足細(xì)胞Podocin蛋白出現(xiàn)異常變化。隨著對(duì)腎病綜合征遺傳因素的研究逐步深入，難治性腎病綜合征病因會(huì)得到更多發(fā)現(xiàn)。

1.2 疾病性質(zhì)

病理研究顯示[3]，對(duì)于腎活檢結(jié)果為膜增生性腎炎、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化以及重度系膜增生性腎小球腎炎的腎病綜合征患者，其對(duì)激素反應(yīng)較差，在病情進(jìn)展過程中較易發(fā)展成為難治性腎病綜合征。同時(shí)，難治性腎病綜合征也與腎臟ACEmRNA表達(dá)異常升高、腎小管間質(zhì)、病理類型變化、腎小血管的病變嚴(yán)重程度、腎小管間質(zhì)纖維化程度等因素有關(guān)。另外，腎病綜合征患者出現(xiàn)各種感染也會(huì)導(dǎo)致自身對(duì)激素敏感性降低，而伴有急性腎損傷患者使得藥物難以到達(dá)病灶，從而發(fā)展為難治性腎病綜合征。

1.3 治療不規(guī)范

治療不規(guī)范多為激素使用方法不正確、激素維持時(shí)間較短、激素減量過快以及激素用量不足等因素，例如伴有肝功能障礙患者應(yīng)使用甲基潑尼松龍，重度浮腫患者用藥方式為靜脈滴注；藥物配伍不合理導(dǎo)致藥效降低等。同時(shí)，患者用藥依從性也會(huì)影響臨床療效。

2 難治性腎病綜合征治療原則

臨床中，治療難治性腎病綜合征的主要原則為減少尿蛋白、利尿、改善血脂代謝及抗凝等。與其他腎病疾病不同的是，由于存在上述難治性病因?qū)е屡R床療效不滿意。因此，對(duì)于難治性腎病綜合征必須要解決上述病因，從而改善患者預(yù)后。對(duì)于出現(xiàn)急性腎衰竭的患者，要及時(shí)找出病因給予對(duì)癥處理，盡快改善患者腎功能；對(duì)于伴有甲狀腺功能減退癥患者，適當(dāng)加用甲狀腺激素；對(duì)于伴有感染患者，要及時(shí)給予抗感染治療；對(duì)于不同病理類型腎病綜合征患者，要根據(jù)具體制定個(gè)體化治療方案，可在激素治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑或烷化劑類藥物治療。另外，要做好患者用藥指導(dǎo)，以提高患者用藥依從性。

3 難治性腎病綜合征藥物治療

3.1 烷化劑類藥物

3.1.1 環(huán)磷酰胺 臨床中，環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素是難治性腎病綜合征的一個(gè)經(jīng)典治療方案，由于該方案效果確切，治療費(fèi)用低，目前仍然是治療難治性腎病綜合征的常用治療方案。根據(jù)環(huán)磷酰胺的用藥方式，可以分為每月給藥、隔天給藥和每天給藥。馬 玉華等[4]的研究中顯示，通過對(duì)22例難治性腎病綜合征患者給予環(huán)磷酰胺200 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，隔天治療1次，連續(xù)用藥3、4次，共治療3個(gè)月，環(huán)磷酰胺劑量控制在1.8～2.5 g ；每隔2個(gè)月重復(fù)上述治療，經(jīng)過9個(gè)月治療發(fā)現(xiàn)，完全緩解率達(dá)到了86.4%（19/22），部分緩解率為9.1%（2/22），提示單次小劑量間斷環(huán)磷酰胺沖擊治療難治性腎病綜合征療效顯著，且長療程臨床療效更加顯著。袁小強(qiáng)[5]分析了環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效，結(jié)果顯示總緩解率為97.1%，顯著高于常規(guī)激素治療的79.4%，且不良反應(yīng)發(fā)生率亦低于常規(guī)激素治療方案。

3.1.2 氮芥 氮芥是難治性腎病綜合征臨床治療中的一種常用藥物，為高度活潑的雙氯乙胺類烷化劑，進(jìn)入機(jī)體之后，可形成乙烯亞胺離子，能夠迅速與多種有機(jī)物質(zhì)親核基團(tuán)進(jìn)行相結(jié)合，從而發(fā)揮出烷基化作用。臨床研究顯示[6]，在低分子肝素治療的基礎(chǔ)上加用氮芥，可明顯提高難治性腎病綜合征的臨床療效，且顯著改善了患者血脂代謝情況，但部分患者胃腸道反應(yīng)較為明顯。

3.2 免疫抑制劑類藥物

3.2.1 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是一種具有高選擇性的強(qiáng)效免疫抑制劑，進(jìn)入體內(nèi)后可有效抑制白細(xì)胞介素-2合成和受體表達(dá)，抑制干擾素-γ、白細(xì)胞介素-3和淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄，抑制T淋巴細(xì)胞增殖。環(huán)孢素A可以顯著提高腎小球基底膜孔徑選擇性和電荷選擇性，通過促足突重建、降低分流濾過作用來降低腎病綜合征患者蛋白尿水平[7]。環(huán)孢素A在器官移植中應(yīng)用較廣泛，目前也是治療難治性腎病綜合征的常用藥物。陳榮全[8]的研究顯示，在強(qiáng)的松治療的基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素A 3 mg/（kg·d），療程為24個(gè)月，血藥濃度控制在150～200 μg/L，并根據(jù)患者病情及時(shí)調(diào)整用藥劑量和血藥濃度，治療后發(fā)現(xiàn)總有效率為84%，24 h尿蛋白明顯降低。林麗娟[9]的研究中則比較了環(huán)孢素A與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的療效，治療12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩種藥物臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異。

3.2.2 來氟米特 來氟米特為異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，具有較強(qiáng)的抗增殖活性，其作用機(jī)制主要為抑制炎性細(xì)胞附壁和游走，阻斷或干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激活酶、二氫乳清酸脫氫酶活性和嘧啶代謝，從而表現(xiàn)免疫抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，來氟米特可明顯減輕腎病綜合征大鼠微炎癥狀態(tài)[10]。唐 曉君[11]分析了來氟米特聯(lián)合小劑量激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率為90.0%，顯著高于單用激素組患者。劉月俠[12]則比較了來氟米特和環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征的臨床效果，結(jié)果顯示來氟米特組臨床療效明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

3.2.3 嗎替麥考酚 嗎替麥考酚為一種新型免疫抑制劑，不僅抗體形成作用比較顯著，而且對(duì)機(jī)體的細(xì)胞毒性比較輕，其作用機(jī)制為能夠選擇性抑制B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的增殖，可抑制自身抗體的不斷形成，還能抑制低黏附分子活性，還能夠減輕炎性細(xì)胞的浸潤程度，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而緩解患者腎病癥狀[13]。一項(xiàng)IgA腎病大鼠實(shí)驗(yàn)表明，嗎替麥考酚能夠抑制系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)還能夠抑制腎間質(zhì)纖維化病變，從而延緩腎功能的病變過程[14]。姜英松[15]的研究顯示，嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量激素治療難治性腎病綜合征的總有效率為90.0%，顯著高于足量強(qiáng)的松口服治療，且不良反應(yīng)輕微。

3.2.4 他克莫司 他克莫司也是臨床中常用的一種新型免疫抑制劑，能夠抑制淋巴因子及受體表達(dá)，抑制T細(xì)胞的活化作用，從而進(jìn)行免疫抑制。關(guān) 欣[16]分析了他克莫司對(duì)難治性腎病綜合征患者臨床療效，經(jīng)過6個(gè)月治療后發(fā)現(xiàn)，治療總有效率為90.0%，明顯對(duì)照組的總有效率。最近一項(xiàng)關(guān)于他克莫司與環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征有效性和安全性的Meta分析結(jié)果顯示，他克莫司的有效性明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺，但不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致，而且多以輕度胃腸道反應(yīng)為主[17]。

3.2.5 利妥昔單抗 利妥昔單抗于1997年上市，早期多用于B細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療，取得了顯著療效。近幾年，隨著對(duì)難治性腎病綜合征的研究逐步深入，越來越多的研究顯示B細(xì)胞在難治性腎病綜合征發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要促進(jìn)作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗主要是通過抑制B細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)B細(xì)胞逐漸凋亡、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用以及依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等方面作用來達(dá)到對(duì)B細(xì)胞靶向治療的目的。國外研究顯示，通過難治性腎病綜合征患兒給予利妥昔單抗治療1～4次后發(fā)現(xiàn)，22例患兒中有19例有效，3例無效，對(duì)19例有效患兒在治療期間逐漸停用麥考酚酸酯、潑尼松，并進(jìn)行了32個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)患兒病情持續(xù)緩解[18]。在國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療難治性腎病綜合征的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與他克莫司等其他免疫抑制劑類藥物比較，在臨床療效方面利妥昔單抗并無明顯優(yōu)勢(shì)。因此，關(guān)于利妥昔單抗對(duì)難治性腎病綜合征患者臨床療效的影響，還需要開展多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，由于難治性腎病綜合征病因較為復(fù)雜，對(duì)于該病的治療是一個(gè)長期過程，需要根據(jù)患者具體病情制定安全有效的個(gè)體化治療方案，以改善患者預(yù)后。

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