趙雪銀 王曉 聶紹平

綜 述

P2Y12受體抑制劑與他汀類藥物相互作用的研究進(jìn)展

趙雪銀 王曉 聶紹平

抗血小板藥物； 他??； 藥物相互作用

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是以冠脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)完全或者不完全性血栓形成為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。在這一過(guò)程中，血小板的活化及繼發(fā)的凝血因子激活是發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抗血小板及降脂、穩(wěn)定斑塊是冠心病防治中兩項(xiàng)基本并且重要的治療措施。目前獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用且指南推薦用于ACS或者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary interventions，PCI）患者的三類抗血小板藥物包括：COX-1拮抗劑，如阿司匹林；ADP-P2Y12受體拮抗劑，如噻氯吡啶、普拉格雷、普拉格雷、替格瑞洛；GPⅡb/Ⅲa抑制劑，如阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班。我國(guó)目前常用的口服抗血小板藥物除阿司匹林外，還有氯吡格雷及新型抗血小板藥物替格瑞洛。

氯吡格雷抗血小板聚集治療，已作為指南用于ACS和PCI的患者，與阿司匹林聯(lián)用共同預(yù)防血栓形成，從而有效降低心血管事件發(fā)生率。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，是不用經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）同工酶轉(zhuǎn)化的非噻吩吡啶類的P2Y12受體拮抗劑，其對(duì)二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用[1]。替格瑞洛比氯吡格雷起效更迅速，血小板抑制作用更加顯著。Gurbel等[2]的研究表明，對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者，替格瑞洛仍然有效。PLATO試驗(yàn)[3]結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛在心血管死亡、心肌梗死、全因死亡的整個(gè)復(fù)合終點(diǎn)事件中，都有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

同時(shí)，隨著各種研究的不斷深入及治療指南的完善，為了進(jìn)一步降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)脂、降糖、降壓等綜合治療也被列入冠心病治療指南，因此，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用在冠心病治療中非常普遍，同時(shí)也增加了藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是多種藥物均經(jīng)過(guò)肝臟P450代謝時(shí)。羥甲基戊二酰輔酶A（HMG．CoA）還原酶抑制劑即他汀類藥物，除調(diào)脂外，還有抗炎、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能等作用，正因?yàn)槠渌幚碜饔玫亩嘈?，在冠心病的治療中具有不可替代的作用[4]。他汀類藥物根據(jù)其體內(nèi)代謝酶的不同可大致分為兩類，即主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和不以細(xì)胞色素P4503A4為主要代謝酶的瑞舒伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀。在體內(nèi)經(jīng)同一種酶代謝的藥物，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用或其他作用而相互影響。由于替格瑞洛及氯吡格雷分解后的活性產(chǎn)物均經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝，因此，從藥代學(xué)的基礎(chǔ)上分析，這些藥物之間可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，進(jìn)而影響到臨床用藥的安全性。本文著重探討我國(guó)目前常用的這兩種抗血小板藥物氯吡格雷及替格瑞洛，與經(jīng)CYP3A4代謝的他汀聯(lián)合使用時(shí)的臨床安全性。

1 他汀類藥物、氯吡格雷及替格瑞洛的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1.1 他汀類藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 他汀類藥物是廣泛應(yīng)用于臨床的公認(rèn)的高效降脂藥。其降脂作用是通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇合成途徑的限速酶），從而抑制膽固醇的合成，使血液中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量下降。通過(guò)肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝的他汀有阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀，屬于脂溶性他汀，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為親水性的代謝產(chǎn)物而經(jīng)腎臟清除，較易和同樣依賴肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝的脂溶性藥物發(fā)生相互作用，從而增加副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；而氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等水溶性他汀主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9代謝，較少和其他藥物發(fā)生相互作用。

1.2 氯吡格雷的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 氯吡格雷是ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制劑，是一種無(wú)抗血小板聚集活性的前體藥物，在體內(nèi)通過(guò)兩個(gè)連續(xù)的細(xì)胞色素氧化酶介導(dǎo)的氧化步驟轉(zhuǎn)換成為不穩(wěn)定的活性硫醇代謝產(chǎn)物，通過(guò)二硫鍵不可逆地和血小板表面的P2Y12 ADP受體相結(jié)合，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷服用后85%在體內(nèi)被酯酶代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，剩余的15%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶同工酶兩步代謝后生成活性代謝產(chǎn)物。第一步生物轉(zhuǎn)化主要由三種酶催化：CYP2C19、CYPlA2、CYP286；第二步生物轉(zhuǎn)化主要包括四種酶：CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6，經(jīng) CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4途徑代謝產(chǎn)生的活性產(chǎn)物分別為32.9%、6.76%、20.6%和39.8%，其中CYP3A4在氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成中發(fā)揮最主要作用[5-7]。

1.3 替格瑞洛的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物，其本身是一種前提藥物，無(wú)需經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化就具有抗血小板活性。替格瑞洛口服后在肝臟主要經(jīng)CYP3A4代謝，很少部分由CYP3A5代謝，轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物ARC124910XX和非活性代謝產(chǎn)物AR-C133913XX[8]。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化，發(fā)揮抗血小板作用。

2 他汀類藥物與氯吡格雷及替格瑞洛在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上的相互作用

2.1 他汀類藥物與氯吡格雷在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上的相互作用 脂溶性他汀與氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生均通過(guò)CYP3A4代謝，從藥動(dòng)學(xué)角度上分析，脂溶性他汀有可能會(huì)影響氯吡格雷活性成分的產(chǎn)生，進(jìn)而降低氯吡格雷的抗血小板聚集功效。雖然這被認(rèn)為是氯吡格雷抵抗發(fā)生的可能原因之一，但目前尚不能確定二者相互作用是否會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板作用。早期Lau等[9]的研究提出，阿托伐他汀可降低氯吡格雷的抗血小板活性。這一結(jié)論得出后引起了心血管領(lǐng)域的廣泛關(guān)注與質(zhì)疑，這之后有多項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)研究對(duì)氯吡格雷與他汀類藥物間的相互作用進(jìn)行了研究。Neubauer等[10]研究了47例PCI患者，均服用氯吡格雷300 mg負(fù)荷量，之后每日服用75 mg。在服用氯吡格雷后的0、5、48 h測(cè)定 ADP誘導(dǎo)的 P選擇素（CD62P）的表達(dá)，結(jié)果顯示，氯吡格雷合用阿托伐他汀或辛伐他汀時(shí)，在負(fù)荷劑量下其抗血小板聚集作用5 h減弱29.3%，48 h減弱16.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Mach等[11]測(cè)定了21例健康志愿者同時(shí)服用氯吡格雷和不同種類他汀后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的變化，結(jié)果顯示，辛伐他汀和氟伐他汀能明顯抑制氯吡格雷的抗血小板聚集功能，而瑞舒伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀則對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集功能無(wú)影響。而在另外一些臨床研究中，卻得出了不同結(jié)果。一項(xiàng)基于丹麥人群的隊(duì)列研究，入選了自2002-2005年共13 001例行PCI的患者，隨訪12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否合用他汀，對(duì)于使用氯吡格雷的患者，其主要心血管事件發(fā)生率沒(méi)有明顯影響[12]。Pelliccia等[13]選擇了122例穩(wěn)定型心絞痛患者，在接受阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)1周的洗脫期，分別給予阿托伐他汀40 mg及瑞舒伐他汀20 mg，1個(gè)月后再相互交叉，分別在1個(gè)月時(shí)測(cè)定血小板反應(yīng)單位［P2Y（12）reaction units，PRU］，使用氯吡格雷后的高血小板反應(yīng)活性被定義為PRU值＞235。阿伐他汀30 d治療，與基準(zhǔn)值相比，血小板反應(yīng)活性沒(méi)有明顯改變，只有2例患者出現(xiàn)PRU＞235。同樣，經(jīng)過(guò)30 d的瑞舒伐他汀治療，患者的血小板反應(yīng)性也沒(méi)有明顯改變，只有3例出現(xiàn)PRU＞235。在這個(gè)研究中，沒(méi)有明確證據(jù)支持經(jīng)CYP3A4途徑代謝的他汀對(duì)血小板反應(yīng)性有影響。Zahno等[14]通過(guò)一項(xiàng)關(guān)于藥物相互作用對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響的體外研究，指出阿托伐他汀和辛伐他汀作為CYP3A4的底物均可影響氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化，從而降低氯吡格雷的抗血小板活性，而普伐他汀則無(wú)類似作用。但是這種影響只有在氯吡格雷濃度＞10μmol/L時(shí)發(fā)生，因?yàn)樵诖朔N濃度下CYP3A4主要負(fù)責(zé)氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，而氯吡格雷濃度≤10μmol/L時(shí)CYP2C19起主要作用。這也許可以部分解釋目前在體外和體內(nèi)研究中，氯吡格雷藥物相互作用之間的結(jié)果分歧。鑒于目前的研究結(jié)果存在一定的矛盾，同時(shí)冠心病患者氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物具有一定的普遍性，有必要對(duì)兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以更好地指導(dǎo)臨床藥物治療。

2.2 他汀類藥物與替格瑞洛在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上的相互作用 在一項(xiàng)關(guān)于替格瑞洛藥物代謝方面的研究表明，替格瑞路不僅是CYP3A的底物，還是CYP3A較弱的抑制劑或誘導(dǎo)劑[15]。所以替格瑞洛與經(jīng)CYP3A代謝的他汀類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可減慢他汀類藥物代謝，增加這類他汀類藥物的血藥濃度，從而導(dǎo)致他汀類藥物副作用的增加。而反過(guò)來(lái)，替格瑞洛與他汀聯(lián)合使用時(shí)，他汀對(duì)替格瑞洛沒(méi)有類似的影響[16]。

在一項(xiàng)關(guān)于替格瑞洛聯(lián)合阿托伐他汀或辛伐他汀在藥物代謝相互影響的安慰劑對(duì)照研究中指出，同時(shí)服用替格瑞洛與經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物可使后者的血漿藥物峰濃度（peak concentration）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）升高[17]。給予替格瑞洛負(fù)荷劑量270 mg，阿托伐他汀組維持劑量為90 mg，每天2次，辛伐他汀組為180 mg，每天2次。在第5天時(shí)給予阿托伐他汀或辛伐他汀單一劑量80 mg，經(jīng)過(guò)7～10 d的洗脫期后，兩組分別更換用藥方案。最后結(jié)果顯示，阿托伐他汀的Cmax和AUC0-t分別平均增加了23%和36%，其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC0-t分別平均增加了13%～55%和33%～67%。這種代謝的相互作用對(duì)辛伐他汀的影響更大一些，辛伐他汀的Cmax和AUC0-t分別平均增加81%和56%，辛伐他汀酸代謝產(chǎn)物增加了52%～64%。為什么會(huì)產(chǎn)生這種對(duì)CYP3A抑制劑影響的不同，一方面的原因可能是由于在此項(xiàng)研究中，辛伐他汀組在給予替格瑞洛180 mg的負(fù)荷劑量后，維持量為180 mg，每天2次，而阿托伐他汀組為90 mg，每天2次；另一方面原因可能是由于阿托伐他汀的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與其他種類的他汀不同。所以基于此項(xiàng)研究，不建議替格瑞洛與大于40 mg的辛伐他汀聯(lián)合使用，但對(duì)阿托伐他汀沒(méi)有明確的限制[18]。雖然替格瑞洛對(duì)阿托伐他汀的影響相對(duì)較小，但由于在這兩組中只給予了單一劑量的他汀，沒(méi)有達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，所以在臨床實(shí)際應(yīng)用中，替格瑞洛與他汀類藥物間的相互作用不能完全排除，仍需要引起臨床醫(yī)生的注意。國(guó)外已有相關(guān)病例報(bào)告，替格瑞洛聯(lián)合他汀在治療ACS患者時(shí)，出現(xiàn)急性腎功能衰竭或肌溶解[19,20]。盡管目前的幾項(xiàng)小樣本體外實(shí)驗(yàn)及在健康志愿者的試驗(yàn)中，提出替格瑞洛可增加經(jīng)CYP3A4代謝的他汀的AUC及Cmax，亦有病例報(bào)告肌溶解、急性腎損傷有可能與兩藥的聯(lián)合使用有關(guān)，但目前尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估兩藥合用的安全性。在ACS患者治療中，他汀和替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用非常普遍。在PLATO研究[3]中，約有90%的患者聯(lián)合使用了替格瑞洛和他汀類藥物。同時(shí)，隨著他汀類藥物使用劑量的增加及有可能產(chǎn)生的藥物間的相互作用，他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[21]。所以，在替格瑞洛與經(jīng)過(guò)CYP3A4途徑代謝的他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)有可能發(fā)生的相互作用進(jìn)而有可能影響到臨床用藥的安全性提高警惕。但目前替格瑞洛作為一種新型的抗血小板藥物，關(guān)于其與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究還比較少，兩類藥物在臨床上合用的有效性和安全性仍需要不斷地探索和驗(yàn)證，尚需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。

3 結(jié)論

在ACS患者的治療中，他汀類藥物與抗血小板藥物的合并使用不可避免。目前，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是ACS患者抗血小板的一線藥物。同時(shí)隨著指南的不斷更新，替格瑞洛的使用也越來(lái)越普遍。他汀類藥物的良好降脂療效和心血管獲益已經(jīng)被指南和大量證據(jù)反復(fù)證實(shí)，而且由于強(qiáng)化他汀治療能夠帶來(lái)更多的臨床獲益，所以使用大劑量的他汀逐漸成為一種臨床趨勢(shì)[22-24]。鑒于兩類藥物在藥物代謝上產(chǎn)生的相互影響，且目前的研究還沒(méi)有得出一致的結(jié)論，所以尚需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估兩類藥物合用的安全性。同時(shí)臨床醫(yī)生在選擇聯(lián)合使用藥物時(shí)應(yīng)慎重，既要根據(jù)病情選擇用藥，同時(shí)也要兼顧在用藥劑量的選擇及藥物代謝上可能產(chǎn)生的相互作用，必要時(shí)盡量避免聯(lián)合使用具有相同代謝途徑CYP3A4介導(dǎo)的藥物，以制訂最佳的藥物使用策略，盡可能改善冠心病患者的預(yù)后和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少臨床應(yīng)用的不良事件。

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Progress in the study of interaction between P2Y12 receptor inhibitors and statins

Antiplatelet agents； Statins； Drug interaction

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診內(nèi)科

聶紹平，E-mail：spnie@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．003

R543.3

A

1672-5301（2016）09-0776-04

2016-03-11）