王文瀟 張占軍 李馨 程衛(wèi)東,* (蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 70000; 北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 00875; 南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 5055)

*通訊作者：程衛(wèi)東，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: chengweidong888@sina.com

高血壓在腦認(rèn)知功能障礙中的作用研究進(jìn)展

王文瀟1張占軍2李馨2程衛(wèi)東1,3*
(1蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000;2北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875;3南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515)

認(rèn)知功能障礙; 高血壓

高血壓是老年期最常見的慢性病之一，盡管近年來對(duì)高血壓的預(yù)防與治療已取得了卓越的進(jìn)展，但在世界范圍內(nèi)高血壓的發(fā)病率與死亡率依然居高不下[1]。我國高血壓發(fā)病率也由1991年至1997年的2.9%上升至2004年至2009年以達(dá)到5.3%[2]。正常的腦功能依賴于穩(wěn)定而持續(xù)的血供，高血壓早期會(huì)對(duì)大腦等靶器官產(chǎn)生效應(yīng)，而血壓異常波動(dòng)可影響腦血流調(diào)節(jié)能力與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、損害神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的正常功能，引起腦白質(zhì)受損、灰質(zhì)萎縮等病理特征。高血壓是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要血管性風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。認(rèn)知是指人腦接受外界信息后經(jīng)過加工處理獲取或應(yīng)用知識(shí)的過程，包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算與理解判斷等功能。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)指認(rèn)知功能受損，是一種介于正常衰老與癡呆之間的狀態(tài)。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期或者疾病發(fā)展過程中都會(huì)出現(xiàn)有認(rèn)知功能的損傷，如阿爾茨海默病、血管性癡呆等。隨著我國老齡化社會(huì)的不斷進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重危害老年人生命健康，影響了老年人生活質(zhì)量和生命安全。目前，高血壓與腦認(rèn)知功能的關(guān)系以及其中機(jī)制成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，現(xiàn)就高血壓與腦認(rèn)知功能障礙的關(guān)系和相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、血壓正常范圍及高血壓標(biāo)準(zhǔn)及影響因素

高血壓是一種心血管綜合征，其主要臨床特征為體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高，正常血壓參考值值為收縮壓<120 mmHg和舒張壓<80 mmHg，一般將診室內(nèi)、未服用降壓藥的情況下收縮壓≥140 mmHg伴或不伴有舒張壓≥90 mmHg作為高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓發(fā)病影響因素較為復(fù)雜，目前研究認(rèn)為高血壓發(fā)病與遺傳、高鈉鹽飲食、精神刺激、吸煙以及體重等因素相關(guān)。

二、高血壓與認(rèn)知功能損傷

高血壓是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的最重要的可逆性血管性風(fēng)險(xiǎn)因素之一，高血壓可導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞損傷和血管神經(jīng)偶聯(lián)受損血管儲(chǔ)備能力下降。持續(xù)存在的高血壓則引起血管重塑，管腔狹窄以及毛細(xì)血管疏松[4]，進(jìn)而引起動(dòng)脈硬化以及動(dòng)脈粥樣斑塊形成，最終導(dǎo)致血管功能受損。下降的腦血管儲(chǔ)備能力以及血管壁退化會(huì)導(dǎo)致腦梗塞、腦出血、腦萎縮與白質(zhì)高信號(hào)[5]，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。Jennings等[6]發(fā)現(xiàn)高血壓患者在完成記憶任務(wù)時(shí)后頂部腦區(qū)血流相對(duì)非高血壓人群增加量較少，進(jìn)一步證明了高血壓可能是通過減少局部腦血流從而損傷認(rèn)知功能。血壓升高對(duì)執(zhí)行領(lǐng)域的功能損害較記憶能力更為明顯，Hajjar等[7]研究發(fā)現(xiàn)高血壓組與非高血壓組的執(zhí)行功能相比，記憶以及工作記憶會(huì)出現(xiàn)較為顯著的下降，尤其當(dāng)血壓升高合并動(dòng)脈硬化時(shí)差異更為明顯。Li等[8]在對(duì)來自北京社區(qū)的1 007名老年人群(包括405名高血壓患者)，進(jìn)行靜息態(tài)功能核磁成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)與彌散張量成像(diffusion Tensor Imaging, DTI)檢查發(fā)現(xiàn)高血壓引起的執(zhí)行功能受損與注意力下降可能與白質(zhì)完整性下降以及額顳葉功能連接下降有關(guān)。

不同年齡段的血壓升高對(duì)認(rèn)知功能的損傷也存在一定的差異。Gottesman等[9]在一項(xiàng)持續(xù)20年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，中年期收縮壓升高會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退，而且白種人比黑種人與高血壓對(duì)認(rèn)知受損的關(guān)系更為密切。Taylor等[10]通過對(duì)中年高血壓人群進(jìn)行20年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，中年期舒張壓與平均動(dòng)脈壓的升高會(huì)導(dǎo)致老年期認(rèn)知功能損傷。盡管中年期血壓升高常導(dǎo)致較差的認(rèn)知表現(xiàn)，但是老年期血壓適度升高通常伴隨著較好的認(rèn)知功能狀態(tài)。檀香山亞洲老化研究發(fā)現(xiàn)，日裔美國人中年期血壓升高會(huì)伴隨有老年期的認(rèn)知功能障礙，而老年期低血壓會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退。老年期血壓下降的開始則可能意味著癡呆發(fā)病的開端[11]，這可能與中年期高血壓可能能更好的反應(yīng)長期以及持續(xù)的血壓升高的對(duì)血管生理以及腦認(rèn)知功能狀態(tài)的影響。

三、高血壓和腦認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病

1.高血壓與MCI：許多證據(jù)表明高血壓是MCI的風(fēng)險(xiǎn)因素。Israeli-Korn等[12]通過研究以色列的阿拉伯老年人群中血管性風(fēng)險(xiǎn)因素與MCI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血壓、老齡和低教育水平顯著增加MCI發(fā)病的幾率，并且在控制了性別、年齡和教育水平以后高血壓仍然是MCI的高危風(fēng)險(xiǎn)因素。Keyimu等[13]在比較研究新疆地區(qū)維吾爾族和漢族60歲以上的老年人MCI的風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果認(rèn)為年齡增長、女性、高血壓、血糖代謝異常等因素均為MCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，并且血壓對(duì)MCI發(fā)病影響更為顯著。盡管許多研究證明高血壓是MCI發(fā)病的獨(dú)立血管性風(fēng)險(xiǎn)因素，但高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的作用機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無定論。瑞典國家老化健康研究中心的一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的研究利用彌散張量成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)了高血壓患者白質(zhì)纖維束完整性明顯降低，并且患者的認(rèn)知功能狀態(tài)表現(xiàn)與腦白質(zhì)完整性呈正相關(guān)[14]，因此，高血壓可能通過損傷血管影響MCI發(fā)病。

2.高血壓與血管性癡呆：血管性癡呆(vascular Dementia, VaD)在老年期癡呆的發(fā)病僅次于AD，是血管性認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重形式，是指腦血管疾病及其他血管高危風(fēng)險(xiǎn)因素引起的腦組織變性出現(xiàn)認(rèn)知功能受損等臨床表現(xiàn)，血管性癡呆認(rèn)知功能損傷的特點(diǎn)通常是突然發(fā)生的皮質(zhì)下認(rèn)知功能損傷。以往的研究已經(jīng)證實(shí)高血壓與血管性癡呆發(fā)病直接相關(guān)，引起腦萎縮，腦白質(zhì)高信號(hào)等病理表現(xiàn)，同時(shí)損傷認(rèn)知功能[15]。Sharp等[16]通過薈萃分析對(duì)6個(gè)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓顯著增加血管性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Chandra等[17]通過對(duì)159名血管性癡呆患者的血管性風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，其中高血壓患病率占73.58%，而且合并高血壓等血管性風(fēng)險(xiǎn)因素是預(yù)后不良的重要標(biāo)志。因此，對(duì)血管性風(fēng)險(xiǎn)因素尤其是高血壓的早期干預(yù)是預(yù)防血管性癡呆最好的途徑。

3.高血壓與阿爾茨海默病：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)在老年期癡呆發(fā)病率最高，是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損傷為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高血壓不僅是血管性癡呆的主要發(fā)病因素，還與AD的發(fā)病密不可分，特別是中年期的高血壓是AD發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。Petrovitch等[19]在檀香山老化研究中對(duì)243名日裔美國人進(jìn)行了36年隨訪，通過尸檢發(fā)現(xiàn)中年期的收縮壓增高伴隨著大腦重量減輕以及新皮層、海馬區(qū)神經(jīng)炎性斑塊增加，而中年期舒張壓增高則會(huì)導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)增加。Huang等[20]對(duì)高血壓患者進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)掃描發(fā)現(xiàn)，腦血管損傷后的血流灌注不足以及腦組織缺氧會(huì)引起神經(jīng)炎性斑(neuritic plaques, NP)沉積增加。這些研究表明，高血壓持續(xù)存在與AD的發(fā)病關(guān)系密切，血壓升高會(huì)可通過損傷血管和腦細(xì)胞代謝等機(jī)制導(dǎo)致AD典型的病理改變，即NP、NFT等沉積增加。

四、降壓治療對(duì)認(rèn)知功能的影響

由于血壓升高常伴隨較差的認(rèn)知功能狀態(tài)，因此降壓治療不僅可降低血管性腦認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，還可降低VaD、AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，大多數(shù)研究認(rèn)為中年期抗高血壓治療有利于改善認(rèn)知功能。Vasilopoulos等[21]通過對(duì)比中年期降壓組、高血壓組和非高血壓組，發(fā)現(xiàn)高血壓組的視空間記憶與情景記憶損傷較降壓組、非高血壓組更為嚴(yán)重，而降壓治療組與非高血壓組認(rèn)知功能則沒有顯著差別。盡管中年期降壓治療可減輕認(rèn)知功能損害，降低AD、VaD、卒中等的發(fā)病，但老年期的降壓治療對(duì)認(rèn)知功能的改善并不顯著。Moonen等[22]對(duì)具有輕度認(rèn)知障礙的老年人(平均年齡>77歲)停止降壓治療16 w后發(fā)現(xiàn)，他們的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)以及日常生活能力并未有明顯的改變，降壓治療并不會(huì)改善認(rèn)知功能，降低AD和卒中的發(fā)生率與死亡率。

此外，降壓治療與認(rèn)知功能的關(guān)系不僅和年齡相關(guān)，還與服用降壓藥的種類有關(guān)。在檀香山老化研究中，Gelber等[23]在對(duì)2 197名無認(rèn)知障礙的高血壓患者(平均年齡為77歲)進(jìn)行了5～8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行矯正了以后，服用β受體阻滯劑可顯著改善認(rèn)知功能障礙，但其他抗高血壓藥如鈣離子拮抗劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，利尿劑等并無此作用。Rouch等[24]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其他類型的降壓藥，鈣離子拮抗劑與血管緊張素酶抑制劑可能對(duì)防止認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生有較為明顯的預(yù)防作用。Peter等[25]對(duì)平均年齡大于85歲的老年人群使用抗高血壓藥的情況與認(rèn)知功能的關(guān)系研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，服用鈣離子拮抗劑時(shí)三年后，認(rèn)知功能損傷程度較小，其他類型的抗高血壓藥均未顯示出對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用。

五、問題與展望

近年來，越來越多的研究關(guān)注高血壓與認(rèn)知功能的關(guān)系，加之影像學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展，高血壓作為認(rèn)知功能障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素之一也得到了一定的認(rèn)可，但是認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚不明確，可能涉及到遺傳、衰老、血管性風(fēng)險(xiǎn)因素等多種錯(cuò)綜復(fù)雜的因素，并且認(rèn)知功能障礙是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的初期或者伴隨癥狀。因此，預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生尤其重要，高血壓作為認(rèn)知功能障礙發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一， 潛在的影響機(jī)制有待進(jìn)一步的研究與證明。相信隨著研究的不斷深入，高血壓作為認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素的機(jī)制會(huì)更加明確，為其的預(yù)防和治療提供新的思路。

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·綜述·

王文瀟，碩士研究生，E-mail: xiaoxiaxbx@163.com

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2015-11-22；

2016-01-30)