蔄紅好，畢玉華，于永鵬，王勝武，趙振銘，喬曉紅，鞠衛(wèi)萍

單側(cè)孤立基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，臨床可見20%～30%患者在卒中后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），可能進(jìn)展為嚴(yán)重殘疾，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要原因之一[1-2]。該區(qū)域?yàn)槊}絡(luò)膜前動(dòng)脈、內(nèi)囊紋狀體動(dòng)脈及丘腦膝狀體動(dòng)脈供血區(qū)，大多研究表明發(fā)生END多考慮為穿支動(dòng)脈粥樣硬化病及低灌注造成。本研究對(duì)象排除了病灶側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈中重度狹窄的患者，目的為研究除此之外的神經(jīng)功能惡化的因素，并探討其可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年7月-2015年6月于威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的新發(fā)的單側(cè)基底節(jié)區(qū)孤立的腔隙性腦梗死患者167例，均經(jīng)腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）成像證實(shí)，確定為單側(cè)基底節(jié)區(qū)孤立的急性腔隙性腦梗死，病灶延續(xù)累及側(cè)腦室體部，累及皮層、皮層下半卵圓中心的病例不在本研究范圍，根據(jù)TOAST分型大動(dòng)脈粥樣硬化性病變不在本研究范圍內(nèi)[3]；符合中國急性缺血性卒中診治指南2010版的標(biāo)準(zhǔn)，入院后24 h內(nèi)完成頭顱MRI、MRA及頸部和（或）顱內(nèi)血管學(xué)檢查；排除DWI提示存在急性多發(fā)部位及雙側(cè)的皮質(zhì)、皮質(zhì)下腔隙性梗死者；排除側(cè)腦室旁炎癥、腫瘤及脫髓鞘病變者，既往卒中遺留明顯神經(jīng)功能缺失者，同時(shí)存在側(cè)腦室旁以外部位急性腦梗死患者。END定義為入院72 h內(nèi)任一時(shí)刻復(fù)評(píng)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分較入院時(shí)增加2分或2分以上。將患者分為兩組，END陽性組42例，END陰性組125例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 詳細(xì)記錄患者性別、年齡、既往史（包括高血壓、糖尿病、卒中史）、個(gè)人史（吸煙、飲酒史）、發(fā)病至入院時(shí)間、進(jìn)展達(dá)高峰時(shí)間，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（入院血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血凝常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、尿酸、同型半胱氨酸），均行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、心臟超聲、頸部血管彩超、TCD檢查。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有患者在知情同意的情況下于入院后接受1.5T（美國通用電器公司Signa l.5T）或3.0T（德國西門子公司MAGENTOM 3.0T）磁共振檢查，檢查序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列及磁共振血管成像等。橫斷面掃描至少包括側(cè)腦室旁前端至后端3個(gè)解剖平面，在側(cè)腦室體部層面按梗死所在的部位可分為前型、中型、后型，于T2加權(quán)成像（或DWI）橫斷面成像判斷梗死灶是否延伸至側(cè)腦室旁放射冠后部。所有患者顱內(nèi)血管學(xué)檢查由磁共振血管成像或頭頸部CT血管成像完成。

1.2.3 在院治療評(píng)估流程及END定義標(biāo)準(zhǔn) 患者入院即刻進(jìn)行NIHSS評(píng)分，并由同一位評(píng)分者于入院后前3天、第7天、第14天上午或下午進(jìn)行兩次NIHSS復(fù)評(píng)，選取最高分。END定義為復(fù)評(píng)NIHSS前1周內(nèi)最高分較入院時(shí)增加2分或以上[4]。本研究采用盲法，對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分的醫(yī)生對(duì)其影像學(xué)檢查結(jié)果不知情。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件包錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料滿足正態(tài)分布采用表示，不滿足則采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用數(shù)量（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。將單因素分析中P＜0.1的自變量納入各個(gè)Logistic回歸模型用以確立END的預(yù)測(cè)指標(biāo)及校正混雜因素影響，并在不同年齡、性別、不同病灶位置（內(nèi)囊后肢、側(cè)腦室體旁后部及放射冠區(qū)域）的患者亞組中分別進(jìn)行分析。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

共納入167例腦梗死患者，其中42例（25.15%）發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（END陽性），125例（74.85%）END陰性。年齡＜65歲、病灶部位累及側(cè)腦室體旁后型、收縮壓較低、無卒中病史、C反應(yīng)蛋白較高、入院血糖較高以及無腦白質(zhì)病變的腦梗死患者END陽性發(fā)生率較高，比較差異有顯著性（P＜0.05）（表1）。

以END陽性作為因變量進(jìn)行多因素的逐步Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），將可能的影響因素作為自變量納入模型，結(jié)果顯示，年齡≥65歲、收縮壓高、有卒中史、有腦白質(zhì)病變是END陽性的保護(hù)因素，OR值分別為0.831、0.569、0.797、0.963（P＜0.05），病灶部位為后型、入院血糖較高是END陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為4.687、1.531（P＜0.05）（表2）。

考慮到有無合并糖尿病，以及病灶部位不同可能是影響年齡、卒中史、腦白質(zhì)病變與END陽性關(guān)系的混雜因素，因此本研究分別以有無合并糖尿病、不同病灶位置進(jìn)行分層并行層間的單因素及多因素分析，結(jié)果顯示，有無合并糖尿病、病灶部位的不同不影響年齡、卒中史、腦白質(zhì)與END陽性的關(guān)系（表3）。

3 討論

腦深部基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死是一組臨床常見的缺血性卒中，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率高，致殘率高，起病時(shí)往往神經(jīng)功能損害輕，3～5 d病情逐漸進(jìn)展至高峰期，錯(cuò)過了溶栓時(shí)機(jī)，即使及時(shí)給予靜脈溶栓治療，也多不盡人意。以往學(xué)者對(duì)此研究很多，普遍認(rèn)為發(fā)病機(jī)制為穿支動(dòng)脈閉塞所致，然而影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)這些穿支動(dòng)脈病變，即使DSA檢查也很難發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈存在局部狹窄或穿支口閉塞[1]。國內(nèi)也有研究認(rèn)為是低灌注分水嶺梗死所致[2]，可能與豆紋動(dòng)脈病變、大腦中動(dòng)脈狹窄或Heubner返動(dòng)脈狹窄有關(guān)[5-7]。本研究對(duì)近兩年間我院單側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死患者的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，研究對(duì)象排除大動(dòng)脈粥樣硬化低灌注機(jī)制，目的是盡早評(píng)估入院NHISS評(píng)分極低的腔隙性腦梗死患者，未發(fā)現(xiàn)有大動(dòng)脈狹窄卻發(fā)生END的相關(guān)因素。本研究所得END的發(fā)生率25.15%，與既往研究的10%～40%基本一致[8]，數(shù)據(jù)有所偏低可能與本研究樣本量小及排除了大動(dòng)脈狹窄這部分患者有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)病灶部位、發(fā)病年齡、既往卒中史、腦白質(zhì)病變、糖尿病史、入院收縮壓與END存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。END發(fā)生與病灶部位延伸累及側(cè)腦室后部有顯著相關(guān)（P＜0.01），與糖尿病史、入院收縮壓與END有相關(guān)性（P＜0.05），與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一

致[9-11]。本研究值得探討的是既往卒中史、腦白質(zhì)病變、年齡為該類型卒中的保護(hù)性因素，既往未曾有相關(guān)報(bào)道，并且與國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)病變分級(jí)與腔隙性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化無聯(lián)系結(jié)論相悖[10]。得出這一陽性結(jié)果可能與上述因素是否能夠啟動(dòng)機(jī)體的缺血耐受機(jī)制相關(guān)。

表1 END陽性與陰性患者一般情況比較

表2 影響END發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

表3 腦梗死患者年齡、卒中史以及腦白質(zhì)與END陽性的關(guān)系

腦缺血耐受為機(jī)體對(duì)腦缺血事件的耐受能力，指腦血流再灌注后，腦組織會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的保護(hù)機(jī)制，能夠使其對(duì)以后的缺血性損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，縮小缺血損傷的體積，減輕神經(jīng)功能缺損。其包括缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IP）及缺血后處理（ischemic postconditioning，IPC）兩大內(nèi)源性保護(hù)策略。缺血預(yù)處理是一種潛意識(shí)的刺激隨后的有害缺血前應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)策略，提出較早，分兩個(gè)階段進(jìn)行，快速預(yù)處理（啟動(dòng)3～5 min預(yù)處理刺激后，結(jié)束1 h后）和延遲預(yù)適應(yīng)（開始2～3 d預(yù)處理后，結(jié)束1周后）。參與缺血預(yù)處理神經(jīng)保護(hù)機(jī)制極端復(fù)雜，涉及許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑和改建的基因表達(dá)。缺血后處理是近年發(fā)現(xiàn)的通過誘導(dǎo)靶器官缺血耐受從而減少缺血再灌注損傷，實(shí)現(xiàn)功能保護(hù)的強(qiáng)有效內(nèi)源性保護(hù)措施。缺血后處理是一個(gè)相對(duì)較新的神經(jīng)保護(hù)策略，目前腦缺血后處理誘導(dǎo)腦缺血耐受的機(jī)制尚不完全清楚。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予動(dòng)物短暫性全腦或局灶性缺血對(duì)間隔一定時(shí)間后發(fā)生嚴(yán)重缺血有保護(hù)作用[11-12]。腦梗死前有短暫性腦缺血發(fā)作史，相當(dāng)于腦缺血預(yù)處理，實(shí)際也為缺血后處理。臨床研究短暫性腦缺血發(fā)作對(duì)再次缺血的作用有兩種，積累性損傷及保護(hù)性耐受。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，如果兩次缺血時(shí)間間隔幾小時(shí)，那么第2次缺血就會(huì)加重第1次損傷，稱為積累性損傷。如果間隔時(shí)間長，那么缺血預(yù)處理可以激發(fā)機(jī)體內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，而對(duì)再次致死性缺血損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[13]。Caplan等[14]觀察到較長時(shí)間TIA對(duì)之后的缺血性卒中有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，患者的預(yù)后好于之前無TIA或有TIA但持續(xù)時(shí)間過短的患者。

腦缺血耐受的特征部分類似于天然存在的適應(yīng)機(jī)制。由此本研究分析患者發(fā)病之前的腦梗死病史及腦白質(zhì)病變提示的腦慢性缺血的小血管病變可能啟動(dòng)了體內(nèi)的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，為保護(hù)性耐受。腦白質(zhì)病代表的慢性低灌注，多見于高血壓患者小血管病變，梗死前的微循環(huán)低灌注狀態(tài)有可能模擬缺血預(yù)處理機(jī)制，導(dǎo)致新基因產(chǎn)物的表達(dá)和細(xì)胞防御機(jī)制的強(qiáng)化從而對(duì)抗急性缺血損害，可能對(duì)早期神經(jīng)功能存在保護(hù)作用，從而阻止病情進(jìn)展加重[15-16]。年齡對(duì)于卒中來說，年齡越輕早期遭受卒中的打擊越是不能耐受，損傷越是較年齡長者為重。但對(duì)于后期的神經(jīng)功能康復(fù)卻是另外一個(gè)機(jī)制，故年齡、腦梗死病史、腦白質(zhì)病變僅僅對(duì)于患者早期神經(jīng)功能惡化是有意義的指標(biāo)之一。

綜上所述，本研究認(rèn)為年齡≥65歲、收縮壓高、卒中史、腦白質(zhì)病變是END陽性的保護(hù)因素。缺血不耐受為腔隙性腦梗死發(fā)生END的主要機(jī)制。而既往腦梗死病史、腦白質(zhì)病變相當(dāng)于一次又一次的缺血預(yù)處理和缺血后處理，能夠激活機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，提高機(jī)體抵抗下一次腦缺血事件的能力。目前，有很多腦缺血預(yù)處理手段，如高壓氧、電針等預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受[17-18]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了成功，但腦缺血耐受形成的具體機(jī)制尚不完全清楚。線粒體的熱休克蛋白70（HSP70）、腦源性促紅細(xì)胞生成素、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Bcl-2基因、神經(jīng)遞質(zhì)等均可能參與腦缺血耐受形成[11，19-22]。隨著分子生物學(xué)及基因技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)腦缺血耐受的基因定位及功能研究，將為新的腦保護(hù)藥物的發(fā)現(xiàn)提供新的理論依據(jù)，為缺血性腦血管病的防治提供新的靶點(diǎn)，開辟新的途徑。本研究樣本量小，樣本的代表性可能不足。本研究尚需要進(jìn)一步觀察證實(shí)進(jìn)展性孤立單側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死的遠(yuǎn)期功能及生命預(yù)后情況。

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