林露，張猛

腦血管疾病已超過(guò)惡性腫瘤成為中國(guó)第一致死病因，同時(shí)還具有極高的致殘率[1]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見(jiàn)的腦血管疾病。血小板活化在AIS血栓形成中占有重要地位，快速有效地抑制血小板過(guò)度活化一直是針對(duì)缺血性卒中治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1 抗血小板藥物的分類(lèi)與作用機(jī)制

1.1 血小板聚集是血栓形成的始動(dòng)環(huán)節(jié) 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是AIS的主要病因之一。AS造成血管內(nèi)膜損傷，膠原和組織因子暴露，血小板膜上的糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅰb/Ⅸ通過(guò)血管假血友病因子（Von Willebrand factor，vWF）與膠原結(jié)合，致血小板黏附、活化，釋放出二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）等物質(zhì)，使血小板膜GPⅡb/Ⅲa的表達(dá)增加，受體結(jié)合位點(diǎn)暴露，與纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）、vWF、纖維結(jié)合蛋白（fibrinectin，F(xiàn)n）等配體的親合力增強(qiáng)，造成血小板聚集。同時(shí)各個(gè)血小板還可以通過(guò)GPⅡb/Ⅲa受體與Fg橋梁結(jié)合而形成血小板微聚集體，導(dǎo)致血小板進(jìn)一步活化，加速血栓形成[2]。

1.2 傳統(tǒng)抗血小板藥物 傳統(tǒng)抗血小板藥物主要包括以下幾種：①TXA2抑制劑（如阿司匹林、乙酰水楊酸），通過(guò)使環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）失活，抑制TXA2的合成；②ADP P2Y12受體拮抗劑（如氯吡格雷、替格瑞洛），抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化；③磷酸二酯酶抑制劑（如雙嘧達(dá)莫、西洛他唑），主要抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）濃度上升，抑制血小板聚集[3]。

1.3 新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 GPⅡb/Ⅲa受體的研究始于1974年，Nurden和Caen發(fā)現(xiàn)由血小板聚集障礙所致的血小板無(wú)力癥，其主要分子機(jī)制為血小板膜缺失GPⅡb/Ⅲa受體[4]。GPⅡb/Ⅲa受體是黏附分子中整合素家族的一種，含兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)識(shí)別RGD序列（即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），另一個(gè)識(shí)別KGD序列（半胱氨酸-賴(lài)氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-色氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，賴(lài)氨酸-甘氨酸-天冬氨酸是其功能序列）。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體與Fg等黏附蛋白的結(jié)合，是血小板聚集不可缺少的最終共同途徑，在止血或血栓形成中發(fā)揮重要作用。因此，抗GPⅡb/Ⅲa受體可直接抑制血小板活性，進(jìn)而達(dá)到有效抑制血栓形成的作用。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑包括兩大類(lèi)：（1）自然界存在的肽拮抗劑，例如蝮蛇毒素等，主要從蝰蛇和鼓腹巨蝰的毒液中提取，目前尚未應(yīng)用于臨床。（2）人工合成的拮抗劑，主要包括3類(lèi)：①單克隆抗體，如阿昔單抗；②肽類(lèi)拮抗劑，如埃替非巴肽；③非肽類(lèi)拮抗劑，如替羅非班、拉米非班等[5]。阿昔單抗是Fab（antigen binding fragments）片段的重組體，半衰期只有10～30 min[6-8]，數(shù)分鐘起效，是GPⅡb/Ⅲa受體的不可逆結(jié)合劑，停藥后血小板功能不能馬上恢復(fù)[9]。阿昔單抗還可以通過(guò)免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，損傷血小板[10-11]，因而使用阿昔單抗的患者易于發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)，且不能單純通過(guò)停藥而得到改善。埃替非巴肽是一種人工合成的環(huán)狀七肽，活性基團(tuán)為KGD序列，相對(duì)于阿昔單抗，其對(duì)GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合更強(qiáng)，具有更強(qiáng)的定向性和特異性，但埃替非巴肽具有免疫原性，可以通過(guò)激活補(bǔ)體損傷血小板[12-13]。替羅非班是目前國(guó)內(nèi)唯一可供使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是一種非肽類(lèi)酪氨酸，由解聚多肽衍生而來(lái)[6]，結(jié)構(gòu)與RGD序列相仿。替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體的高選擇結(jié)合劑，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合，不具有免疫原性，不激活補(bǔ)體損傷血小板，輸注5 min即起效，停藥后4 h出血時(shí)間即恢復(fù)正常。相較于傳統(tǒng)抗血小板藥物，替羅非班并不增加癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的概率，其引起出血的概率比阿昔單抗和埃替非巴肽少[14-18]。

2 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的臨床應(yīng)用研究

血小板受體抑制劑在不穩(wěn)定缺血事件的應(yīng)用研究（Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms，PRISM-PLUS），冠脈早期快速治療研究（Rapid Early Action for Coronary Treatment 2，ISARREACT-2），GPⅡb/Ⅲa在非ST段抬高性急性冠脈綜合征中的早期應(yīng)用研究（Early Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome，EARLY ACS）及一些薈萃研究證實(shí)了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS中的有效性及安全性[18-22]。但是AIS中的作用尚不明確，臨床研究主要集中在以下幾方面。

2.1 單獨(dú)用藥 阿昔單抗卒中研究（Abciximab Emergent Stroke Treatment Trial，ABESTT）Ⅰ中納入385例發(fā)病6 h以?xún)?nèi)的卒中患者，實(shí)驗(yàn)組195例接受阿昔單抗治療，sICH率略高于安慰劑組（3.6%vs1%），3個(gè)月后MRS評(píng)分略?xún)?yōu)于安慰劑組（P=0.33，OR1.2，95%CI0.84～1.70）[23]。ABESTTⅡ研究納入發(fā)病5 h內(nèi)的808例患者，阿昔單抗組與對(duì)照組3個(gè)月良好預(yù)后率無(wú)明顯差異（32%vs33%，P=0.944），且阿昔單抗組發(fā)病5 d內(nèi)致死性顱內(nèi)出血及sICH的發(fā)生率明顯增加（5.5%vs0.5%，P=0.002）[24]。Stead[25]通過(guò)分析相關(guān)研究，納入474個(gè)病例，比較靜脈內(nèi)使用阿昔單抗與安慰劑的差異，得出的數(shù)據(jù)也不支持卒中患者使用阿昔單抗，隨后進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究中更多的采用可逆性GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班。Torgano[14]的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性及有效性（Study of Efficacy of Tirofiban in Acute ischemic stroke，SETIS）研究選擇發(fā)病6 h內(nèi)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分5～25分的150例AIS患者，證實(shí)替羅非班相較于阿司匹林并未增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但也未發(fā)現(xiàn)明顯的有效性，這可能與研究納入的患者癥狀較重且研究包含后循環(huán)梗死的患者有關(guān)。Siebler[26]進(jìn)行的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SATIS）研究納入18～80歲，發(fā)病3～22 h，NIHSS評(píng)分4～18分的260例AIS患者，一組給予替羅非班（0.4 μg·kg-1·min-1，泵注30 min后，0.1 μg·kg-1·min-1維持48 h），另一組給予安慰劑（0.9%生理鹽水1 ml/h，泵注48 h），兩組之間出血率無(wú)明顯差異，替羅非班組在5個(gè)月內(nèi)有更低的死亡率，但發(fā)病2～7 d NIHSS評(píng)分，遠(yuǎn)期MRS評(píng)分兩組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。2014年Ciccone[27]通過(guò)納入4個(gè)研究（AbESTTⅠ 2000，Adam 1998，SETIS 2010，AbESTTⅡ study）1365個(gè)患者，除SETIS研究外，其余3個(gè)研究（1215例患者）均為阿昔單抗與安慰劑對(duì)比，結(jié)果顯示阿昔單抗未降低遠(yuǎn)期死亡率及致殘率（OR0.97，95%CI0.77～1.22），且提高了sICH（OR4.6，95%CI2.01～10.54）。

進(jìn)展性卒中（stroke in progression，SIP）是AIS的一種特殊類(lèi)型，其概念和定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者將其定義為缺血性卒中發(fā)病6 h至1周，雖經(jīng)積極干預(yù)，但神經(jīng)功能缺損癥狀和體征仍逐漸進(jìn)展或呈階梯狀加重[28]。Philipps[29]的實(shí)驗(yàn)選取在96 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加大于2分的35例SIP患者給予替羅非班，未發(fā)生嚴(yán)重出血，用藥后NIHSS評(píng)分較用藥前降低（小血管閉塞vs大血管閉塞，3.4∶0.8，P=0.048）。Martin-Schild[30]納入24例進(jìn)展性皮質(zhì)下卒中患者，使用埃替非巴肽后42%患者NIHSS評(píng)分較用藥前降低，無(wú)sICH發(fā)生。證實(shí)了在進(jìn)展性卒中使用替羅非班的有效性，并且在小血管閉塞時(shí)這種有效性可能更加明顯。

2.2 聯(lián)合溶栓治療 rt-PA靜脈溶栓是目前治療AIS的金標(biāo)準(zhǔn)，但再通率僅46%[31]，其中14%～34%發(fā)生再閉塞[32]，再閉塞往往發(fā)生在溶栓后65 min左右[33]，原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集等。理論上溶栓后早期抗血小板治療可以降低再閉塞的發(fā)生率，但是2012年溶栓聯(lián)合抗血小板治療缺血性卒中（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke，ARTIS）的隨機(jī)雙盲研究，納入642例接受rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓的AIS患者，在溶栓后90 min內(nèi)分別靜脈給予阿司匹林300 mg和安慰劑，實(shí)驗(yàn)組90 d預(yù)后無(wú)明顯改善，出血率顯著增加[34]。而另一些靜脈溶栓后使用新型抗血小板藥物GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的研究卻得到了相反的結(jié)局。Straub[35]早在2004年就報(bào)道了19例大腦中動(dòng)脈閉塞心肌梗死溶栓0～1級(jí)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI評(píng)分0～1級(jí)）的卒中患者，使用低劑量rt-PA溶栓后聯(lián)合替羅非班治療后，68%的患者血管再通（TIMI 2～3級(jí)，用藥后MRI顯示缺血區(qū)域較用藥前明顯減?。?，血管再通的患者取得了良好的預(yù)后，并無(wú)sICH的發(fā)生。Seitz[36]納入192例患者聯(lián)合應(yīng)用低劑量rt-PA與替羅非班，48%的患者取得良好的預(yù)后。急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（the combined approach to lysis utilizing eptifibatide and recombinant tissue-type plasminogen activator rt-PA，CLEAR）的研究是第一個(gè)隨機(jī)雙盲靜脈溶栓聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療AIS的研究，納入94例患者，69例患者使用低劑量rt-PA（0.3～0.45 mg/kg）與埃替非巴肽聯(lián)合（75 μg/kg靜脈推注后，以0.75 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2 h治療），25例患者標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合治療組發(fā)生1例sICH，標(biāo)準(zhǔn)治療組發(fā)生2例sICH，雖然此研究未證實(shí)溶栓聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的有效性，但證實(shí)了埃替非巴肽與rt-PA聯(lián)合應(yīng)用的安全性[37]。而在隨后進(jìn)行的急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽增強(qiáng)治療（The Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）（2013）研究納入126例患者，實(shí)驗(yàn)組101例在使用減量（0.6 mg/kg）rt-PA靜脈溶栓后早期使用埃替非巴肽（135 μg/kg靜脈推注后，以0.75 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2 h），49.5%取得良好預(yù)后，而對(duì)照組25例僅36.0%取得良好預(yù)后[38]。后續(xù)研究通過(guò)將CLEARER研究與國(guó)立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）研究配對(duì)，進(jìn)一步證明rt-PA與埃替非巴肽聯(lián)合治療的有效性[39]。2015年發(fā)表的急性缺血性卒中使用足量rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（CLEAR-Full Dose Regimen，CLEARFDR）研究納入27例AIS患者，使用足量rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓后聯(lián)合使用埃替非巴肽（135 mcg/kg靜脈推注后，以0.75 mcg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2 h），僅1例（3.7%）發(fā)生sICH，17例（63%）患者3個(gè)月后MRS評(píng)分0～1分或回歸入院前MRS評(píng)分，研究證實(shí)足量rt-PA靜脈溶栓后早期聯(lián)合使用埃替非巴肽后，不僅未增加sICH的發(fā)生率，而且還增加了患者臨床良好預(yù)后率[40]。

2.3 動(dòng)脈內(nèi)治療 對(duì)于大血管閉塞性卒中的患者，動(dòng)脈內(nèi)治療的效果遠(yuǎn)優(yōu)于單純靜脈溶栓[41-43]。但血管內(nèi)治療對(duì)血管內(nèi)皮或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的機(jī)械損傷可激活血小板形成血栓，導(dǎo)致再閉塞，發(fā)生率為18%～22%[44-46]。Ries[47]報(bào)道在515例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者中48例有血栓形成，42例運(yùn)用阿昔單抗后，69%患者計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT)中沒(méi)有梗死，也無(wú)手術(shù)附近出血或者再次出血。Saedon[48]納入74例頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)后，出現(xiàn)微栓子征象＞50 h的患者，利用經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranial Doppler ultrasound，TCD）檢測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)后微栓子征象消失的時(shí)間來(lái)比較替羅非班與右旋糖酐的效果，替羅非班組僅需23 min就能使50%的微栓塞征象消失，研究證實(shí)替羅非班能有效抑制頸內(nèi)動(dòng)脈剝脫術(shù)后微栓塞的形成。Velat[49]報(bào)道在1373例神經(jīng)血管介入的患者中，29例并發(fā)急性腦血管栓塞并且在血管閉塞的1 h內(nèi)運(yùn)用阿昔單抗，其中83%的患者在隨訪(fǎng)中MRS評(píng)分小于或等于3分。Kim[50]報(bào)道了60例AIS患者，在進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)溶栓后動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班（術(shù)中根據(jù)血管造影情況使用0.2～1.0 mg，后給予替羅非班0.12 μg·kg-1·min-1泵注12 h），75.1%患者血管狹窄或閉塞得到改善，43.8%血管完全再通，31.3%血管部分再通，3個(gè)月后良好預(yù)后率達(dá)到56.3%，僅1例發(fā)生sICH。Seo[51]納入18例Solitaire支架機(jī)械取栓失敗的患者給予替羅非班治療，其中17例（94.4%）患者血管再通。2015年《中國(guó)急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》中也建議對(duì)溶栓、取栓后再閉塞或者急性支架內(nèi)血栓形成的患者，可選擇動(dòng)脈或靜脈途徑使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑[52]。

3 小結(jié)

綜上所述，新一代GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（如替羅非班）可與GPⅡb/Ⅲa受體高選擇可逆性結(jié)合，且不具有免疫原性，不激活補(bǔ)體，相較于傳統(tǒng)的抗血小板藥物和早期的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（如阿昔單抗），具有起效快、作用強(qiáng)、安全性高等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于ACS等心血管疾病，在AIS中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注。結(jié)合本中心300余例替羅非班在AIS臨床應(yīng)用中顯示出的安全性與有效性，筆者認(rèn)為替羅非班在AIS的治療中具有良好前景，尤其是對(duì)于小血管病變性卒中、進(jìn)展性卒中及溶栓或取栓后發(fā)生再閉塞的卒中，有待于大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 Liu L，Wang D，Wong KS，et al. Stroke and stroke care in China：huge burden，significant workload，and a national priority[J]. Stroke，2011，42：3651-3654.

2 Bennett JS. Structure and function of the platelet integrin alpha IIb beta3[J]. J Clin Invest，2005，115：3363-3369.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華心血管病雜志，2013，41：183-194.

4 Nurden AT，Caen JP. An abnormal platelet glycoprotein pattern in three cases of Glanzmann's thrombasthenia[J]. Br J Haematol，1974，28：253-260.

5 Kumar S，Rajshekher G，Prabhakar S. Platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in acute ischemic stroke[J]. Neurol India，2008，56：399-404.

6 Coller BS. Anti-GPⅡb/Ⅲa drugs：current strategies and future directions[J]. Thromb Haemost，2001，86：427-443.

7 Casserly IP，Topol EJ. Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa antagonists--from bench to practice[J]. Cell Mol Life Sci，2002，59：478-500.

8 Pancioli AM，Brott TG. Therapeutic potential of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists in acute ischaemic stroke：scientific rationale and available evidence[J]. CNS Drugs，2004，18：981-988.

9 Béguin S，Kumar R，Keularts I，et al. Fibrindependent platelet procoagulant activity requires GPIb receptors and von Willebrand factor[J]. Blood，1999，93：564-570.

10 Merlini PA，Rossi M，Menozzi A，et al.Thrombocytopenia caused by abciximab or tiro fi ban and its association with clinical outcome in patients undergoing coronary stenting[J]. Circulation，2004，109：2203-2206.

11 Llevadot J，Coulter SA，Giugliano RP. A practical approach to the diagnosis and management of thrombocytopenia associated with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors[J]. J Thromb Thrombolysis，2000，9：175-180.

12 Tcheng JE，Harrington RA，Kottke-Marchant K，et al. Multicenter，randomized，double-blind，placebocontrolled trial of the platelet integrin glycoproteinⅡb/Ⅲa blocker integrelin in elective coronary intervention. IMPACT Investigators[J]. Circulation，1995，91：2151-2157.

13 Goa KL，Noble S. Eptifibatide：a review of its use in patients with acute coronary syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention[J].Drugs，1999，57：439-462.

14 Torgano G，Zecca B，Monzani V，et al. Effect of intravenous tirofiban and aspirin in reducing shortterm and long-term neurologic de fi cit in patients with ischemic stroke：a double-blind randomized trial[J].Cerebrovasc Dis，2010，29：275-281.

15 Alexander KP，Chen AY，Newby LK，et al. Sex differences in major bleeding with glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors：results from the CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)initiative[J]. Circulation，2006，114：1380-1387.

16 Gurm HS，Smith DE，Collins JS，et al. The relative safety and efficacy of abciximab and eptifibatide in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention：insights from a large regional registry of contemporary percutaneous coronary intervention[J].J Am Coll Cardiol，2008，51：529-535.

17 Roffi M，Moliterno DJ，Meier B，et al. Impact of different platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors among diabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention：Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Outcomes Trial(TARGET) 1-year follow-up[J]. Circulation，2002，105：2730-2736.

18 A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management(PRISM) Study Investigators[J]. N Engl J Med，1998，338：1498-1505.

19 Kastrati A，Mehilli J，Neumann FJ，et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment：the ISAR-REACT 2 randomized trial[J].JAMA，2006，295：1531-1538.

20 Van't Hof AW，Ten Berg J，Heestermans T，et al.Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2)：a multicentre，double-blind，randomised controlled trial[J]. Lancet，2008，372：537-546.

21 Wang TY，White JA，Tricoci P，et al. Upstream clopidogrel use and the efficacy and safety of early epti fi batide treatment in patients with acute coronary syndrome：an analysis from the Early GlycoproteinⅡb/Ⅲa Inhibition in Patients with Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS)trial[J]. Circulation，2011，123：722-730.

22 Pride YB，Mohanavelu S，Zorkun C，et al.Association between angiographic complications and clinical outcomes among patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention：an EARLYACS (Early GlycoproteinⅡb/Ⅲa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome) angiographic substudy[J].JACC Cardiovasc Interv，2012，5：927-935.

23 Abciximab Emergent Stroke Treatment Trial(AbESTT) Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke：results of a randomized phase 2 trial[J]. Stroke，2005，36：880-890.

24 Adams HP Jr，Effron MB，Torner J，et al. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke：results of an international phase Ⅲ trial：Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-Ⅱ)[J]. Stroke，2008，39：87-99.

25 Stead LG，Vaidyanathan L. Evidence-based emergency medicine/systematic review abstract. Role of abciximab in the management of acute ischemic stroke[J]. Ann Emerg Med，2009，53：392-394.

26 Siebler M，Hennerici MG，Schneider D，et al. Safety of Tirofiban in acute Ischemic Stroke：the SaTIS trial[J]. Stroke，2011，42：2388-2392.

27 Ciccone A，Motto C，Abraha I，et al. GlycoproteinⅡb-Ⅲa inhibitors for acute ischaemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，3：CD005208.

28 Skagervik I，Wikholm G，Rosengren L，et al. Brain CT perfusion in stroke in progression[J]. Eur Neurol，2008，59：98-100.

29 Philipps J，Thomalla G，Glahn J，et al. Treatment of progressive stroke with tirofiban--experience in 35 patients[J]. Cerebrovasc Dis，2009，28：435-438.

30 Martin-Schild S，Shaltoni H，Abraham AT，et al. Safety of eptifibatide for subcortical stroke progression[J]. Cerebrovasc Dis，2009，28：595-600.

31 Rha JH，Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta-analysis[J]. Stroke，2007，38：967-973.

32 Alexandrov AV，Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J]. Neurology，2002，59：862-867.

33 Mendonca N，Rodriguez-Luna D，Rubiera M，et al. Predictors of tissue-type plasminogen activator nonresponders according to location of vessel occlusion[J]. Stroke，2012，43：417-421.

34 Zinkstok SM，Roos YB，ARTIS investigators. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2012，380：731-737.

35 Straub S，Junghans U，Jovanovic V，et al. Systemic thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tiro fi ban in acute middle cerebral artery occlusion[J]. Stroke，2004，35：705-709.

36 Seitz RJ，Sukiennik J，Siebler M. Outcome after systemic thrombolysis is predicted by age and stroke severity：an open label experience with recombinant tissue plasminogen activator and tiro fi ban[J]. Neurol Int，2012，4：e9.

37 Pancioli AM，Broderick J，Brott T，et al. The combined approach to lysis utilizing epti fi batide and rt-PA in acute ischemic stroke：the CLEAR stroke trial[J]. Stroke，2008，39：3268-3276.

38 Pancioli AM，Adeoye O，Schmit PA，et al. Combined approach to lysis utilizing epti fi batide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic strokeenhanced regimen stroke trial[J]. Stroke，2013，44：2381-2387.

39 Adeoye O，Knight WA，Khoury J，et al. A matched comparison of eptifibatide plus rt-PA versus rt-PA alone in acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23：e313-315.

40 Adeoye O，Sucharew H，Khoury J，et al. Combined approach to lysis utilizing epti fi batide and recombinant tissue-type plasminogen activator in acute ischemic stroke-full dose regimen stroke trial[J]. Stroke，2015，46：2529-2533.

41 Fransen PS，Beumer D，Berkhemer OA，et al.MRCLEAN，a multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands：study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2014，15：343.

42 Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372：1019-1030.

43 Campbell BC，Mitchell PJ，Yan B，et al. A multicenter，randomized，controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological De fi cits with Intra-Arterial therapy (EXTEND-I)[J]. In J Stroke，2014，9：126-132.

44 Qureshi AI，Siddiqui AM，Kim SH，et al.Reocclusion of recanalized arteries during intraarterial thrombolysis for acute ischemic stroke[J].AJNR Am J Neuroradiol，2004，25：322-328.

45 Heo JH，Lee KY，Kim SH，et al. Immediate reocclusion following a successful thrombolysis in acute stroke：a pilot study[J]. Neurology，2003，60：1684-1687.

46 Janjua N，Alkawi A，Suri MF，et al. Impact of arterial reocclusion and distal fragmentation during thrombolysis among patients with acute ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29：253-258.

47 Ries T，Siemonsen S，Grzyska U，et al. Abciximab is a safe rescue therapy in thromboembolic events complicating cerebral aneurysm coil embolization：single center experience in 42 cases and review of the literature[J]. Stroke，2009，40：1750-1757.

48 Saedon M，Singer DR，Pang R，et al. Registry report on kinetics of rescue antiplatelet treatment to abolish cerebral microemboli after carotid endarterectomy[J].Stroke，2013，44：230-233.

49 Velat GJ，Burry MV，Eskioglu E，et al. The use of abciximab in the treatment of acute cerebral thromboembolic events during neuroendovascular procedures[J]. Surg Neurol，2006，65：352-358，discussion 358-359.

50 Kim JW，Jeon P，Kim GM，et al. Local intraarterial tirofiban after formation of anterograde flow in patients with acute ischemic stroke：preliminary experience and short term follow-up results[J]. Clin Neurol Neurosurg，2012，114：1316-1319.

51 Seo JH，Jeong HW，Kim ST，et al. Adjuvant tiro fi ban injection through deployed solitaire stent as arescue technique after failed mechanical thrombectomy in acute stroke[J]. Neurointervention，2015，10：22-27.

52 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)血管介入?yún)f(xié)作組，急性缺血性卒中介入診療指南撰寫(xiě)組. 中國(guó)急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南[J]. 中國(guó)神經(jīng)科雜志，2015，48：356-361.