鄒利　王云甫

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線粒體自噬及其機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

鄒利王云甫

1　前　言

眾所周知，自噬(autophagy)屬于細(xì)胞程序性死亡的一種重要方式。自噬過程是細(xì)胞利用溶酶體降解和回收細(xì)胞內(nèi)生物大分子與細(xì)胞器，是細(xì)胞的自我消化過程，因此在細(xì)胞發(fā)育、分化、存活和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中自噬起到關(guān)鍵作用。自噬的作用貫穿于正常細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和疾病病理生理過程，自噬在衰老、腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病以及自身免疫性疾病中發(fā)揮了重要作用。自噬是一種進(jìn)化保守的凋亡通路，用來吞噬功能失調(diào)細(xì)胞器和/或異常構(gòu)成的蛋白，其過程是通過自噬小體完成吞噬[1]。最近研究表明，自噬小體被認(rèn)為在很多神經(jīng)變性疾病中扮演重要角色[2]，線粒體自噬可能促進(jìn)了神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和發(fā)展[3]，如阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥。同時(shí)自噬在多發(fā)性硬化的發(fā)生中也起到關(guān)鍵作用。本研究為就自噬及其機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

2　程序性細(xì)胞死亡與自噬的提出

在正常的生長(zhǎng)期間和成熟期所有的多細(xì)胞生物都經(jīng)歷了精細(xì)調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death,PCD)。PCD在許多生物進(jìn)程中扮演了必要的角色，包括組織在形態(tài)發(fā)育中的重建和塑性，免疫系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展以及多余的、衰老的和損傷的細(xì)胞的清除[4-5]?，F(xiàn)已經(jīng)證明，對(duì)正常情況和細(xì)胞死亡的調(diào)控的干擾可促進(jìn)許多病理改變，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病。如今多種其他形式的細(xì)胞死亡被發(fā)現(xiàn)，包括程序性細(xì)胞壞死(necroptosis)、細(xì)胞焦亡(pyroptosis)以及自噬性細(xì)胞死亡(autophagic cell death)[6-7]。

自噬(autophagy)是依賴溶酶體、消化性、保守進(jìn)化的細(xì)胞代謝過程，是一個(gè)普遍存在的分解代謝過程[8]。自噬過程包含了細(xì)胞質(zhì)組份的降解，包括整個(gè)細(xì)胞器；其過程依賴溶酶體途徑，但不僅限于此，還可以通過如蛋白酶降解途徑[9]。進(jìn)化上高度保守的多步驟自噬過程是由一大群獨(dú)特的自噬相關(guān)(Atg)蛋白所執(zhí)行和調(diào)控的。Atg蛋白直接與部分細(xì)胞質(zhì)成分封裝于一個(gè)雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡中，被稱為自噬體(autophagysome)[10]。成熟的自噬體與溶酶體一旦融合成形，那些被附著上的成分將被溶酶體水解酶降解掉。

在自噬過程中擁有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體可以吞并細(xì)胞質(zhì)內(nèi)成分，與溶酶體融合，進(jìn)行底物的降解，并釋放大分子物質(zhì)供機(jī)體應(yīng)用。雖然自噬先前被認(rèn)為是非選擇性的，但越來越多的證據(jù)表明它可以同樣選擇性的降解特定的底物[11]。這些底物包括蛋白質(zhì)、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、過氧化物酶體以及侵入機(jī)體的細(xì)菌?；A(chǔ)形式的自噬對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)十分重要，比如通過移除受損細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集和衰老蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)。當(dāng)應(yīng)對(duì)高壓力信號(hào)比如饑餓、缺氧、活性氧族攻擊、病原體感染和化療藥物時(shí)自噬將迅速提高并首先作為一種保護(hù)機(jī)制來進(jìn)行細(xì)胞質(zhì)材料的回收以用來能量生產(chǎn)，同時(shí)也能夠成為細(xì)胞的死亡啟動(dòng)[12]。

3　線粒體自噬的概述

線粒體一直視為真核生物中至關(guān)重要的細(xì)胞器，主要是因?yàn)樗麄冊(cè)贏TP合成等生物合成反應(yīng)上擔(dān)任著重要的角色。與此同時(shí)，越來越多的研究表明，線粒體具有一系列的功能，從傳統(tǒng)所知的能量供應(yīng)到細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)[13]。線粒體通過氧化磷酸化過程提供大量能量，同時(shí)也產(chǎn)生了大量危害性地活性氧類(Reactive Oxygen Species,ROS)，如超氧化物、過氧化氫、羥自由基等，潛在性地造成了線粒體蛋白、DNA與脂質(zhì)的損傷，而且受損的線粒體中釋放細(xì)胞色素C是細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。由于線粒體所帶來的這些負(fù)面影響，線粒體在10～15 d就需要被更新1次，即使是在心臟、肝臟、腎臟、腦組織等沒有或很少有細(xì)胞增殖的組織中也是如此[14]。為了維持細(xì)胞能量的代謝穩(wěn)態(tài)，精細(xì)調(diào)控線粒體的數(shù)量和活力，及時(shí)清除受損的線粒體是非常重要的。細(xì)胞內(nèi)主要的清除線粒體的方式就是自噬。

自噬具有非選擇性和高度選擇性。目前為止，從酵母菌到哺乳動(dòng)物，多種高度選擇性自噬被發(fā)現(xiàn)，如過氧化物酶體的自噬清除(pexophagy)[15]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自噬清除(erphagy)[16]、核糖體的自噬清除(ribophagy)[17-18]、脂肪顆粒的自噬清除(lipophagy)[11,19]、入侵微生物的自噬清除(xenophagy)[20-21]和蛋白總量的自噬性控制[22-24]。此外，選擇性清除受損的或者多余的線粒體的自噬為線粒體自噬。

簡(jiǎn)而言之，線粒體是特異性自噬攻擊的主要靶標(biāo)之一，自噬線粒體的過程被稱為線粒體自噬(mitophagy)。Lemasters及他的同事們證實(shí)在無血清伴胰高血糖素的環(huán)境下培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞，可以發(fā)現(xiàn)去極化的線粒體總是圍繞著酸性溶酶體和GFP-LC3陽性自噬體[25-26]。他們應(yīng)用“mitophagy”一詞作為選擇性線粒體自噬過程的術(shù)語[25]。在營(yíng)養(yǎng)缺乏、ROS簇聚、細(xì)胞衰老等外界刺激的作用下細(xì)胞內(nèi)的線粒體會(huì)發(fā)生去極化并出現(xiàn)損傷，被特異性地包裹進(jìn)自噬體中與溶酶體融合，從而將損傷線粒體降解，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[27]。線粒體自噬與細(xì)胞的生理和疾病病理生理狀態(tài)密切相關(guān)。

4　線粒體自噬的作用和機(jī)制

4.1線粒體自噬的作用

早期的研究表明，線粒體自噬的作用是為了匹配代謝需要而調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量，也有可能是作為一種質(zhì)量調(diào)控的形式來清除損傷的線粒體。近年來，在酵母[28]和哺乳動(dòng)物[29]中均證實(shí)了自噬在線粒體的清除方面發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。線粒體自噬除了與正常的質(zhì)量調(diào)控過程緊密相關(guān)，還被證實(shí)在線粒體周轉(zhuǎn)穩(wěn)態(tài)[30]、線粒體數(shù)量改變后調(diào)整代謝的需求[31]以及在哺乳動(dòng)物中某些細(xì)胞的特殊發(fā)展階段[32]均有至關(guān)重要的作用。

線粒體自噬可能阻止人類變性疾病的生理病理過程。線粒體功能異常可以造成細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，并且與生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)變性疾病、腫瘤、衰老、組織損傷有著密不可分的聯(lián)系，維持線粒體的數(shù)量和功能的穩(wěn)定對(duì)于細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。另外，在紅細(xì)胞的成熟分化過程中線粒體自噬的作用被人們逐漸所認(rèn)識(shí)，紅細(xì)胞的成熟分化過程中必須有程序性的細(xì)胞器清除，才能生成新的紅細(xì)胞[33]。這個(gè)過程是需要線粒體自噬不斷清除線粒體而實(shí)現(xiàn)的。由此可以認(rèn)為，自噬在清除過剩以及受損的線粒體方面起著關(guān)鍵性的作用，線粒體自噬在人類生理、病理變化中有著重要作用。

4.2線粒體自噬的機(jī)制

4.2.1Atg蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬

線粒體自噬是自噬的一種，所以最核心自噬結(jié)構(gòu)仍然和其他的自噬類型一樣。研究者們陸續(xù)報(bào)道了一些和線粒體自噬相關(guān)的ATG基因[30,34-35]。ATG基因在自噬中發(fā)揮著根本性的作用，如ATG1和ATG13可以編碼蛋白激酶，泛素樣的蛋白修飾裝置主要有ATG3,4,5,7,8,10,12和16，為自噬體提供脂質(zhì)并參與這些編碼組分的主要有ATG2,ATG9和ATG18，ATG6 和ATG14參與了小囊泡的成核以及PI3K復(fù)合體I的編碼，對(duì)于所有的自噬類型都是必不可少。所以，不管是線粒體自噬還是其他類型的自噬，核心的自噬裝置都是普遍存在的。

在2009年2個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)組通過全基因篩查證實(shí)了Atg32作為線粒體自噬受體，特異性地參與酵母菌的線粒體自噬[36-37]。Atg32是橫跨線粒體外膜(OMM)60kDa大小的蛋白質(zhì)。它在膜間具有C末端結(jié)構(gòu)域，對(duì)在胞質(zhì)中具有約40kDa大小的氨基末端結(jié)構(gòu)。對(duì)在強(qiáng)制呼吸作用下發(fā)生的自噬來說它是必需的，而對(duì)在饑餓狀態(tài)發(fā)生的非選擇性自噬和過氧化物酶體自噬來說它不是必需的[38]。在誘導(dǎo)自噬增長(zhǎng)的環(huán)境下Atg32可以和接頭蛋白 Atg11結(jié)合；這種結(jié)合可以招募如過氧化物酶等一系列物質(zhì)，通過與Atg8的相互作用，進(jìn)入自噬體中[38]。更重要的是，Kanki等人還發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中游離的Atg32包含有Atg8結(jié)合性WXXL樣的模體超二級(jí)結(jié)構(gòu)[39]，這樣的結(jié)構(gòu)對(duì)于與Atg8結(jié)合和線粒體自噬來說至關(guān)重要。因此，本研究推測(cè)出Atg32不僅可以通過Atg11間接地與Atg8產(chǎn)生相互作用，而且能夠以WXXL樣序列直接與Atg8結(jié)合。線粒體膜上錨定蛋白Atg32與獨(dú)立膜上Atg8有直接和間接的關(guān)系，證實(shí)是招募線粒體進(jìn)入自噬體的重要途徑。但是，Atg32蛋白是如何表達(dá)并激活，是如何來清除適當(dāng)數(shù)量線粒體等問題仍不清楚，期待進(jìn)一步的研究。

4.2.2Nix介導(dǎo)的線粒體自噬

在絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物中成熟的紅細(xì)胞并沒有線粒體，這是因?yàn)榧t細(xì)胞在成熟過程中線粒體通過自噬被清除[40]。其中線粒體外膜蛋白NIP3-like protein X(Nix，也被稱為BNIP3L)發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。在紅細(xì)胞分化的晚期Nix的表達(dá)明顯增加[41]，在缺乏Nix的成熟小鼠紅細(xì)胞中仍有線粒體的殘留[32,42]。Nix是Bcl-2連接蛋白，位于線粒體外膜表面，是一種紅細(xì)胞發(fā)育中線粒體自噬必需的結(jié)合蛋白。在體內(nèi)和體外中Nix的胞漿面含有WXXL樣序列，它可以和LC3，或LC3類似物GABARAP結(jié)合，可以直接促使分離膜結(jié)構(gòu)到線粒體附近[43-44]。這樣一來，分離膜和線粒體結(jié)構(gòu)可以被招募入自噬小體中，完成線粒體自噬的過程。反面論證，如果Nix中WXXL序列氨基酸的W53A突變，會(huì)中斷和Atg8的相互作用，抑制鼠胚胎纖維組織母細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中的線粒體自噬。提示Nix是一個(gè)連接線粒體和自噬體的線粒體受體。由此可知，Nix誘導(dǎo)的線粒體自噬至少有一部分部分是通過WXXL樣序列和LC3結(jié)合來調(diào)控的。研究發(fā)現(xiàn)，Nix-/-小鼠可以存活，但由于Nix-/-紅細(xì)胞中有線粒體殘留，且產(chǎn)生過多ROS而引起細(xì)胞凋亡，最后出現(xiàn)貧血和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。Nix基因缺陷能抑制線粒體膜電位的消失，從而使線粒體進(jìn)入自噬體受限，線粒體的清除出現(xiàn)障礙，最終影響了成熟紅細(xì)胞的形成及其功能，導(dǎo)致貧血[45]。

4.2.3PINK1和Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬

依賴于泛素化Parkin調(diào)控的線粒體自噬是近期研究者發(fā)現(xiàn)的另外一條特異性線粒體自噬通路。在哺乳動(dòng)物的腦、骨骼肌、心肌和肝臟等組織中Parkin高表達(dá)，提示其具有重要、廣泛的生理學(xué)作用[46]。線粒體融合被阻斷就會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷而失去膜電位，Parkin選擇性轉(zhuǎn)位到受損的線粒體上，健康的線粒體上沒有Parkin的定位。Narendra、Youle等人首先發(fā)現(xiàn)在給予 ROS 或者解偶聯(lián)劑 CCCP 處理的細(xì)胞中Parkin 蛋白具有泛素連接酶活性，可以介導(dǎo)多種底物的泛素化，可以移位到受損的線粒體，并在線粒體的清除中起著重要的作用[47]。Parkin轉(zhuǎn)位到損傷的線粒體上并誘導(dǎo)線粒體自噬的過程，需要同源性磷酸酶張力蛋白誘導(dǎo)激酶1 ( phosphatase and tensin homologinduced putative kinase 1， PINK1)的輔助。Vives-Bauza等人進(jìn)一步證實(shí)，PINK1在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并轉(zhuǎn)運(yùn)到所有的線粒體上，當(dāng)PINK1到達(dá)健康線粒體時(shí)被蛋白水解酶降解，而受損的線粒體由于蛋白水解酶的活性被抑制，PINK1持續(xù)累積，從而誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[48]。有研究證明，PINK1蛋白在損傷的線粒體表面聚集，是Parkin向線粒體移位的重要環(huán)節(jié)[49]。

PINK1是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于Parkin上游，通過磷酸化Parkin，使其選擇性募集到受損線粒體，增強(qiáng)其E3泛素連接酶的活性，導(dǎo)致線粒體基質(zhì)蛋白泛素化。

PINK1與 Parkin 結(jié)合為Parkin向損傷線粒體的轉(zhuǎn)位做好鋪墊工作，Parkin調(diào)控的線粒體泛素化可以引起P62的累積、受損線粒體的聚集和降解。P62被募集到泛素化的線粒體基質(zhì)上，與LC3結(jié)合，介導(dǎo)泛素化的底物進(jìn)入自噬體[50]。Fedorowic等人發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰化酶HDAC6可能參與了上述過程[51]。已有實(shí)驗(yàn)表明Parkin調(diào)控受損線粒體的泛素化同樣招募了 HDAC6。HDAC6 對(duì)于有效的降解是關(guān)鍵的，它對(duì)受損線粒體運(yùn)動(dòng)的調(diào)控導(dǎo)致了受損線粒體的核周聚集[52]。核周溶酶體含量較高，線粒體自噬時(shí)向核周聚集增強(qiáng)，將有助于受損線粒體的清除。Vives-Bauza等發(fā)現(xiàn) PINK1 或 Parkin 突變導(dǎo)致線粒體向核周聚集障礙，線粒體自噬發(fā)生障礙[48]。

PINK1和Parkin能通過泛素化和降解線粒體融合蛋白1(mitofusin 1，Mfn1)、線粒體融合蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)使線粒體融合功能下降，促進(jìn)線粒體的自噬[53]。與此同時(shí)，Scarffe等人也發(fā)現(xiàn)線粒體分裂蛋白( dynamin-related protein，Drp1)位于 Parkin 的下游，根據(jù)Parkin蛋白上述功能作用，Parkin可以使Drp1泛素化進(jìn)而降解；Parkin的表達(dá)降低導(dǎo)致Drp1聚集，引起線粒體碎片增多[53]。由此提示，PINK1和Parkin通過調(diào)節(jié)線粒體分裂和融合狀態(tài)，使線粒體分裂產(chǎn)生受損線粒體碎片后被選擇性自噬降解，促進(jìn)線粒體自噬。

5　線粒體自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

基礎(chǔ)自噬可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。線粒體自噬通常發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，其能夠阻止ROS形成和毒性蛋白堆積以及清除損傷的線粒體。這些對(duì)于維持神經(jīng)元正常功能至關(guān)重要。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)線粒體自噬參與了多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病，包括帕金森病、阿爾茨海默病、漢廷頓病[54]和多發(fā)性硬化等。

5.1線粒體自噬與帕金森病(Parkinson's disease，PD)

近些年，由于人們對(duì)于PD的病理過程的認(rèn)識(shí)逐步深入，越來越多的研究者注重線粒體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理改變。帕金森病是由詹姆斯·帕金森在1817年首先提出的，它是一個(gè)慢性進(jìn)展的、年齡依賴的、致死性的神經(jīng)變性疾病。據(jù)估計(jì)，世界范圍內(nèi)有400～600 萬的人被診斷為帕金森病，美國(guó)的發(fā)病率最高，每10萬人中大概有100～250例患者，在成人發(fā)病的神經(jīng)變性疾病中占到了第2位(僅次于阿爾茨海默病)，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)和姿態(tài)的失衡，疾病的進(jìn)展常常伴有情緒的改變、癡呆、睡眠障礙和自主神經(jīng)的紊亂[55]。從發(fā)病機(jī)制上講，PD是以黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的變性和缺失為特征，變性特征包括自噬泡聚集、線粒體功能異常、細(xì)胞內(nèi)形成包含α突觸核蛋白和泛素化的包涵體(Lewy小體)。

研究表明，線粒體出現(xiàn)生物功能異常是PD 發(fā)生的一個(gè)非常重要的因素，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合酶 I 的異常和 PD 的發(fā)生相關(guān)[56]。隨著線粒體自噬機(jī)制的研究深入及線粒體自噬研究方法的快速發(fā)展，越來越多的研究表明PD的發(fā)病和進(jìn)展與線粒體自噬有關(guān)。Deng等人[57]發(fā)現(xiàn)在 PD 的動(dòng)物模型的細(xì)胞中存在增大和水腫的線粒體，提示PD的發(fā)生發(fā)展中線粒體自噬存在障礙。Alvarez-Erviti等[58]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PD患者的黑質(zhì)和杏仁核中線粒體自噬存在缺陷。目前研究較為深入的是PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在PD中的作用[59]。研究表明線粒體病變與帕金森病密切相關(guān)。在常染色體隱性遺傳的帕金森病患者中有兩對(duì)基因發(fā)生突變，分別是編碼線粒體外膜激酶PINK1和E3泛素連接酶Parkin。果蠅研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)蛋白可以通過相同的途徑抑制線粒體的損傷。根據(jù)線粒體機(jī)制的研究，PINK1招募Parkin至損傷的或者去極化的線粒體，使線粒體外膜和部分基質(zhì)蛋白泛素化，將線粒體以自噬方式降解。目前證據(jù)顯示，線粒體自噬缺陷至少是帕金森病發(fā)病機(jī)制之一[59]。綜合已有研究，帕金森病相關(guān)PINK1或Parkin突變導(dǎo)致線粒體自噬損傷的機(jī)制有如下幾種：Parkin定位極化線粒體存在缺陷；Parkin的E3連接酶異常；形成無功能蛋白，在細(xì)胞包涵體內(nèi)聚集[60]。此外，Joseli等人發(fā)現(xiàn)，在許多PD患者中還存在DJ-1基因突變，DJ-1與活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，DJ-1缺失時(shí)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，Parkin募集和線粒體自噬增多，細(xì)胞氧化功能存在障礙，而增加 DJ-1 的表達(dá)可以抑制 Parkin 向線粒體募集[61]。

在PD患者中α-突觸核蛋白(α-synuclein) 發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，這種毒性與線粒體自噬增強(qiáng)有關(guān)[62]。這可能是，線粒體自噬參與PD的其他可能的機(jī)制。α突觸核蛋白基因A53T突變會(huì)導(dǎo)致該蛋白形成淀粉樣纖維，將直接導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。過表達(dá)病態(tài)α突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了帕金森病樣癥狀和病理表現(xiàn)，如形成蛋白包涵體、出現(xiàn)神經(jīng)變性和運(yùn)動(dòng)缺陷。體外實(shí)驗(yàn)表明，A53T正常表達(dá)的神經(jīng)元自噬上調(diào)后線粒體數(shù)量明顯減少，ATP產(chǎn)生明顯下降，死亡細(xì)胞的數(shù)量也隨之明顯減少。與通常情況下自噬的細(xì)胞保護(hù)作用不同，α突觸核蛋白突變導(dǎo)致的自噬上調(diào)屬于代償性，尤其是線粒體自噬，這種自噬對(duì)細(xì)胞具有殺傷作用，這導(dǎo)致α突觸核蛋白突變的家族性和散發(fā)性帕金森病病情惡化[63]。

5.2線粒體自噬與阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)

AD是中老年引起癡呆的最主要原因，流行病資料顯示65歲以上的老年人患 AD 的比例為7%～10%，85歲以上老年人可以占到 50%～60%。大多數(shù)AD患者起病較晚并且沒有明確的病因，被稱為散發(fā)性；少數(shù)患者起病早并且有家族遺傳傾向，是由于編碼淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)或presenilin蛋白的基因突變引起常染色體顯性遺傳病變。對(duì)晚發(fā)型的患者，除了年齡為主要因素外，還有一系列其他的危險(xiǎn)因素，包括ApoE4、頭痛、心血管疾病等。癡呆的病理改變主要是嚴(yán)重的腦皮質(zhì)萎縮，表現(xiàn)為腦溝的增寬、腦回變窄。AD可以選擇性地?fù)p傷大腦皮質(zhì)、海馬、基底前腦、腦干等處的神經(jīng)元。AD患者的大腦中的病灶被稱作老年斑，主要包括細(xì)胞外沉積的具有細(xì)胞毒性的β-淀粉樣蛋白( amyloid β-protein，Aβ)和高度磷酸化的tau蛋白。

2003年Rogawsi 等人發(fā)現(xiàn)在AD患者的各類細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)線粒體顯著減少，并且線粒體的功能紊亂與AD的病理生理變化密切相關(guān)[64]。Maruszak等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與AD病理過程密切相關(guān)的Aβ蛋白參與了線粒體的功能變化[65]，而且Aβ蛋白在AD的發(fā)展中導(dǎo)致了線粒體的變異。一般情況下在AD發(fā)病早期自噬的激活是由于那些含有APP蛋白和Aβ蛋白的自噬體清除受損[66]。正常情況下大多數(shù)Aβ蛋白是在溶酶體將自噬體降解時(shí)形成的，而在患者營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突起中大量自噬體內(nèi)聚了Aβ蛋白，這樣一來就在AD患者腦內(nèi)形成了一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的有毒性多肽的“蓄水池”[67]。通過上述發(fā)現(xiàn)，研究認(rèn)為在AD患者中Aβ蛋白增加的自噬導(dǎo)致了溶酶體膜的通透性增加、錐體神經(jīng)元的缺失和神經(jīng)元的死亡，并且進(jìn)一步地通過自噬作用將神經(jīng)元降解，從而綜合引起了諸如AD一樣的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[68-69]。在AD患者的腦組織切片中與線粒體分裂有關(guān)的蛋白Drp1和Fis1表達(dá)增加，而與線粒體融合有關(guān)的蛋白Mfn1、Mfn2和OPA1表達(dá)降低，且Drp1和Aβ之間有相互作用，這些導(dǎo)致了線粒體的碎片化[70]。此外，Wang等發(fā)現(xiàn)Aβ可以改變線粒體的正常結(jié)構(gòu)，使線粒體分裂增加，受損線粒體的數(shù)目增加[71]。

Moreira等發(fā)現(xiàn)，在AD患者錐體神經(jīng)元中含有線粒體的細(xì)胞自噬小泡增加， 且線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和線粒體自噬的降解產(chǎn)物也增加，提示線粒體自噬水平是增加的[72-73]。Palikaras等認(rèn)為，在AD的發(fā)展中有特異性的細(xì)胞質(zhì)成分自噬[74]。Khandelwal等人通過AD的小鼠模型，證實(shí)了Parkin在AD 中的重要作用，即增加Parkin的表達(dá)降低了細(xì)胞內(nèi)Aβ的水平和細(xì)胞外脂質(zhì)斑塊的沉積，同時(shí)也促進(jìn)其他細(xì)胞碎片和受損線粒體以自噬方式被選擇性清除，并恢復(fù)了神經(jīng)遞質(zhì)的平衡[75]。從以上角度來說，線粒體自噬可能通過清除受損線粒體和運(yùn)走具有細(xì)胞毒性的Aβ蛋白，在改善或阻止AD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用。但是，通過對(duì)AD中線粒體功能的解剖結(jié)構(gòu)研究，可以發(fā)現(xiàn)增加的線粒體自噬并不能發(fā)揮有效的功能，而是出現(xiàn)了線粒體分裂和融合紊亂，從而協(xié)同促進(jìn)了疾病的發(fā)生[76]。García-Escudero等人推測(cè)AD患者中受損的線粒體可能不能與溶酶體有效融合，或者增加的自噬對(duì)于受損線粒體來說不具有選擇性?？梢娋€粒體自噬在AD中的研究仍有爭(zhēng)議和一些問題尚未解決：(1)被自噬體捕獲的受損線粒體是否能夠有效地與溶酶體融合而進(jìn)行降解；(2)增加的線粒體自噬水平是否有保護(hù)作用，抑或有損傷作用，或者兩者都有而哪一種占主要優(yōu)勢(shì)；(3)如果線粒體自噬有保護(hù)作用，那么在疾病早期線粒體自噬是否已經(jīng)發(fā)生了，是否啟動(dòng)太晚不能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

5.3線粒體自噬和亨廷頓病(Huntington's disease，HD)

HD是另一種遺傳性神經(jīng)變性疾病，它影響了肌肉協(xié)調(diào)功能并導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆。HD是由于編碼亨廷頓蛋白(Huntingtin，Htt)的常染色體顯性基因突變引起的[77-78]。

在HD患者和HD動(dòng)物模型中研究者發(fā)現(xiàn)了線粒體缺陷，如線粒體膜流動(dòng)性降低、線粒體膜電位降低、呼吸功能減退以及線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變[79-81]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HD患者腦內(nèi)Mfn1、Mfn2蛋白的表達(dá)降低，Drp1、Fis1蛋白的表達(dá)增加[82]，從蛋白表達(dá)水平上說明線粒體的分裂和融合也受到影響。

通過HD動(dòng)物模型研究提示線粒體自噬可能有保護(hù)作用，Ravikumar等人發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以促進(jìn)線粒體通過自噬途徑清除，減少線粒體負(fù)荷，進(jìn)而減少ROS、細(xì)胞色素 C 的釋放和級(jí)聯(lián)反應(yīng)凋亡通路的激活，從而發(fā)揮保護(hù)作用[83]。

線粒體缺陷的引起是由于突變型Htt所導(dǎo)致的。突變異常的Htt公認(rèn)的作用是它誘導(dǎo)了內(nèi)吞體和溶酶體的激活[84]。近期的研究表明，突變型Htt導(dǎo)致了代謝能力受損、鈣離子信號(hào)和線粒體膜電位的異常[85]以及線粒體超微機(jī)構(gòu)的巨大變化[86-87]。這種異常的Htt可以導(dǎo)致自噬小體識(shí)別受損線粒體的障礙，從而引起受損的線粒體的異常聚集，這可能也與HD的發(fā)病有關(guān)[88]。此外，突變Htt引起線粒體融合的抑制，進(jìn)而線粒體碎片數(shù)目增加，導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少和細(xì)胞死亡增加；通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Mfn2或者敲除Drp1可以抑制這種變化[89]。突變型Htt還能引起細(xì)胞器識(shí)別和運(yùn)輸障礙，從而導(dǎo)致自噬有效性降低，這可能與HD的發(fā)生有關(guān)[90]。

突變Htt有神經(jīng)毒性，通過以上綜合作用導(dǎo)致了線粒體自噬的缺陷、自噬功能障礙、細(xì)胞內(nèi)生物能量的缺失和HD相關(guān)神經(jīng)元的功能缺陷。然而，目前對(duì)于線粒體自噬在 HD 中所起的具體作用及其機(jī)制還不明確。

5.4線粒體自噬與肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)

ALS是一個(gè)逐漸進(jìn)展、嚴(yán)重致命的神經(jīng)變性疾病，其病理生理變化特征是在脊髓和腦干中大量功能性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，在運(yùn)動(dòng)皮層和皮質(zhì)脊髓束中上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，神經(jīng)元和軸突中包含異常的神經(jīng)絲蛋白，已經(jīng)出現(xiàn)反應(yīng)性星狀細(xì)胞增生[91]；其臨床表現(xiàn)常以肌無力首發(fā)，然后出現(xiàn)肌萎縮和肌強(qiáng)直，最終癱瘓，直至3～5年內(nèi)因呼吸機(jī)麻痹而死亡。在美國(guó)每年至少有5000人被診斷為ALS。除了延長(zhǎng)患者數(shù)月的存活時(shí)間和基本生命維持以外，尚無有效治療方法。

在ALS患者中可以發(fā)現(xiàn)線粒體功能異常。用電鏡觀察ALS患者的骨骼肌、肝臟、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和大腦皮層細(xì)胞，均可以發(fā)現(xiàn)線粒體的結(jié)構(gòu)異常。目前越來越多的證據(jù)表明線粒體的功能障礙參與了ALS的發(fā)病機(jī)制[92]。Julien等人發(fā)現(xiàn)，通過Ca2+介導(dǎo)的興奮毒性，ROS的增長(zhǎng)和固有的細(xì)胞凋亡路徑，線粒體的異常導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡[93]。Okamoto等人認(rèn)為，大量自噬體和相關(guān)自噬蛋白的增長(zhǎng)以及它們的激活對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活是致命的[94]。 Li等人的研究發(fā)現(xiàn)了自噬標(biāo)記蛋白LC3II的增長(zhǎng)和磷酸化的mTOR陽性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元比例的減少，這種發(fā)現(xiàn)解釋了ALS中自噬的異常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺失[95]。

人SOD1G93A 的基因突變與家族性的肌萎縮側(cè)索硬化癥(Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis,FALS)密切相關(guān)，SOD1是由153 個(gè)氨基酸和1個(gè)銅離子和1個(gè)鋅離子組成的金屬酶。研究表明，在SOD1突變的情況下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中存在線粒體的異常。Shi等人發(fā)現(xiàn)，在ALS中突變SOD1使線粒體功能缺損是由于線粒體沿微管的軸突運(yùn)輸受損所致[96]。此外，Rosen等人還發(fā)現(xiàn)，線粒體的分裂、融合以及線粒體自噬的清除功能可能受到突變SOD1的影響[97]。關(guān)于線粒體功能缺失是否在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失中扮演重要的角色這個(gè)問題，關(guān)鍵是需要在調(diào)節(jié)線粒體功能、保護(hù)線粒體避免被突變SOD1促自噬作用的治療方法。

ALS特殊的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但是現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)的重要意義在于提示了神經(jīng)退行性病變的研究應(yīng)廣泛到各類細(xì)胞中，而不僅僅在于神經(jīng)元[93]。對(duì)于ALS病因更好的研究是需要開發(fā)針對(duì)這類致命性神經(jīng)變性疾病的有效治療手段。

5.5線粒體自噬與多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)

MS是一種損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，時(shí)間、部位不定且多發(fā)和反復(fù)發(fā)作的常見慢性致殘性疾病[98]。在MS中神經(jīng)系統(tǒng)功能從疾病的發(fā)生開始逐漸地惡化[99]。盡管軸突退行性變被視為是疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)病理改變，但是最近的證據(jù)表明在MS進(jìn)展階段軸突的功能障礙可能是神經(jīng)系統(tǒng)病變另外一種重要因素[100]。Noseworthy等人也發(fā)現(xiàn)，髓鞘病變的軸突中存在線粒體的變化和鈉離子通道的再分配，這種變化使得脫髓鞘的軸突比有髓鞘的軸突更容易受到能量缺乏的影響[99]。Mahad等人的研究證實(shí)，Na-K-ATP酶缺乏或功能障礙的軸突將不再外流Na+，無法保持靜止膜電位，也不能產(chǎn)生和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)[100]。同年，Young等人的研究發(fā)現(xiàn)，在MS中有大約一半的脫髓鞘軸突存在Na+-K+-ATP酶的缺乏[101]。雖然線粒體自噬和MS的相關(guān)研究比較少，但是在MS中線粒體功能障礙的影響因素也可能是軸突退化及功能障礙的一個(gè)重要原因，正?；虿∽兊陌踪|(zhì)和灰質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能障礙的研究將越來越成為重點(diǎn)。

6　總結(jié)與展望

線粒體DNA的突變、線粒體的功能障礙、自噬的異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)等都對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生、發(fā)展有影響。在常見的神經(jīng)退行性疾病的早期，均可發(fā)現(xiàn)自噬異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且這種改變是病理變化的主要原因。自噬可以降解神經(jīng)毒性蛋白和受損的線粒體，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病有著至關(guān)重要的作用。因?yàn)樽允煽赡茉诙喾N退行性病變?cè)獾狡茐?，所以了解每一種神經(jīng)變性疾病中的自噬過程有助于解釋這些疾病病理過程中的差異，并且對(duì)各種神經(jīng)變性疾病針對(duì)性治療的發(fā)展必不可少。線粒體自噬通過特異性清除受損線粒體，維持線粒體數(shù)量的平衡、質(zhì)量的穩(wěn)定，從而保證細(xì)胞發(fā)揮正常生理功能。可以說，線粒體異常參與了神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的病理過程，線粒體自噬在神經(jīng)變性疾病如帕金森病、阿爾茲海默病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥中具有一定的作用。但是，目前關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)中主動(dòng)調(diào)節(jié)線粒體自噬的實(shí)驗(yàn)較少，現(xiàn)階段的研究結(jié)果集中在PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬，其他通路或者神經(jīng)組織中線粒體自噬共同通路的研究還很少。仍有許多問題需要闡明，如線粒體自噬的作用是保護(hù)作用還是負(fù)面作用，或者是在不同階段發(fā)揮著不同作用；線粒體自噬發(fā)揮作用的機(jī)制是什么，是如何保護(hù)或者如何損傷等。

總之，對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體功能障礙、線粒體自噬分子機(jī)制及自噬通路的進(jìn)一步研究將有助于開發(fā)新的治療方法來改善和預(yù)防神經(jīng)變性疾病。未來研究的挑戰(zhàn)在于設(shè)計(jì)更好的模型來了解各類疾病中線粒體自噬共同信號(hào)通路和線粒體缺陷對(duì)神經(jīng)變性疾病的病理過程的影響。此外，可以在模型上應(yīng)用特異性誘導(dǎo)或抑制線粒體自噬的物質(zhì)來觀察線粒體自噬的變化及其與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

[1]Shacka JJ,Roth KA,Zhang J.The autophagy-lysosomal degradation pathway: role in neurodegenerative disease and therapy[J].Front Biosci,2008,13:718-736.

[2]Chinnery PF,Schon EA.Mitochondria[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74:1188-1199.

[3]Sheng ZH.Mitochondrial trafficking and anchoring in neurons: New insight and implications[J].J Cell Biol,2014,204(7):1087-1098.

[4]Baehrecke EH.How death shapes Life during development[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(10):779-787.

[5]Fuchs Y,Steller H.Programmed cell death in animal development and disease[J].Cell,2011,147(4):742-758.

[6]Yuan J,Kroemer G.Alternative cell death mechanisms in development and beyond[J].Genes Dev,2010,24(23):2592-2602.

[7]Galluzzi L,Vitale I,Abrams JM,et al.Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012[J].Cell Death Differ,2012,19(1):107-120.

[8]Choi AM,Ryter SW,Levine B.Autophagy in human health and disease[J].N Engl J Med,2013,368(7):651-662.

[9]Mizushima N.Autophagy in protein and organelle turnover[J].Cold Spring Harb Symp Quant Biol,2011,76:397-402.

[10]Denton D,Xu T,Kumar S.Autophagy as a pro-death pathway[J].Immunol Cell Biol,2015,93(1):35-42.

[11]Singh R,Kaushik S,Wang Y,et al.Autophagy regulates lipid metabolism[J].Nature,2009,458(7242):1131-1135.

[12]Yang Z,Klionsky DJ.Eaten alive: a history of macroautophagy[J].Nat Cell Biol,2010,12(9):814-822.

[13]Newmeyer DD,Ferguson-Miller S.Mitochondria: releasing power for Life and unleashing the machineries of death[J].Cell,2003,112(4):481-490.

[14]Li M,Sun W,Yang YP,et al.In vitro anticancer property of a novel Thalidomide analogue through inhibition of NF-kappaB activation in HL-60 cells[J].Acta Pharmacol Sin,2009,30(1):134-140.

[15]Komatsu M,Waguri S,Chiba T,et al.Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice[J].Nature,2006,441(795):880-884.

[16]Reef S,Zalckvar E,Shifman O,et al.A short mitochondrial form of p19ARF induces autophagy and caspase-independent cell death[J].Mol Cell,2006,22(4):463-475.

[17]Kraft C,Deplazes A,Sohrmann M,et al.Mature ribosomes are selectively degraded upon starvation by an autophagy pathway requiring the Ubp3p/Bre5p ubiquitin protease[J].Nat Cell Biol,2008,10(5):602-610.

[18]Macintosh GC,Bassham DC.The connection between ribophagy,autophagy and ribosomal RNA decay[J].Autophagy,2011,7(6):662-663.

[19]Ding WX,Li M,Chen X,et al.Autophagy reduces acute ethanol-induced hepatotoxicity and steatosis in mice[J].Gastroenterology,2010,139(5):1740-1752.

[20]Levine B.Eating oneself and uninvited guests: autophagy-related pathways in cellular defense[J].Cell,2005,120(2):159-162.

[21]Kudchodkar SB,Levine B.Viruses and autophagy[J].Rev Med Virol,2009,19:359-378.

[22]Ding WX,Ni HM,Gao W,et al.Linking of autophagy to ubiquitin-proteasome system is important for the regulation of endoplasmic reticulum stress and cell viability[J].Am J Pathol,2007,171(2):513-524.

[23]Ding WX,Yin XM.Sorting,recognition and activation of the misfolded protein degradation pathways through macroautophagy and the proteasome[J].Autophagy,2008,4(2):141-150.

[24]Matsumoto G,Wada K,Okuno M,et al.Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins[J].Mol Cell,2011,44(2):279-289.

[25]Rodriguez-Enriquez S,Kim I,Currin RT,et al.Tracker dyes to probe mitochondrial autophagy (mitophagy) in rat hepatocytes[J].Autophagy,2006,2(1):39-46.

[26]Kim I,Rodriguez-Enriquez S,Lemasters JJ.Selective degradation of mitochondria by mitophagy[J].Arch Biochem Biophys,2007,462(2):245-253.

[27]Mizushima N,Levine B,Cuervo AM,et al.Autophagy fights disease through cellular self-digestion[J].Nature,2008,451(7182):1069-1075.

[28]Nowikovsky K,Reipert S,Devenish RJ,et al.Mdm38 protein depletion causes loss of mitochondrial K+/H+ exchange activity,osmotic swelling and mitophagy[J].Cell Death Differ,2007,14(9):1647-1656.

[29]Twig G,Elorza A,Molina AJ,et al.Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy[J].EMBO J,2008,27(2):433-446.

[30]Tal R,Winter G,Ecker N,et al.Aup1p,a yeast mitochondrial protein phosphatase homolog,is required for efficient stationary phase mitophagy and cell survival[J].J Biol Chem,2007,282(8):5617-5624.

[31]Kissov I,Deffieu M,Manon S,et al.Uth1p is involved in the autophagic degradation of mitochondria[J].J Biol Chem,2004,279(37):39068-39074.

[32]Schweers RL,Zhang J,Randall MS,et al.NIX is required for programmed mitochondrial clearance during reticulocyte maturation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(49):19500-19505.

[33]Kundu M,Lindsten T,Yang CY,et al.Ulk1 plays a critical role in the autophagic clearance of mitochondria and ribosomes during reticulocyte maturation[J].Blood,2008,112(4):1493-1502.

[34]Xie Z,Klionsky DJ.Autophagosome formation: core machinery and adaptations[J].Nat Cell Biol,2007,9(10):1102-1109.

[35]Zhang Y,Qi H,Taylor R,et al.The role of autophagy in mitochondria maintenance: characterization of mitochondrial functions in autophagy-deficient S. cerevisiae strains[J].Autophagy,2007,3(4):337-346.

[36]Okamoto K,Kondo-Okamoto N,Ohsumi Y.Mitochondria-anchored receptor Atg32 mediates degradation of mitochondria via selective autophagy[J].Dev Cell,2009,17(1):87-97.

[37]Kanki T,Wang K,Klionsky DJ.A genomic screen for yeast mutants defective in mitophagy[J].Autophagy,2010,6(2):278-280.

[38]Kanki T,Wang K,Cao Y,et al.Atg32 is a mitochondrial protein that confers selectivity during mitophagy[J].Dev Cell,2009,17(1):98-109.

[39]Kanki T,Klionsky DJ.Mitophagy in yeast occurs through a selective mechanism[J].J Biol Chem,2008,283(47):32386-32393.

[40]Mortensen M,Ferguson DJ,Edelmann M,et al.Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(2):832-837.

[41]Aerbajinai W,Giattina M,Lee YT,et al.The proapoptotic factor Nix is coexpressed with Bcl-xL during terminal erythroid differentiation[J].Blood,2003,102(2):712-717.

[42]Sandoval H,Thiagarajan P,Dasgupta SK,et al.Essential role for Nix in autophagic maturation of erythroid cells[J].Nature,2008,454(721):232-235.

[43]Schwarten M,Mohrl der J,Ma P,et al.Nix directly binds to GABARAP: a possible crosstalk between apoptosis and autophagy[J].Autophagy,2009,5(5):690-698.

[44]Novak I,Kirkin V,Mcewan DG,et al.Nix is a selective autophagy receptor for mitochondrial clearance[J].EMBO Rep,2010,11(1):45-51.

[45]Ding WX,Ni HM,Li M,et al.Nix is critical to two distinct phases of mitophagy,reactive Oxygen species-mediated autophagy induction and Parkin-ubiquitin-p62-mediated mitochondrial priming[J].J Biol Chem,2010,285(36):27879-27890.

[46]Piquereau J,Godin R,Desch nes S,et al.Protective role of PARK2/Parkin in sepsis-induced cardiac contractile and mitochondrial dysfunction[J].Autophagy,2013,9(11):1837-1851.

[47]Narendra D,Tanaka A,Suen DF,et al.Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy[J].J Cell Biol,2008,183(5):795-803.

[48]Vives-Bauza C,Zhou C,Huang Y,et al.PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(1):378-383.

[49]Narendra DP,Jin SM,Tanaka A,et al.PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin[J].PLoS Biol,2010,8(1):e1000298.

[50]Geisler S,Holmstroem KM,Skujat D,et al.PINK1/parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1[J].Nat Cell Biol,2010,12(2):U70-119.

[51]Fedorowicz MA,De Vries-Schneider RL,R b C,et al.Cytosolic cleaved PINK1 represses Parkin translocation to mitochondria and mitophagy[J].EMBO Rep,2014,15(1):86-93.

[52]Lee JY,Nagano Y,Taylor JP,et al.Disease-causing mutations in parkin impair mitochondrial ubiquitination,aggregation,and HDAC6-dependent mitophagy[J].J Cell Biol,2010,189(4):671-679.

[53]Scarffe LA,Stevens DA,Dawson VL,et al.Parkin and PINK1: much more than mitophagy[J].Trends Neurosci,2014,37(6):315-324.

[54]Shibata M,Lu T,Furuya T,et al.Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1[J].J Biol Chem,2006,281(20):14474-14485.

[55]Jankovic J.Parkinson's disease: clinical features and diagnosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008,79(4):368-376.

[56]Lin MT,Beal MF.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases[J].Nature,2006,443(7113):787-795.

[57]Deng H,Dodson MW,Huang H,et al.The parkinson's disease genes pink1 and parkin promote mitochondrial fission and/or inhibit fusion in drosophila[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(38):14503-14508.

[58]Alvarez-Erviti L,Rodriguez-Oroz MC,Cooper JM,et al.Chaperone-mediated autophagy markers in Parkinson disease brains[J].Arch Neurol,2010,67(12):1464-1472.

[59]Feng D,Liu L,Zhu YS,et al.Molecular signaling toward mitophagy and its physiological significance[J].Exp Cell Res,2013,319(12):1697-1705.

[60]Pickrell AM,Youle RJ.The roles of PINK1,parkin,and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease[J].Neuron,2015,85(2):257-273.

[61]Joselin AP,Hewitt SJ,Callaghan SM,et al.ROS-dependent regulation of Parkin and DJ-1 localization during oxidative stress in neurons[J].Hum Mol Genet,2012,21(22):4888-4903.

[62]Sampaio-Marques B,Felgueiras C,Silva A,et al.SNCA (α-synuclein)-induced toxicity in yeast cells is dependent on sirtuin 2 (Sir2)-mediated mitophagy[J].Autophagy,2012,8(10):1494-1509.

[63]Winslow AR,Chen CW,Corrochano S,et al.α-Synuclein impairs macroautophagy: implications for parkinson's disease[J].J Cell Biol,2010,190(6):1023-1037.

[64]Rogawski MA,Wenk GL.The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease[J].CNS Drug Rev,2003,9(3):275-308.

[65]Maruszak A,Zekanowski C.Mitochondrial dysfunction and Alzheimer's disease[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35:320-330.

[66]Butler D,Nixon RA,Bahr BA.Potential compensatory responses through autophagic/lysosomal pathways in neurodegenerative diseases[J].Autophagy,2006,2(3):234-237.

[67]Nixon RA,Wegiel J,Kumar A,et al.Extensive involvement of autophagy in Alzheimer disease: an immuno-electron microscopy study[J].J Neuropathol Exp Neurol,2005,64(2):113-122.

[68]Parsons MJ,Green DR.Mitochondria and apoptosis: a quick take on a long view[J].F1000 Biol Rep,2009,1:17.

[69]Frieden M,Arnaudeau S,Castelbou C,et al.Subplasmalemmal mitochondria modulate the activity of plasma membrane Ca2+-ATPases[J].J Biol Chem,2005,280(52):43198-43208.

[70]Manczak M,Calkins MJ,Reddy PH.Impaired mitochondrial dynamics and abnormal interaction of amyloid beta with mitochondrial protein Drp1 in neurons from patients with Alzheimer's disease: implications for neuronal damage[J].Hum Mol Genet,2011,20(13):2495-2509.

[71]Wang X,Su B,Zheng L,et al.The role of abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer's disease[J].J Neurochem,2009,109(Suppl 1):153-159.

[72]Moreira PI,Siedlak SL,Wang X,et al.Increased autophagic degradation of mitochondria in Alzheimer disease[J].Autophagy,2007,3(6):614-615.

[73]Moreira PI,Siedlak SL,Wang X,et al.Autophagocytosis of mitochondria is prominent in Alzheimer disease[J].J Neuropathol Exp Neurol,2007,66(6):525-532.

[74]Palikaras K,Tavernarakis N.Mitophagy in neurodegeneration and aging[J].Front Genet,2012,3:297.

[75]Khandelwal PJ,Herman AM,Hoe HS,et al.Parkin mediates beclin-dependent autophagic clearance of defective mitochondria and ubiquitinated Abeta in AD models[J].Hum Mol Genet,2011,20(11):2091-2102.

[76]Garc a-Escudero V,Mart n-Maestro P,Perry G,et al.Deconstructing mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease[J].Oxid Med Cell Longev,2013:162152.

[77]Pavese N,Gerhard A,Tai YF,et al.Microglial activation correlates with severity in Huntington disease: a clinical and PET study[J].Neurology,2006,66(11):1638-1643.

[78]Gusella JF,Macdonald ME.Huntington's disease: CAG genetics expands neurobiology[J].Curr Opin Neurobiol,1995,5(5):656-662.

[79]Miwa S,St-Pierre J,Partridge L,et al.Superoxide and Hydrogen peroxide production by Drosophila mitochondria[J].Free Radic Biol Med,2003,35(8):938-948.

[80]Orr AL,Li S,Wang CE,et al.N-terminal mutant huntingtin associates with mitochondria and impairs mitochondrial trafficking[J].J Neurosci,2008,28(11):2783-2792.

[81]Bossy-Wetzel E,Petrilli A,Knott AB.Mutant huntingtin and mitochondrial dysfunction[J].Trends Neurosci,2008,31(12):609-616.

[82]Itoh K,Nakamura K,Iijima M,et al.Mitochondrial dynamics in neurodegeneration[J].Trends Cell Biol,2013,23(2):64-71.

[83]Ravikumar B,Berger Z,Vacher C,et al.Rapamycin pre-treatment protects against apoptosis[J].Hum Mol Genet,2006,15(7):1209-1216.

[84]Kegel KB,Kim M,Sapp E,et al.Huntingtin expression stimulates endosomal-lysosomal activity,endosome tubulation,and autophagy[J].J Neurosci,2000,20(19):7268-7278.

[85]Panov AV,Gutekunst CA,Leavitt BR,et al.Early mitochondrial Calcium defects in Huntington's disease are a direct effect of polyglutamines[J].Nat Neurosci,2002,5(8):731-736.

[86]Modugno N,Curr A,Giovannelli M,et al.The prolonged cortical silent period in patients with Huntington's disease[J].Clin Neurophysiol,2001,112(8):1470-1474.

[87]Herishanu YO,Parvari R,Pollack Y,et al.Huntington disease in subjects from an Israeli Karaite community carrying alleles of intermediate and expanded CAG repeats in the HTT gene: Huntington disease or phenocopy?[J].J Neurol Sci,2009,277(1/2):143-146.

[88]Wong YC,Holzbaur EL.The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin,leading to defective cargo degradation[J].J Neurosci,2014,34(4):1293-1305.

[89]Reddy PH.Increased mitochondrial fission and neuronal dysfunction in Huntington's disease: implications for molecular inhibitors of excessive mitochondrial fission[J].Drug Discov Today,2014,19(7):951-955.

[90]Martinez-Vicente M,Talloczy Z,Wong E,et al.Cargo recognition failure is responsible for inefficient autophagy in Huntington's disease[J].Nat Neurosci,2010,13(5):567-576.

[91]Kawamata H,Manfredi G.Mitochondrial dysfunction and intracellular Calcium dysregulation in ALS[J].Mech Ageing Dev,2010,131(7/8):517-526.

[92]Beckman JS,Estevez AG,Crow JP,et al.Superoxide dismutase and the death of motoneurons in ALS[J].Trends Neurosci,2001,24:S15-S20.

[93]Julien JP.ALS: astrocytes move in as deadly neighbors[J].Nat Neurosci,2007,10(5):535-537.

[94]Okamoto K,Fujita Y,Mizuno Y.Pathology of protein synthesis and degradation systems in ALS[J].Neuropathology,2010,30(2):189-193.

[95]Li B,Liu XY,Li Z,et al.Effect of ALS IgG on motor neurons in organotypic spinal cord cultures[J].Can J Neurol Sci,2008,35(2):220-225.

[96]Shi P,Str m AL,Gal J,et al.Effects of ALS-related SOD1 mutants on dynein- and KIF5-mediated retrograde and anterograde axonal transport[J].Biochim Biophys Acta,2010,1802(9):707-716.

[97]Rosen DR,Siddique T,Patterson D,et al.Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis[J].Nature,1993,362:59-62.

[98]Roxburgh RH,Seaman SR,Masterman T,et al.Multiple sclerosis severity score: using disability and disease duration to rate disease severity[J].Neurology,2005,64(7):1144-1151.

[99]Noseworthy J,Kappos L,Daumer M.Competing interests in multiple sclerosis research[J].Lancet,2003,361(9354):350-351.

[100]Mahad D,Ziabreva I,Lassmann H,et al.Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions[J].Brain,2008,131(Pt 7):1722-1735.

[101]Young EA,Fowler CD,Kidd GJ,et al.Imaging correlates of decreased axonal Na+/K+ ATPase in chronic multiple sclerosis lesions[J].Ann Neurol,2008,63(4):428-435.

(2015-12-30收稿)

湖北省科技廳自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào)為2010CDB09103)；湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)為D20112102)；2014年湖北醫(yī)藥學(xué)院優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新國(guó)家資助計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)為2014CXX01)

442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[鄒利王云甫(通信作者)]

R361+.3R741【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

1007-0478(2016)04-0302-08

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.025