曾瑞，李春芳，劉蕾，杜寧，張軒，陳書麗，薛蓉

卒中是世界上威脅中老年患者的主要疾病，不僅具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高社會負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)，還可造成認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者及家屬的生活質(zhì)量。既往卒中后認(rèn)知障礙的研究多集中于血管性癡呆（vascular dementia，VaD），近年血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）概念[1]的提出進(jìn)一步擴(kuò)展了VaD，VCI是由血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂等）、明顯（腦梗死、腦出血）或不明顯（腦白質(zhì)疏松等）腦血管病引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類綜合征，包含前驅(qū)癥狀期[非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（VCI-no dementia，VCIND）]和臨床癥狀完全表現(xiàn)期（VaD）。研究指出多數(shù)VCIND患者最終可能發(fā)展為VaD，如果能得到足夠早期的診斷，VaD仍有防治的可能[2]，本研究通過對急性缺血性卒中患者VCI及其亞型VCIND與VaD的影響因素進(jìn)行研究，以期有助于VCI高危人群的早期識別和防治，也有助于VCI預(yù)防及治療方法的選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年6月至2015年6月就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的491例急性缺血性卒中患者為研究對象，平均年齡（62.65±9.07）歲，平均受教育程度（10.44±3.73）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等確診的急性缺血性卒中患者；②無明顯智力障礙和語言理解障礙，能配合完成各種量表的測評。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，患者登記入組前均由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已診斷為神經(jīng)退行性癡呆或由腦炎、癲癇等血管因素以外原因所致認(rèn)知障礙者；②嚴(yán)重失語、聽力障礙或意識障礙不能正常交流的患者；③既往有精神疾病患者，如抑郁及精神分裂等；④有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者，如腫瘤、心功能衰竭、呼吸衰竭等；⑤首次卒中發(fā)病前已有認(rèn)知主訴的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 應(yīng)用前期已建立的血管性認(rèn)知障礙數(shù)據(jù)庫登記患者的年齡、性別、低受教育程度和體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）等一般人口學(xué)信息；記錄患者的血管危險因素（如高血壓、糖尿病、心臟病、既往卒中史和卒中次數(shù)等）；對患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、頭顱CT或MRI檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（血糖、血脂和D-二聚體等）及Essen評分；記錄患者的病變方位（左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè)）及病變部位（如幕上病變即小腦幕以上腦組織病變）；采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估入院時患者神經(jīng)功能缺損程度；于腦梗死發(fā)?。?0±2）d對患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、臨床癡呆指數(shù)量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）評分及低分子肝素治療急性卒中試驗(yàn)（the Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。所有研究對象均接受標(biāo)準(zhǔn)的卒中治療，所有神經(jīng)心理測評均由接受過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)心理測評員進(jìn)行測評評分。

1.2.2 認(rèn)知診斷及分組 參照MoCA使用與評分指導(dǎo)手冊，MoCA＜26分為認(rèn)知功能障礙（若受教育年限≤12年則加1分），依據(jù)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)）和中國血管性認(rèn)知障礙診治指南[1]中VCI診斷及分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，將入組患者分為認(rèn)知正常組（no cognitive impairment，NCI）（無認(rèn)知障礙主訴，MoCA≥26分且CDR=0）和VCI組（主訴或知情者報告有認(rèn)知損害，而且客觀檢查也有認(rèn)知損害的證據(jù)，MoCA＜26分，CDR≥0.5，認(rèn)知損害由血管因素導(dǎo)致，有卒中病史、神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征且CT或MRI證實(shí)有腦血管病證據(jù)）；VCI組包括VCIND組（CDR=0.5，日常能力基本正常；復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害；不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)）和VaD組（CDR≥1，認(rèn)知功能損害明顯影響日常生活能力、職業(yè)或社交能力，符合DSM-IV癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進(jìn)行處理，計數(shù)資料用頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，兩組間比較采用四格表卡方檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。多因素分析中分別設(shè)立NCI和VCIND作為風(fēng)險值1進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患者一般人口學(xué)信息比較 本研究納入491例急性缺血性卒中患者，VCI患者343例（69.86%），其中VCIND患者185例（37.68%），VaD患者158例（32.18%），男性344例，女性147例（男∶女=2.34∶1），平均年齡（62.65±9.07）歲，平均受教育程度（10.44±3.73）年。年齡、BMI在各組間差異均無顯著性（P＞0.05）；受教育年VCI組低于NCI組（P＜0.001），VaD組低于VCIND組（P=0.046），VCI患者中女性（P=0.004）及低受教育程度（P＜0.001）所占比例顯著高于NCI患者，差異均有顯著性（表1）。

2.2 血管危險因素、生化指標(biāo)及病變部位比較VCI組糖尿病（P=0.005）、心臟?。≒=0.045）、卒中家族史（P=0.005）、卒中次數(shù)（P=0.014）、D-二聚體（P=0.001）及幕上病變（P＜0.001）顯著高于NCI組，差異有顯著性；VaD組既往卒中史（P=0.013）、卒中次數(shù)（P=0.001）均高于VCIND組，幕下病變（P＜0.001）低于VCIND組，差異有顯著性（表2）。

表1 NCI與VCI組、VCIND與VaD組一般人口學(xué)信息比較

表2 NCI與VCI組、VCIND與VaD組血管危險因素、生化指標(biāo)及病變部位比較

2.3 卒中患者TOAST分型、Essen評分及NIHSS評分比較 單因素分析顯示VCI組患者Essen（P=0.024）、NIHSS（P＜0.001）評分顯著高于NCI組；VaD組患者Essen（P=0.032）、NIHSS（P=0.005）評分、大動脈粥樣硬化型梗死的比例（P＜0.001）顯著高于NCI組，小動脈閉塞型梗死的比例（P＜0.001）顯著低于VCIND組，差異均有顯著性（表3）。

2.4 多因素回歸分析 分別設(shè)立NCI和VCIND作為風(fēng)險值1，單因素分析差異具有顯著性的變量經(jīng)二分類Logistic回歸分析計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），與NCI比較，糖尿病（OR2.328，95%CI1.392～3.894，P=0.001）、高D-二聚體水平（OR1.001，95%CI1.000～1.002，P=0.007）是VCI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，受教育程度（OR0.730，95%CI0.648～0.822，P＜0.001）是VCI發(fā)生的保護(hù)因素（表4）；與VCIND比較，卒中次數(shù)（OR1.789，95%CI1.005～3.185，P=0.048）、大動脈粥樣硬化型腦梗死（OR2.340，95%CI1.460～3.751，P＜0.001）及嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損（NIHSS評分）（OR1.098，95%CI1.020～1.183，P=0.013）是VaD的獨(dú)立危險因素。而幕下病變（OR0.300，95%CI0.172～0.524，P＜0.001）患者發(fā)生VaD的風(fēng)險明顯小于幕上病變患者（表5）。

表3 NCI與VCI組、VCIND與VaD組TOAST分型、Essen評分及NIHSS評分比較

表4 與NCI相比，VCI患病危險因素的二分類Logistics回歸分析

3 討論

隨著社會老齡化加劇和腦血管病發(fā)病率的增加，VCI患病率越來越高，最新愛爾蘭的一項(xiàng)研究顯示[4]半數(shù)以上（56.6%）缺血性卒中患者6個月后患有VCI，且與腦血管病史顯著相關(guān)，國內(nèi)一項(xiàng)基于社區(qū)的橫斷面研究顯示卒中后VCI的比例高達(dá)80.97%[5]，其中VCIND占48.91%，VaD占32.05%；VCIND被認(rèn)為是VaD的前驅(qū)癥狀期，多數(shù)VCIND患者最終可能發(fā)展為VaD，如果能得到足夠早期的診斷，VaD仍有防治的可能[2]，然而既往研究多集中于VaD[6]，對VCIND[7]的研究較少，Sachdev[7]報道36.7%的卒中患者發(fā)展為VaMCI，本研究納入491例急性腦梗死住院患者中VCI占69.86%，其中VCIND占37.68%，VaD占32.18%，與既往報道相似。

表5 與VCIND相比，VaD患病危險因素的二分類Logistics回歸分析

血管危險因素通過增加卒中本身或復(fù)發(fā)的風(fēng)險從而影響VCI的發(fā)生甚至最終發(fā)展為VaD。本研究中低受教育程度是VCI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，其中女性患者更易發(fā)生認(rèn)知障礙，與既往報道一致[4，7]。此外，本研究與既往研究[8]均顯示糖尿病是VCI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，在VaD與VCIND組間未見顯著差異，提示糖尿病在VCI的早期發(fā)生中具有重要作用，而對VaD的發(fā)生作用不顯著，這可能由于糖尿病通過誘導(dǎo)乳酸酸中毒和釋放自由基來加重缺血半暗帶的組織細(xì)胞損傷來加重認(rèn)知損傷，且糖尿病早期以小血管損傷為主，而小血管病是VCI的主要病因[9]。Khedr等[6]報道心臟病與卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生顯著相關(guān)，本研究中VCI組心臟病所占比例顯著高于NCI組，卻未見明顯相關(guān)性。

卒中本身對卒中后認(rèn)知功能的影響更加顯著。國內(nèi)社區(qū)人口調(diào)查中腦梗死的出現(xiàn)及梗死的數(shù)量與執(zhí)行功能、反應(yīng)速度、認(rèn)知的靈活性等存在顯著相關(guān)性[10]，神經(jīng)功能缺損程度越重越容易出現(xiàn)認(rèn)知受損[8]，且優(yōu)勢半球腦梗死更易發(fā)生血管性癡呆[6]。本研究中VaD與VCIND比較，卒中次數(shù)、嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損是VaD發(fā)生的獨(dú)立危險因素，幕上病變是VCI的獨(dú)立危險因素，而是否優(yōu)勢半球病變均未見顯著差異。此外，本研究發(fā)現(xiàn)有卒中家族史患者更易發(fā)生VCI，提示卒中后認(rèn)知障礙可能受遺傳因素的影響，可能與卒中及腦動脈硬化的發(fā)生受遺傳因素影響有關(guān)[9]，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

此外，本研究在一般人口學(xué)信息、血管危險因素、卒中次數(shù)、神經(jīng)功能缺損程度以及病變部位等常見相關(guān)因素分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步從缺血性卒中TOAST病因分型、卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險評估及血液生化檢查等角度探討其潛在的相關(guān)風(fēng)險因素，以期多角度指導(dǎo)VCI的臨床識別與干預(yù)。

TOAST分型側(cè)重于缺血性卒中病因及發(fā)病機(jī)制的分類，在臨床應(yīng)用廣泛，但TOAST病因分型與VCI、VCIND及VaD的相關(guān)性研究較少。小血管病是VCI的主要病因[11]，其中腔隙性腦梗死與VCI顯著相關(guān)[12]，本研究發(fā)現(xiàn)TOAST病因分型的小動脈閉塞型梗死的比例在VCIND組顯著高于VaD組，而大動脈粥樣硬化型腦梗死的比例VaD組顯著高于VCIND組，是VaD發(fā)生的獨(dú)立危險因素，提示小動脈閉塞型梗死患者多發(fā)生VCIND，而大動脈粥樣硬化型梗死患者更易發(fā)展為VaD，這可能與大動脈粥樣硬化型腦梗死損傷面積大、復(fù)發(fā)風(fēng)險高[13]和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)破壞嚴(yán)重有關(guān)。

Essen評分是評估缺血性卒中再發(fā)的重要風(fēng)險分層工具，匯集了卒中復(fù)發(fā)的常見危險因素，對大卒中、小卒中等均可預(yù)測[14]。血管危險因素越多，發(fā)生癡呆的風(fēng)險越高，本研究發(fā)現(xiàn)Essen評分VCI組顯著高于NCI組，VaD組顯著高于VCIND組，表明卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險越高，發(fā)生VCI或VaD的可能性越大。

D-二聚體是纖維蛋白交聯(lián)后的降解產(chǎn)物，是血栓形成狀態(tài)的臨床生物標(biāo)志，卒中患者中可見D-二聚體水平升高[15]，抗凝治療在減少卒中復(fù)發(fā)的同時也可減慢認(rèn)知功能的減退[4]，而D-二聚體水平與急性缺血性卒中后VCI是否相關(guān)未見確切報道，本研究進(jìn)行相關(guān)生化檢查分析顯示VCI組D-二聚體水平顯著高于NCI組，是卒中后VCI發(fā)生的獨(dú)立危險因素與預(yù)測因素之一。

因此，早期控制糖尿病、D-二聚體水平及其他血管危險因素，篩查和干預(yù)大動脈粥樣硬化等血管病變，重視并治療小動脈閉塞型梗死，積極預(yù)防卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā)，對VCI早期預(yù)防具有重要意義，也可為VaD前期階段的防治提供時機(jī)。本研究尚有不足之處，納入的研究對象為急性卒中住院患者，尚未進(jìn)行隨訪研究分析認(rèn)知功能的發(fā)展變化，納入患者排除了嚴(yán)重失語、聽力障礙、意識障礙或不能配合認(rèn)知測評的患者，可能會低估卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生率，待進(jìn)一步大樣本多中心隨訪研究。

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