柳毅 吳智慧 梅同華

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·短篇論著·

結(jié)締組織疾病繼發(fā)間質(zhì)性肺疾病合并肺真菌感染臨床分析

柳毅1吳智慧2梅同華3

結(jié)締組織??； 侵襲性真菌感染； 間質(zhì)性肺疾??； 糖皮質(zhì)激素； 免疫抑制劑

結(jié)締組織病(connective tissue diseases, CTD)包括許多種疾病，如紅斑狼瘡、硬皮病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎/多發(fā)性肌炎及血管炎等。間質(zhì)性肺病多發(fā)生于CTD中，其中早期表現(xiàn)為肺泡炎，而晚期則表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)蜂窩肺，病程終末期可出現(xiàn)呼吸衰竭，其發(fā)生率和病死率較高。目前這2種疾病的治療多以糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，因其可以導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致機(jī)體條件致病菌如真菌的發(fā)生，患者在間質(zhì)性肺疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生肺部真菌感染，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，加重了疾病的早期診治困難。本研究探討CTD合并間質(zhì)性肺疾病合并侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection, IPFI)的臨床表現(xiàn)、病原學(xué)特征、影像學(xué)特征、易感因素、治療和預(yù)后，旨在為疾病的早期診治提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2007至2013年在呼吸內(nèi)科住院診治的CTD患者24例，男性10例，女性14例，發(fā)病年齡45.80歲，平均發(fā)病年齡(39.0±13.7)歲，從發(fā)病到確診的間隔時(shí)間11～29 d，平均間隔時(shí)間為21 d。其中干燥綜合征12例，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎7例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，混合性結(jié)締組織病2例，合并間質(zhì)性肺疾病中以尋常性間質(zhì)性肺炎20例，非特異性間質(zhì)性肺炎4例；肺部真菌感染為白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。所有患者均符合2008年歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/MSG)的“侵襲性真菌病修訂定義”[1]?；颊咧饕R床癥狀有，咳嗽24例，咳痰l7例，其中咯血痰5例，畏寒7例，胸痛6例，乏力15例，呼吸困難17例，發(fā)熱14例，最高體溫在37.4～39.6 ℃。體征：17例病變區(qū)呼吸音下降， 24例聞及濕羅音和/或 痰鳴音，24例可聞及雙下肺爆裂音，口咽部可見(jiàn)豆腐渣樣白苔附著，不能擦凈或擦之可見(jiàn)黏膜破損、出血者10例，拉絲樣白色粘稠痰者 5 例。

二、病原菌檢測(cè)方法及確定標(biāo)準(zhǔn)

病原菌檢測(cè)方法: 清晨碳酸氫鈉液配合生理鹽水漱口2次后深咳痰,取第二口痰標(biāo)本送細(xì)菌室檢測(cè)。確定病原菌標(biāo)準(zhǔn):連續(xù) 3 d 取晨痰, 置于無(wú)菌器皿中 30 min 內(nèi)送檢。培養(yǎng)前進(jìn)行革蘭染色涂片檢查, 如每一個(gè)低倍視野中 WBC>25 個(gè)，而上皮細(xì)胞<10個(gè)即為合格痰標(biāo)本。標(biāo)本接種于沙保弱培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)出真菌進(jìn)行純分離和鑒定。連續(xù) 3 次深部痰培養(yǎng)為同一種真菌，同時(shí)參考肺組織炎癥病理改變，病灶中找到真菌孢子或菌絲，或組織培養(yǎng)真菌陽(yáng)性，計(jì)為結(jié)果陽(yáng)性。

三、診斷方法

24例患者中，血培養(yǎng)陽(yáng)性2例，經(jīng)支氣管鏡肺活檢病理確診2例，支氣管鏡下防污染毛刷刷檢涂片提示真菌12例，支氣管鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)提示真菌3例，痰培養(yǎng)細(xì)菌學(xué)確診5例。結(jié)果顯示：肺部真菌感染為白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有病例數(shù)據(jù)使用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

一、一般資料

1. 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：血沉(ESR)升高者21例(90%)，為(45.8±19.2)mm/1 h，血清白蛋白(ALB)下降11例，平均為29.8 g/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高為17例，平均為8.5 mg/L，白細(xì)胞下降8例，動(dòng)脈血?dú)馐茄?PaO2)降低為13例，二氧化碳分壓(PaCO2)降低為8例，肺功能示限制性通氣功能障礙21例，彌散功能減低21例。

2. 影像學(xué)表現(xiàn)：尋常性間質(zhì)性肺炎影像學(xué)表現(xiàn)為：雙肺基底部及胸膜下病變?yōu)橹鳎梢?jiàn)小葉間隔及小葉間質(zhì)增厚，呈蜂窩樣改變，同時(shí)少數(shù)可見(jiàn)牽引性支氣管擴(kuò)張；非特異性間質(zhì)性肺炎影像學(xué)表現(xiàn)為：雙肺下野出現(xiàn)網(wǎng)狀陰影，呈對(duì)稱(chēng)性；24例病例中，CTD合并真菌影像學(xué)表現(xiàn)：3例出現(xiàn)右下肺葉基底段不張、1例左下肺葉不張、1例右肺中葉內(nèi)側(cè)段不張，支氣管鏡刷檢檢查及活檢提示真菌感染；14例表現(xiàn)為雙肺多發(fā)大小不等、沿支氣管管血管束分布的斑片狀稍高密度灶，邊界欠清晰，以肺野外帶多見(jiàn)，2例出現(xiàn)右上肺葉空洞，空洞壁較薄，內(nèi)壁欠光滑，外緣模糊不清，并可見(jiàn)下肺有少許胸腔積液，3例出現(xiàn)單個(gè)較大結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)中央密度較高，外緣可見(jiàn)磨玻璃樣改變。

二、治療與隨訪結(jié)果

所有患者確診后均接受抗真菌藥治療。6例念珠菌給予氟康唑抗真菌治療2周，后口服序貫治療使用氟康唑口服治療。15例曲霉病患者確診后，7例給予卡泊芬凈靜滴抗真菌治療2周，后給予伊曲康唑膠囊或口服液序貫治療；4例給予伏立康唑靜滴抗真菌治療2周，后給予伏立康唑片序貫治療，另4例確診后即給予伏立康唑或卡泊芬凈治療6～13 d，后因呼吸衰竭而自動(dòng)出院或死亡。另2例光滑念珠菌及1例克柔念珠菌給予伏立康唑靜滴抗真菌治療2周，后給予伏立康唑片序貫治療。24例患者給予治療后20例好轉(zhuǎn)，4例死亡，20例治療好轉(zhuǎn)出院患者回家繼續(xù)口服治療并定期門(mén)診隨訪，隨訪5～8月不等，復(fù)查胸部X線或胸部CT提示病灶吸收好轉(zhuǎn)，真菌藥物療程為59～104 d。癥狀緩解時(shí)間為(16.2±4.3)d，胸部CT復(fù)查病灶好轉(zhuǎn)時(shí)間為(21.2±3.6)d。

討 論

彌漫性CTD多由于機(jī)體免疫功能紊亂，機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)功能損害。CTD多于發(fā)病后3～10年侵犯肺部，導(dǎo)致肺部繼發(fā)出現(xiàn)纖維化如小葉間隔增厚、磨玻璃樣改變、蜂窩肺等，目前CTD和間質(zhì)性肺疾病多采用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，使機(jī)體免疫功能進(jìn)一步下降，易出現(xiàn)各種繼發(fā)性感染如真菌感染。真菌多為條件致病菌，可存在于正常人體各種組織中如口腔、鼻黏膜等，在人體免疫力低下時(shí)可致異常繁殖而發(fā)病。CTD合并間質(zhì)性肺疾病患者繼發(fā)肺部真菌感染時(shí)，容易誤診為間質(zhì)性肺疾病急性加重，而給予大劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，因而加重患者的病情。

在本組疾病中，我們發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的感染誘因是長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等[2]。Perkhofer等[3]的研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的使用是其危險(xiǎn)因素。其原因可能為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以抑制細(xì)胞免疫功能，減少免疫球蛋白和補(bǔ)體的生成，從而導(dǎo)致患者的抗感染免疫功能下降，發(fā)生感染機(jī)會(huì)增大。本組數(shù)據(jù)中所有患者均使用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑，使用時(shí)間為5～29月。長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素后,強(qiáng)力的抗菌藥物在殺滅致病性細(xì)菌的同時(shí),也會(huì)顯著殺滅或抑制人體內(nèi)正常菌群,造成體內(nèi)菌群失調(diào)，隨后對(duì)抗生素不敏感的真菌迅速繁殖并侵襲機(jī)體,極易引發(fā)真菌感染。本組數(shù)據(jù)中所有患者均使用廣譜抗生素治療時(shí)間為11 d～29 d。除此之外，我們還注意到低蛋白血癥也是一個(gè)重要誘因。血漿白蛋白既是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重要成分，又是參與機(jī)體免疫所必需的物質(zhì)，同時(shí)血清白蛋白是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的主要指標(biāo),故白蛋白的減少使機(jī)體免疫功能下降，易致真菌感染[4]。本組資料中有11例患者有低蛋白血癥。血清白蛋白為23～29 g/l，占病例數(shù)的45.8%。同時(shí)有研究顯示，白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降可以導(dǎo)致肺真菌感染[5]，本組資料中有8例患者有白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降，占病例數(shù)的33.3%。有研究顯示血沉、CRP、血小板減少與疾病的預(yù)后有一定相關(guān)性[6]。本組數(shù)據(jù)中有4例患者死亡或自動(dòng)出院，其血沉、CRP均較高。

當(dāng)患者繼發(fā)間質(zhì)性肺疾病時(shí)，肺部可見(jiàn)胸膜下或雙下肺可見(jiàn)小葉間隔增厚，網(wǎng)格狀改變或磨玻璃樣改變，或者蜂窩肺等表現(xiàn)；念珠菌肺炎主要表現(xiàn)為雙肺中下野小斑片狀或不規(guī)則片狀影，以肺亞段和肺小葉滲出為主；曲霉菌感染表現(xiàn)為空洞內(nèi)實(shí)變影，部分表現(xiàn)為斑片狀滲出影和結(jié)節(jié)或腫塊狀，典型影像學(xué)表現(xiàn)為空氣新月征即空洞內(nèi)實(shí)變球形影。當(dāng)合并肺部真菌感染時(shí)，從影像學(xué)上很難與間質(zhì)性肺疾病加重相鑒別，極易誤診為間質(zhì)性肺疾病急性加重。

隨著抗生素的常規(guī)不規(guī)范使用及糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，肺部真菌感染呈上升趨勢(shì), 病死率較高[7]。目前臨床常用的抗真菌藥物有氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑、米卡芬凈等。氟康唑抗菌譜廣,毒性低，半衰期長(zhǎng),口服吸收生物利用度高達(dá) 90%，其在痰液中藥物濃度與血漿濃度相近，適合于治療肺部真菌感染。本組中有6例使用氟康唑抗真菌治愈；卡泊芬凈系棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物[8]，主要通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)抑制真菌細(xì)胞壁中的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌細(xì)胞壁葡聚糖的合成，從而產(chǎn)生抗真菌活性。卡泊芬凈對(duì)念珠菌屬和曲霉屬具有廣譜抗菌活性，同時(shí)由于寒戰(zhàn)、發(fā)熱和肝腎功能損害等不良反應(yīng)較少，故可用于腎功能不全的患者。本組中有3例患者因嚴(yán)重腎功能不全給予卡泊芬凈治療好轉(zhuǎn)而未出現(xiàn)腎功能損害加劇等表現(xiàn)。有研究顯示兩性霉素 B脂質(zhì)復(fù)合體，治療深部真菌病的療效與兩性霉素 B相似, 其不良反應(yīng)發(fā)生率低于兩性霉素[9]，未見(jiàn)腎功能損害和血鉀異常等，但是本組患者未采用其治療。

CTD繼發(fā)間質(zhì)性肺疾病合并肺部真菌感染由于其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，容易出現(xiàn)誤診誤治，延誤病情，臨床需要盡量避免危險(xiǎn)因素，嚴(yán)密觀察、仔細(xì)查體，積極完善相關(guān)檢查，綜合評(píng)估病情，積極治療原發(fā)病，預(yù)防感染、給予免疫球蛋白等[10]，及時(shí)合理給予抗真菌治療。

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(本文編輯：王亞南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.018

200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科1324100 浙江省江山貝林醫(yī)院急診科2400010 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科3

柳毅，Email: liuyi830401@126.com

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