賈俊君 周燕飛 俞浩 耿磊 徐驍 王偉林 鄭樹森

·會議紀要·

2016國際肝移植年會紀要

賈俊君1,2周燕飛1俞浩1,2耿磊1,2徐驍1,2王偉林1,2鄭樹森1,2

2016國際肝移植年會于2016年5月4日至7日在韓國首爾隆重召開。本次會議共收到來自全世界43個國家623篇摘要，共計2 000余位來自世界各地的代表參加。會議內(nèi)容涵蓋肝移植相關(guān)各個領(lǐng)域：活體肝移植、免疫抑制劑使用、供肝捐獻與分配、兒童肝移植、肝癌等惡性腫瘤肝移植、肝移植預(yù)后、移植并發(fā)癥、肝癌介入治療、肝移植相關(guān)基礎(chǔ)研究等。本文介紹的研究進展均來自會議專題發(fā)言或口頭匯報。

1 Rising star

Rising star部分是每年國際肝移植年會的重頭戲，會議主辦方從全世界投稿摘要中層層篩選，選出6篇兼具創(chuàng)新性及實用性的摘要評為Rising star。2016國際肝移植年會6位Rising star匯報內(nèi)容如下。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院鄭樹森院士團隊凌琪醫(yī)師著眼于肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病這一棘手問題，通過檢測213例肝移植病例供肝微RNA(microRNA)水平并結(jié)合臨床預(yù)后資料進行分析，發(fā)現(xiàn)供肝microRNA水平尤其是microRNA-181與肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病密切相關(guān)，其通過肝糖原合成及胰島素抵抗調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)。荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Kalisvaart對心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)肝移植術(shù)后急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)高發(fā)生率(超過50%)現(xiàn)象進行研究，回顧性分析DCD供肝熱缺血時間與AKI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)功能性熱缺血時間[血氧飽和度<80%或平均動脈壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)到心臟停跳的時間]而不是絕對熱缺血時間(心臟停跳至冷灌注開始的時間)顯著影響肝移植術(shù)后AKI發(fā)生率。英國伯明翰大學(xué)醫(yī)院Rajanayagam通過多中心、大樣本、回顧性分析研究了兒童肝移植術(shù)后血清自身抗體與慢性肝炎、移植物纖維化的相關(guān)性，納入467例兒童肝移植病例，隨訪時間超過10年，結(jié)果證實肝移植術(shù)后慢性肝炎和移植物纖維化與自身抗體密切相關(guān)，激素可改善慢性肝炎但無法預(yù)防術(shù)后移植物纖維化。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙強醫(yī)師著重關(guān)注了肝臟缺血再灌注損傷，通過70%肝臟缺血模型證實法尼酯衍生物X受體通過自噬減輕肝移植缺血再灌注損傷。香港大學(xué)Li利用257例臨床肝移植標本及干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon inducible protein 10，IP10)和CXC趨化因子受體3(CXC motif chemokine receptor 3，CXCR3)敲除小鼠肝移植模型，證實肝移植術(shù)后IP10/CXCR3介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細胞遷移對腫瘤復(fù)發(fā)有促進作用。加拿大多倫多總醫(yī)院Sapisochin針對肝內(nèi)膽管癌能否進行肝移植問題進行了研究，回顧性分析了2000年1月至2013年12月世界范圍內(nèi)18個移植中心81例膽管癌行肝移植的病例，發(fā)現(xiàn)“早期”肝內(nèi)膽管癌(主要指單個腫瘤直徑小于2 cm)可以作為肝移植適應(yīng)證。

2 活體肝移植

Song等對350例ABO血型不合的活體肝移植受者進行單劑利妥昔單抗和血漿置換的脫敏方案處理，其累積3年移植物和受者存活率分別為88.7%和93.1%，累積3年無原發(fā)性肝癌移植物和受者存活率分別為79.7%和88.7%。可見ABO血型不合活體供肝可有效擴大供肝池，有望成為解決供肝短缺的可行途徑。Kim等回顧性分析了首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1999年至2015年69例腹腔鏡下活體半肝切取術(shù)，包括7例2D手輔助腹腔鏡手術(shù)(HALS)，30例 2D腹腔鏡結(jié)合開放術(shù)(Hybrid)和切口最小化3D腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果顯示與Hybrid和HALS相比，3D腹腔鏡手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低；3D腹腔鏡手術(shù)可幫助優(yōu)化手術(shù)視野，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高供肝質(zhì)量。Pomfret等研究也證實了腹腔鏡活體供肝切取術(shù)是一種安全、有效的式術(shù)，可幫助縮短住院時間，減小麻醉劑量，減少傷口感染與疼痛，保護移植肝功能。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑的優(yōu)化可有效減少并防止肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)和晚期移植物失功發(fā)生。Luca等報道了96例肝移植受者他克莫司減量的研究(2次/d減少至1次/d)，術(shù)后1、3、6、12、24、36、48、60個月受者肝腎功能沒有顯著差異，術(shù)后36個月葡萄糖水平顯著降低；受者依從性提高至63%，并且90%的受者認為他克莫司減量后，生活質(zhì)量有明顯提高。Kim等對91例肝移植受者的觀察得到了同樣的結(jié)論，他克莫司減量(2次/d減少至1次/d)可有效抑制排斥反應(yīng)，并減少免疫抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。Fischer等對36例長期使用依維莫司聯(lián)合CNI的肝移植受者進行有計劃的免疫抑制劑撤除，盡管撤除初期排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，但其長期預(yù)后顯示并未增加移植物失功和死亡等風險。Li等報道了576例移植術(shù)后早期使用西羅莫司的肝移植受者，發(fā)現(xiàn)蛋白尿與腎功能、受者生存率具有一定相關(guān)性，蛋白尿量較高的受者，其預(yù)后較差，腎功能和生存率也會受到影響。

4 兒童肝移植

Neelam等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于因遺傳代謝性疾病行活體肝移植的受者，術(shù)前明確原發(fā)病、多學(xué)科綜合治療以及手術(shù)時機的選擇對于預(yù)后相當重要，例如對肝豆狀核變性患者術(shù)前進行血漿置換等。腹腔內(nèi)膠囊化的原代肝細胞移植是目前治療兒童急性肝衰竭的一項新興治療手段，Raquel等對間充質(zhì)干細胞聯(lián)合原代肝細胞移植促進肝細胞活性的機制展開了研究，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞內(nèi)的線粒體可以通過隧道納米管轉(zhuǎn)導(dǎo)至肝細胞，參與細胞間信號的傳導(dǎo)。Joao 等對兒童活體肝移植后肝動脈血栓形成(hepatic artery thrombosis, HAT)的危險因素進行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中HAT、移植物與受者質(zhì)量比<1.1%是肝移植術(shù)后HAT的獨立危險因素，趨勢分析顯示近十年HAT發(fā)病率明顯下降，與此同時雙肝動脈吻合技術(shù)的應(yīng)用也逐年增多，推測雙肝動脈吻合對預(yù)防術(shù)后HAT有一定的作用。Kasai手術(shù)是治療兒童膽道閉鎖的一項常見策略，Neelam研究了先期Kasai手術(shù)是否會增加肝移植手術(shù)的難度，其回顧性分析了58例因膽道閉鎖行活體肝移植術(shù)的兒童病例(其中38例行先期Kasai手術(shù))，結(jié)果顯示兩組受者生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，但是Kasai術(shù)后再行肝移植的受者更易出現(xiàn)術(shù)后膽道、血管并發(fā)癥。

5 惡性腫瘤

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院楊喆等綜合運用術(shù)前外周血中性粒細胞與淋巴細胞比例(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和血小板與淋巴細胞比例(platelet to lymphocyte ratio，PLR)建立了一個新型的肝癌肝移植預(yù)后預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR、PLR(NLR≥3、PLR≥100)的受者預(yù)后較差；同時，對于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者，如果NLR、PLR不高，則行根治性手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶能獲得滿意的預(yù)后。肝硬化肝癌患者的血液呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致門靜脈血栓的發(fā)生率升高，Alberto等發(fā)現(xiàn)這可能與肝硬化肝癌患者血液中循環(huán)微粒的改變有一定關(guān)系，血液中循環(huán)微粒的升高包括annexin V、E-selectin等，會增加血栓形成的風險。Aloysious等發(fā)現(xiàn)，對于超過“加州大學(xué)舊金山分校(UCLA)標準”的肝癌患者，如果腫瘤分化良好且無腫瘤相關(guān)癥狀，行肝移植治療也能取得較好的療效，特別是那些對于過渡期治療反應(yīng)性較好、甲胎蛋白<400 ng/mL的患者。Charlotte等對肝癌肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)評估模型進行了探索，模型納入了腫瘤數(shù)量、最大腫瘤直徑、腫瘤分化情況、微血管浸潤、腫瘤負荷(單葉或者雙葉)等變量，對肝癌復(fù)發(fā)風險能夠做出可靠的預(yù)測；對于高復(fù)發(fā)風險的受者，肝移植術(shù)后繼續(xù)進行抗腫瘤綜合治療尤為重要。Nobuhisa等研究了日本活體肝移植術(shù)后受者新發(fā)惡性腫瘤的情況，發(fā)現(xiàn)在日本前3位的新發(fā)腫瘤分別為淋巴瘤、白血病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，這與西方國家的情況有所不同，具體原因需要進一步研究。

6 肝移植預(yù)后

Vitale等對156例肝癌復(fù)發(fā)患者進行腹腔鏡下消融或者補救性肝移植，所有患者均為“米蘭標準”內(nèi)的肝癌、肝硬化，肝功能Child分級 A～B級(不適用肝切除或經(jīng)皮消融手術(shù))，結(jié)果顯示兩組1、3、5年生存率并無顯著差異，利用腹腔鏡消融術(shù)或許可減少對移植器官的需求。Vitale等通過Cox回歸模型對9 135例肝癌肝移植受者和25 890例非肝癌肝移植受者進行術(shù)后生存分析，對15 605例等待肝移植的肝癌患者和85 229例等待肝移植的非肝癌患者進行危險因素分析，利用由該模型得出的終末期肝病評分相關(guān)風險評估5年生存受益，發(fā)現(xiàn)肝癌患者肝移植術(shù)后5年生存受益時間高于非肝癌患者，該報告的大數(shù)據(jù)分析方法可能為提高器官分配公平性提供新策略。

7 肝移植基礎(chǔ)研究

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院丁元醫(yī)師等對小鼠肝移植中免疫豁免的機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)可能與肝移植中異系小鼠來源的間充質(zhì)干細胞促進了受體小鼠骨髓來源的免疫抑制細胞增殖與活化，從而調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)免疫耐受。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃鵬飛博士等研究發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)通過抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達，減少缺氧誘導(dǎo)的索拉非尼耐藥，Mfn2與索拉非尼聯(lián)合用藥能夠進一步優(yōu)化肝癌全身治療策略。Liu 等發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate -activated protein kinase，AMPK)的活化能夠減少小鼠脂肪肝供肝肝移植的缺血損傷，機制與AMPK/活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)信號通路促進線粒體形成及加速電子傳遞鏈呼吸速率有關(guān)。Zhou等發(fā)現(xiàn)降低糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)磷酸化水平能夠減少缺血再灌注損傷，但另一方面增加了肝臟的免疫反應(yīng)，機制可能是GSK3磷酸化水平下調(diào)促進抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL的表達，同時促進TNF-α的表達；進一步研究靶細胞特異性的抗GSK3藥物或許能獲得更好的肝臟保護作用。Ma等發(fā)現(xiàn)IP10及其受體CXCR3敲除的小鼠肝臟再生能力明顯下降，證實IP10和CXCR3在肝臟再生中具有關(guān)鍵作用。

8 肝移植并發(fā)癥及擴展邊緣供肝

Jegadeesan針對肝移植后膽道狹窄問題進行了研究，通過回顧性分析2012年9月至2015年10月印度Indraprastha Apollo醫(yī)院932例活體肝移植病例，發(fā)現(xiàn)右半肝移植較左半肝移植膽道狹窄發(fā)生率更高，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是活體肝移植后膽道狹窄的有效處理方式，且PTBD失敗后仍可以進行肝腸吻合術(shù)。針對供肝短缺問題，意大利Ghinolfi通過病例對照研究比較了老年組(70歲以上，515例)供者和標準組(18～69歲，692例)供者供肝對移植預(yù)后的影響(中位隨訪時間5年)，發(fā)現(xiàn)老年組移植受者在二次移植率、血管及膽道并發(fā)癥方面與標準組受者并無差異，但是老年供肝增加移植物失功的發(fā)生風險。南京醫(yī)科大學(xué)孫倍成也瞄準供肝短缺這一世界性難題，回顧性分析了該中心2012至2015年8例肝臟良性腫瘤切除部分作為惡性腫瘤患者肝移植供肝的特殊病例，發(fā)現(xiàn)血管瘤肝右葉可以用于成人肝移植，但需謹慎。

9 結(jié) 語

國際肝移植年會是國際肝移植協(xié)會(International Liver Transplantation Society，ILTS)主辦的世界范圍內(nèi)規(guī)模最大的肝移植會議，每年舉辦1次，旨在為肝移植領(lǐng)域相關(guān)的外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、重癥監(jiān)護醫(yī)師、供肝獲取人員、醫(yī)技人員及科研人員等提供學(xué)習、交流的平臺，促進肝移植相關(guān)技術(shù)的推廣及規(guī)范應(yīng)用。本次ILTS年會世界各地肝移植領(lǐng)域大師們齊聚首爾，針對當下熱點問題如活體肝移植、兒童肝移植及免疫耐受誘導(dǎo)等進行深入講解、匯報，為青年醫(yī)師、學(xué)者提供了學(xué)習平臺，既有利于培養(yǎng)青年一代肝移植醫(yī)護人員，也有利于進一步推動肝移植事業(yè)健康、規(guī)范發(fā)展。

(本文編輯：鮑夏茜)

賈俊君, 周燕飛, 俞浩, 等. 2016國際肝移植年會紀要[J/CD]. 中華移植雜志：電子版, 2016, 10(3):141-143.

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.03.011

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植研究重點實驗室1，肝膽胰外科2

鄭樹森, Email: zyzss@zju.edu.cn

2016-06-20)