于瑤，靳航，郭珍妮，劉浩源，楊弋

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性腦血管病主要的發(fā)病及復(fù)發(fā)原因，對于亞洲人群更是如此[1]。對ICAS進(jìn)行風(fēng)險評估非常重要，可以用來指導(dǎo)臨床決策、判斷預(yù)后及進(jìn)行臨床研究分組。但是單純對其血管狹窄程度進(jìn)行評估顯然不夠科學(xué)全面，現(xiàn)有研究結(jié)果及認(rèn)識更加強(qiáng)調(diào)應(yīng)從多方面進(jìn)行綜合評估。對于ICAS的科學(xué)評估，應(yīng)該至少包括以下幾個方面：在形態(tài)學(xué)上主要針對血管狹窄程度、斑塊特征等，血流評估方面則主要包括組織灌注情況、側(cè)支循環(huán)代償情況及血流動力學(xué)變化等[2]。形態(tài)學(xué)方面，除血管狹窄程度外，斑塊成分及易損性評估可通過高分辨磁共振成像多序列聯(lián)合進(jìn)行，如若動脈粥樣硬化斑塊存在纖薄的纖維帽、較大的脂質(zhì)核心或斑塊內(nèi)出血等，一般被認(rèn)為屬于不穩(wěn)定斑塊或易損斑塊[3]。而在血流評估方面，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念逐漸興起，個體化的血流動力學(xué)評估越來越受到臨床及科研的關(guān)注，也顯現(xiàn)出了非常有意義的前景。本文將對ICAS的血流評估進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 組織灌注評估

在急性缺血性病變發(fā)生時，缺血受損區(qū)域的腦細(xì)胞可在短時間內(nèi)發(fā)生眾多病理生理學(xué)改變，而病變處的組織灌注情況對該進(jìn)程的進(jìn)展及疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后有著重要的影響。尤其對于ICAS的患者，組織灌注情況的評價對于ICAS危險程度的分級以及治療方案的決策如是否行血管內(nèi)介入治療等均具有重要的指導(dǎo)意義。傳統(tǒng)的組織灌注評估方法主要包括正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，而近10年來，磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion imaging，MRP）評估方法逐漸興起，并在臨床得到了廣泛應(yīng)用，尤其該方法對缺血半暗帶的顯示對于急性期及超急性期腦卒中患者的治療決策起到了至關(guān)重要的評估作用[4]。同期在神經(jīng)影像領(lǐng)域，又出現(xiàn)了使用動脈自旋回波標(biāo)記成像（arterial spin labeling，ASL）評估組織灌注的方法。與之前的磁共振灌注序列相比，ASL序列的優(yōu)勢在于無須注射造影劑，不僅可以直觀顯示區(qū)域組織灌注情況，也可以進(jìn)行全腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的測定[5]，同時對于側(cè)支循環(huán)也具有一定的評價能力。部分研究對于ASL針對CBF顯示的準(zhǔn)確性進(jìn)行了證實(shí)，但也同時指出，與傳統(tǒng)的PET方法相比，ASL有時會出現(xiàn)過高估計(jì)CBF的現(xiàn)象[6]。ASL主要可對于CBF進(jìn)行測量，而MR灌注成像除可測定CBF外，還可以在注射造影劑的基礎(chǔ)上得到平均通過時間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時間（time to peak，TTP）和全腦血容量（cerebral blood volume，CBV）等多項(xiàng)指標(biāo)，從而對組織灌注進(jìn)行更為全面的綜合評價。這些方法學(xué)的進(jìn)步可以使我們更好地理解ICAS背后的病理生理學(xué)機(jī)制，更好地揭示狹窄部位的血流動力學(xué)改變，也為臨床決策提供了更為全面的支撐[2]。

2 側(cè)支循環(huán)評價

側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)主干血管供血不足時，用以穩(wěn)定該處血液供應(yīng)的輔助循環(huán)系統(tǒng)。動脈側(cè)支循環(huán)可來自硬膜內(nèi)、硬膜或硬膜外血管，大致分為三級：一級側(cè)支循環(huán)主要依賴于Willis環(huán)，二級側(cè)支循環(huán)包括眼動脈、軟腦膜動脈及一些相對較小的分支吻合，三級側(cè)支循環(huán)主要指新生血管。側(cè)支循環(huán)建立情況的評估對于缺血性卒中急性期血管內(nèi)治療的血管再通率有著良好的預(yù)測作用，同時還可以應(yīng)用于缺血性腦血管病近期轉(zhuǎn)歸、遠(yuǎn)期預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險的預(yù)測及評估[7-8]。

傳統(tǒng)的側(cè)支循環(huán)評估大多建立在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）的方法學(xué)基礎(chǔ)上，如美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）建立的側(cè)支循環(huán)評價系統(tǒng)分級，又稱ASITN評分，是側(cè)支循環(huán)評估領(lǐng)域的主要分級標(biāo)準(zhǔn)。DSA固然是側(cè)支循環(huán)評價的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其存在有創(chuàng)、費(fèi)用昂貴、風(fēng)險高等特點(diǎn)，其應(yīng)用亦存在諸多限制。近年來在無創(chuàng)評價側(cè)支循環(huán)的領(lǐng)域也有著諸多新技術(shù)的出現(xiàn)，如電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）領(lǐng)域的動態(tài)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（dynamic computed tomography angiography，d-CTA）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）領(lǐng)域的動態(tài)增強(qiáng)磁化率磁共振灌注成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced MR perfusion，DSCMRP）及ASL評價方法，近年來得到了愈加廣泛的應(yīng)用。DSC-MRP技術(shù)并非完全無創(chuàng)，需要注射順磁性對比劑，而ASL所使用的是高頻脈沖信號，對血流進(jìn)行自旋信號標(biāo)記，不需要外源性對比劑的注入[9]。ASL主要應(yīng)用于對組織灌注的直接評價，從而側(cè)面評估側(cè)支循環(huán)。例如近期出現(xiàn)的利用全腦血流量的變化評價側(cè)支循環(huán)的計(jì)算方法，利用ASL序列得到不同時間點(diǎn)的健側(cè)與血管狹窄側(cè)的CBF信息，而后進(jìn)行對比分析與計(jì)算，從而反映出側(cè)支循環(huán)所提供的血流與狹窄血管所供應(yīng)的血流對血管狹窄側(cè)的灌注情況所產(chǎn)生的不同影響[10]。而DSCMRP可利用MRP的原始數(shù)據(jù)，分別在“動脈期”“毛細(xì)血管期”及“靜脈期”生成側(cè)支血流地圖，如針對大腦中動脈供血區(qū)的評估，可通過6張連續(xù)的軸位圖像，分別在“早”、“中”、“晚”3個時期進(jìn)行血流的判別，并進(jìn)行ASTIN評分。已有研究指出，DSC-MRP在無創(chuàng)評價側(cè)支循環(huán)領(lǐng)域與DSA評分結(jié)果具有較高的一致性，且對于軟腦膜側(cè)支循環(huán)而言，在“動脈期”及“毛細(xì)血管期”的血流分析更具優(yōu)勢[11]。但DSC-MRP的評價效力尚未得到多中心研究的證實(shí)。此外，亦有研究使用相位對比磁共振血管成像（phase-contrast magnetic resonance angiography，PC-MRA）的方法對顱內(nèi)動脈的流量及流速進(jìn)行定量測定，通過感興趣區(qū)域血流量及血液流速的分析，結(jié)合全腦灌注數(shù)值，從而得到側(cè)支循環(huán)的效力信息，提供了一種評估側(cè)支循環(huán)及探索側(cè)支循環(huán)潛在機(jī)制的新方法與新思路[12]。

3 血流動力學(xué)評估

3.1 計(jì)算機(jī)流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD） CFD血流動力學(xué)分析是指在電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）等方法所獲得的血管幾何模型的基礎(chǔ)上，結(jié)合動脈血壓、血流速度和循環(huán)阻力等生理指標(biāo)，通過計(jì)算機(jī)流體動力學(xué)的方法，得到血管狹窄處的血流模擬，并對狹窄處血流動力學(xué)進(jìn)行定量評估[2]。通過計(jì)算機(jī)模擬可以得到血管狹窄處的各項(xiàng)血流指標(biāo)，如壓力梯度、血液流速、內(nèi)皮剪應(yīng)力和血流螺旋性等[13]。尤其是狹窄處的內(nèi)皮剪應(yīng)力，目前已有多項(xiàng)研究表明，較高的內(nèi)皮剪應(yīng)力可通過各項(xiàng)生理機(jī)制直接激活血小板相關(guān)通路[14]，并與血小板在相應(yīng)位置的黏附聚集等病理生理過程具有相關(guān)性[15-16]，所以通過對狹窄部位的內(nèi)皮剪應(yīng)力進(jìn)行評估可以在一定程度上預(yù)測血管狹窄的危險程度。同時，CFD所得到的壓力梯度值在評估血流受損程度方面更具有較大的研究前景，血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow ratio，F(xiàn)FR）概念的引入即與之密切相關(guān)。FFR值，意指血管狹窄部位前后的壓力比值，在正常人群中的理論值為1。在心血管領(lǐng)域，該比值可通過有創(chuàng)的冠狀動脈造影術(shù)或無創(chuàng)的CTA方法獲得，已被廣泛應(yīng)用于冠狀動脈狹窄的血流動力學(xué)評估，進(jìn)而輔助介入治療決策，提高了心血管類疾病診斷及治療的準(zhǔn)確性及個體化水平[17-18]。FFR值在腦血管領(lǐng)域的引入有利于對ICAS患者進(jìn)行更為精準(zhǔn)的評估及管理，并可以協(xié)助進(jìn)行風(fēng)險分層，避免了絕對化使用單一指標(biāo)如狹窄程度，血液流速等進(jìn)行評價的片面性，有助于在個體化血流動力學(xué)評價的基礎(chǔ)上進(jìn)行更為科學(xué)的管理[19]。近期有研究證實(shí)，較高的FFR與ICAS的卒中發(fā)生率具有相關(guān)性，同時發(fā)現(xiàn)狹窄前后的血液流速比以及剪應(yīng)力比值與卒中發(fā)生率也具有明顯的相關(guān)性，這一結(jié)論還有待更大規(guī)模的研究予以證實(shí)，但對于精準(zhǔn)化血流動力學(xué)評估提供了一個較為科學(xué)的研究方法與思路[20]。CFD在方法學(xué)上尚存在部分缺陷，如遠(yuǎn)端壓力負(fù)值的出現(xiàn)，可源于遠(yuǎn)端出口處血液流速的下降，今后可利用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）或PC-MRA所得數(shù)值設(shè)置個體化流速界定予以矯正[20]。

3.2 信號強(qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR） SIR是建立在時間飛躍法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）方法學(xué)基礎(chǔ)上的后期處理方法，在最大密度投影相（maximum intensity project，MIP）上，根據(jù)其信號強(qiáng)度與血流動力學(xué)相關(guān)的原理，利用背景信號作為校正，對狹窄前后感興趣區(qū)域的信號強(qiáng)度進(jìn)行測量，從而得到相應(yīng)的信號強(qiáng)度值（signal intensity，SI）并作比[21]。SI值的獲得依賴于后期對于感興趣區(qū)域的選擇，因而具有一定的主觀性，但由于MRA是一種無創(chuàng)且常用的檢查手段，而SIR方法對頸內(nèi)動脈、顱內(nèi)大腦中動脈M1段及基底動脈的顯示在觀察者間可重復(fù)性證實(shí)良好，其在臨床仍有較好的應(yīng)用前景。既往有研究指出SIR指數(shù)小于0.9可作為缺血性腦卒中再發(fā)的危險因素[19]，但現(xiàn)在尚無一個準(zhǔn)確的臨界分值對血管狹窄的危險程度進(jìn)行分層[22]。SIR值可以有效評估ICAS血管狹窄處的功能損傷程度，進(jìn)而評價病變嚴(yán)重程度及預(yù)測卒中再發(fā)風(fēng)險，尤其對于狹窄程度為70%～99%人群，利用SIR值輔助危險程度分層具有顯著的意義[23]。此外，SI值在斑塊易損性分析方面也存在部分應(yīng)用。相關(guān)研究提示，若存在斑塊內(nèi)高SI值則提示可能存在斑塊內(nèi)出血[24]。但SIR序列仍存在定量過程的不穩(wěn)定性等問題，其血流定量結(jié)果存在相對較大的變異性，在方法學(xué)上仍有提升的空間。

3.3 PC-MRA PC-MRA或Flow序列，是一種可以在顯示血管的基礎(chǔ)上直接得出血管內(nèi)血液流速及血液流量的影像學(xué)方法，3D-Flow序列可以得到在3個方向上的血流信息，而4D-Flow序列則在3D-Flow方法學(xué)的基礎(chǔ)上添加了即時的血管內(nèi)血流信息，從而更加全面具體地評估目標(biāo)血管的血流動力學(xué)[25]。與TCD不同，F(xiàn)low序列可以直接得到血流的絕對流速，且不僅限于顱內(nèi)Willis環(huán)大血管，其對于小血管如眼動脈的血流情況也可以進(jìn)行良好的顯示[26]。此外，F(xiàn)low序列還可以得到顱內(nèi)Willis環(huán)的血流分布情況[12]，可對特定血管的感興趣區(qū)域進(jìn)行測定，有研究指出，狹窄遠(yuǎn)端血流量的情況與卒中的再發(fā)風(fēng)險相關(guān)，尤其對于癥狀性椎基底動脈狹窄的患者，狹窄遠(yuǎn)端血流量較低的人群卒中再發(fā)風(fēng)險相對更高[27]。因而Flow序列對于ICAS的危險性分層具有較高的現(xiàn)實(shí)意義。此外，F(xiàn)low序列還可應(yīng)用于評估血管反應(yīng)性等[28]。

以上所介紹的各種方法都分別提示了ICAS的一個評估側(cè)面，將多種方法進(jìn)行合理的選擇與應(yīng)用方能得到相對全面的血流評估，同時，結(jié)合高分辨磁共振等形態(tài)學(xué)評價手段，便可對ICAS建立較為客觀全面的評估系統(tǒng)的雛形。然而方法學(xué)的冗雜仍是臨床應(yīng)用及推廣的一大瓶頸，期望在未來可以出現(xiàn)更加簡便高效的評價手段，將血管狹窄的形態(tài)學(xué)與血流動力學(xué)更加緊密地結(jié)合起來，從而進(jìn)行更為精準(zhǔn)的危險分層及治療評估，推動臨床治療的精準(zhǔn)化進(jìn)程。

1 Kasner SE，Chimowitz MI，Lynn MJ，et al.Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis[J].Circulation，2006，113：555-563.

2 Leng X，Wong KS，Liebeskind DS.Evaluating intracranial atherosclerosis rather than intracranial stenosis[J].Stroke，2014，45：645-651.

3 Bodle JD，F(xiàn)eldmann E，Swartz RH，et al.Highresolution magnetic resonance imaging：an emerging tool for evaluating intracranial arterial disease[J].Stroke，2013，44：287-292.

4 Khan R，Nael K，Erly W.Acute stroke imaging：what clinicians need to know[J].Am J Med，2013，126：379-386.

5 Donahue MJ，Strother MK，Hendrikse J.Novel MRI approaches for assessing cerebral hemodynamics in ischemic cerebrovascular disease[J].Stroke，2012，43：903-915.

6 Bokkers RP，Bremmer JP，van Berckel BN，et al.Arterial spin labeling perfusion MRI at multiple delay times：a correlative study with H(2)(15)O positron emission tomography in patients with symptomatic carotid artery occlusion[J].J Cereb Blood Flow metab，2010，30：222-229.

7 Bang OY，Saver JL，Kim SJ，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke，2011，42：693-699.

8 Shuaib A，Butcher K，Mohammad AA，et al.Collateral blood vessels in acute ischaemic stroke：a potential therapeutic target[J].Lancet Neurol，2011，10：909-921.

9 Calamante F，Thomas DL，Pell GS，et al.Measuring cerebral blood flow using magnetic resonance imaging techniques[J].J Cereb Blood Flow metab，1999，19：701-735.

10 Lyu J，Ma N，Liebeskind DS，et al.Arterial spin labeling magnetic resonance imaging estimation of antegrade and collateral flow in unilateral middle cerebral artery stenosis[J].Stroke，2016，47：428-433.

11 Kim SJ，Son JP，Ryoo S，et al.A novel magnetic resonance imaging approach to collateral flow imaging in ischemic stroke[J].Ann Neurol，2014，76：356-369.

12 Zarrinkoob L，Ambarki K，Wahlin A，et al.Blood flow distribution in cerebral arteries[J].J Cereb Blood Flow metab，2015，35：648-654.

13 Schirmer CM，Malek AM.Prediction of complex flow patterns in intracranial atherosclerotic disease using computational fluid dynamics[J].Neurosurgery，2007，61：842-851.

14 Kroll MH，Hellums JD，McIntire LV，et al.Platelets and shear stress[J].Blood，1996，88：1525-1541.

15 Nesbitt WS，Westein E，Tovar-Lopez FJ，et al.A shear gradient-dependent platelet aggregation mechanism drives thrombus formation[J].Nat Med，2009，15：665-673.

16 Wentzel JJ，Chatzizisis YS，Gijsen FJ，et al.Endothelial shear stress in the evolution of coronary atherosclerotic plaque and vascular remodelling：current understanding and remaining questions[J].Cardiovasc Res，2012，96：234-243.

17 Carrick D，Behan M，F(xiàn)oo F，et al.Usefulness of fractional flow reserve to improve diagnostic efficiency in patients with non-ST elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2013，111：45-50.

18 De Bruyne B，Sarma J.Fractional flow reserve：a review：invasive imaging[J].Heart，2008，94：949-959.

19 Liebeskind DS，F(xiàn)eldmann E.Fractional flow in cerebrovascular disorders[J].Interv Neurol，2013，1：87-99.

20 Leng X，Scalzo F，Ip HL，et al.Computational fluid dynamics modeling of symptomatic intracranial atherosclerosis may predict risk of stroke recurrence[J].PLoS One，2014，9：e97531.

21 Leng X，Wong LK，Soo Y，et al.Signal intensity ratio as a novel measure of hemodynamic significance for intracranial atherosclerosis[J].Int J Stroke，2013，8：E46.

22 Leng X，Ip HL，Soo Y，et al.Interobserver reproducibility of signal intensity ratio on magnetic resonance angiography for hemodynamic impact of intracranial atherosclerosis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22：e615-e619.

23 Liebeskind DS，Kosinski AS，Lynn MJ，et al.Noninvasive fractional flow on MRA predicts stroke risk of intracranial stenosis[J].J Neuroimaging，2015，25：87-91.

24 Gupta A，Baradaran H，Kamel H，et al.Intraplaque high-intensity signal on 3D time-of-flight MR angiography is strongly associated with symptomatic carotid artery stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol，2014，35：557-561.

25 Francois CJ.Advances in CT and MR technology[J].Perspect Vasc Surg Endovasc Ther，2012，24：128-136.

26 Ambarki K，Hallberg P，Johannesson G，et al.Blood flow of ophthalmic artery in healthy individuals determined by phase-contrast magnetic resonance imaging[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54：2738-2745.

27 Amin-Hanjani S，Du X，Zhao M，et al.Use of quantitative magnetic resonance angiography to stratify stroke risk in symptomatic vertebrobasilar disease[J].Stroke，2005，36：1140-1145.

28 Caputi L，Ghielmetti F，F(xiàn)arago G，et al.Cerebrovascular reactivity by quantitative magnetic resonance angiography with a CO2challenge.Validation as a new imaging biomarker[J].Eur J Radiol，2014，83:1005-1010.