宋文煒(徐州礦物集團(tuán)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇徐州 221000)

血漿D-二聚體是交聯(lián)蛋白的特異性產(chǎn)物，其水平增高反映了機(jī)體繼發(fā)性纖溶增強(qiáng)，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要分子標(biāo)志物之一[1]。近年來(lái)，大量研究證實(shí)癌癥和高凝狀態(tài)之間的重要關(guān)系，約50%的惡性腫瘤患者和90%以上的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)凝血異常和血栓形成狀態(tài)[2]。腫瘤細(xì)胞可以直接激活凝血系統(tǒng)，從而產(chǎn)生凝血酶，或間接地通過(guò)刺激單核細(xì)胞合成和表達(dá)多種促凝物質(zhì)，癌癥患者中激活的凝血狀態(tài)有益于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。纖維蛋白原和交聯(lián)纖維蛋白降解終產(chǎn)物D-二聚體可增強(qiáng)纖維蛋白的形成和溶解，但同時(shí)它激活凝血功能。最近，許多研究證實(shí)了D-二聚體水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床進(jìn)展和預(yù)后不良的惡性腫瘤如肺癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及婦科惡性腫瘤有關(guān)[3，4]。此外，一些研究還表明，術(shù)前血漿D-二聚體水平升高可作為治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)輔助指標(biāo)。目前沒(méi)有血漿D-二聚體在甲狀腺癌患者中表達(dá)的相關(guān)報(bào)道，故本研究主要通過(guò)檢測(cè)60例甲狀腺癌患者血漿D-二聚體的水平，觀察血漿D-二聚體水平在甲狀腺癌患者手術(shù)前后及分期的變化，探討其對(duì)甲狀腺癌患者的臨床意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2013年1月～2014年9月入院治療的甲狀腺癌患者60例，均手術(shù)治療并經(jīng)病理確診。其中男性21例，女性39例，年齡58～79歲，平均年齡42.3±10.4歲，包括乳頭狀癌47例(79.1%)，濾泡狀癌6例(10.1%)，髓樣癌3例(5.5%)，未分化癌4例(5.3%)。分化型甲狀腺癌共56例，占93.33%，TNM分期按照1987年國(guó)際抗癌聯(lián)盟提出的標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅰ期36例(60%)，Ⅱ期7例(11.7%)，Ⅲ期13例(21.6%)，Ⅳ期4例(6.7%)。，均為初次確診患者，未接受任何放、化療。選擇同期收治的甲狀腺良性疾病50例(良性疾病組)，年齡35～75歲，平均年齡43.2±12.4歲。選擇同期健康體檢者52例(健康對(duì)照組)，年齡29～67歲，平均年齡33.6±8.5歲。

1．2 檢測(cè)方法 于術(shù)前及術(shù)后一周晨起抽取靜脈血于枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管，3 000 r/min離心10 min，分離血漿待測(cè)。血液標(biāo)本離體4 h內(nèi)完成檢測(cè)。用日本SYSMEX全自動(dòng)凝血分析儀行D-二聚體檢測(cè)(免疫比濁法)，使用儀器配套試劑，做好檢測(cè)全過(guò)程質(zhì)量控制。

2 結(jié)果

2.1 各組間D-二聚體水平 癌癥組血漿D-二聚體水平2.01±0.75 mg/L；良性組血漿D-二聚體水平0.63±0.31 mg/L；對(duì)照組血漿D-二聚體水平0.28±0.12 mg/L。癌癥組與良性組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.72，P<0．000 1)，對(duì)照組與癌癥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.06，P<0．000 1)，良性組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.669，P>0.05)。

2.2 D-二聚體水平與臨床分期和病理分級(jí)的關(guān)系 見(jiàn)表1。血漿D-二聚體水平與甲狀腺癌臨床分期呈正相關(guān)，各組(Ⅳ期因病例較少無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分期I+Ⅱ期患者與Ⅲ+Ⅳ期患者術(shù)前D-二聚體水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 D-二聚體水平與臨床分期和病理分級(jí)的關(guān)系

2.3 術(shù)后甲狀腺癌患者血漿D-二聚體變化 甲狀腺癌患者組術(shù)后一周檢測(cè)血漿D-二聚體水平為0.86±0.42 mg/L，與癌癥組術(shù)前水平2.01±0.75 mg/L相比明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

D-二聚體是纖維蛋白原經(jīng)凝血酶水解、FXⅢa活化形成的交聯(lián)纖維蛋白，再經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，在健康人體血漿中含量很低，其水平增高提示體內(nèi)繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。D-二聚體水平升高特異性反映繼發(fā)性纖溶酶活性的增強(qiáng)和凝血酶生成增多，標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活[5，6]。腫瘤患者D-二聚體水平升高反映了在活躍的腫瘤基質(zhì)重建中存在頻繁的纖維蛋白原降解過(guò)程。許多惡性腫瘤都存在凝血系統(tǒng)機(jī)制的改變，血栓形成或栓塞發(fā)生，而且這種凝血系統(tǒng)活化常暗示腫瘤進(jìn)展、血管生成、甚至轉(zhuǎn)移[7]。凝血系統(tǒng)的活化和腫瘤之間的關(guān)系引起研究人員的廣泛關(guān)注[8]。凝血系統(tǒng)除了誘導(dǎo)血栓形成，還可以促進(jìn)纖維蛋白的生產(chǎn)，纖維蛋白可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

近年來(lái)，大量研究探究了作為高纖溶狀態(tài)標(biāo)志物的交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體與腫瘤間的關(guān)系[9]。一些研究表明血漿D-二聚體水平可預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者疾病的進(jìn)展和預(yù)后。在癌癥患者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，即使沒(méi)有血栓形成也會(huì)發(fā)生系統(tǒng)性的凝血。事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞不僅表達(dá)了組織因子和惡性腫瘤的促凝物質(zhì)，也會(huì)釋放一些可以激活單核細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞[10]活性的細(xì)胞因子。癌癥患者中激活凝血狀態(tài)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，其可能的機(jī)制是用幾個(gè)因素來(lái)解釋：第一，組織因子被認(rèn)為是主要的癌癥相關(guān)的促凝因子，并與多種病理過(guò)程有關(guān)，如腫瘤的生長(zhǎng)、癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤血管生成[11]。第二，多種類型的腫瘤組織都會(huì)形成纖維蛋白，而纖維蛋白基質(zhì)的形成可通過(guò)促進(jìn)血管形成進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞的攻擊[12]。第三，凝血酶也可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。此外，凝血酶通過(guò)PAR-1介導(dǎo)的血小板激活可誘發(fā)血小板和腫瘤細(xì)胞黏附，導(dǎo)致血栓的形成的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的逃逸。血漿D-二聚體或許扮演了癌癥與高纖狀態(tài)間關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物角色，高水平的D-二聚體代表了腫瘤的惡性程度及患者較差的預(yù)后。因此，血漿D-二聚體或可作為腫瘤治療評(píng)價(jià)及疾病監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。大量臨床研究結(jié)果證實(shí)，惡性腫瘤患者均存在不同程度的凝血和纖溶方面的異常，D-二聚體雖非腫瘤特異性標(biāo)志物，但肝癌、肺癌、大腸癌等多種惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平明顯升高，尤其是惡性腫瘤發(fā)生早期轉(zhuǎn)移者升高更為顯著[6]。

本研究通過(guò)檢測(cè)甲狀腺癌患者血漿D-二聚體水平發(fā)現(xiàn)，癌癥組、良性病變組和健康對(duì)照組三組相比都存在差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對(duì)于甲狀腺良性病變及健康體檢者，癌癥組患者血漿D-二聚體水平顯著升高，提示交聯(lián)纖維蛋白降解增強(qiáng)，出現(xiàn)血液流變學(xué)的異常，主要由于其凝血和纖溶異常。一方面癌細(xì)胞釋放二磷酸腺苷(ADP)，引起血小板聚集，當(dāng)腫瘤侵犯血管，內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放細(xì)胞因子，內(nèi)皮下膠原裸露激活Ⅻ因子，啟動(dòng)內(nèi)外凝血過(guò)程[13]；另一方面，惡性腫瘤細(xì)胞具有高水平的纖維蛋白溶酶激酶特征，此酶可誘發(fā)局部纖維蛋白溶解[14]，最終使體內(nèi)纖溶活性亢進(jìn)，血漿D-二聚體增高。本研究還發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平與甲狀腺癌臨床分期有密切的關(guān)系，臨床分期等級(jí)越晚，血漿D-二聚體越高，提示D-二聚體水平與腫瘤的病變程度及預(yù)后有關(guān)，這與先前在別的腫瘤中的研究報(bào)道結(jié)果一致。

總之，在本研究中血漿D-二聚體水平在甲狀腺癌患者手術(shù)前后、臨床分期及不同病理分級(jí)比較中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可作為甲狀腺癌患者治療評(píng)價(jià)及疾病監(jiān)測(cè)、預(yù)后的指標(biāo)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1] 王兆鉞．D-二聚體臨床應(yīng)用的進(jìn)展[J]．血栓與止血學(xué)，2014，20(01)：46-48．

Wang ZY．Advance in clinical application of D-dimer[J]．Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis，2014，20(1)：46-48．

[2] Mohren M，Jentsch-Ullrich K，Koenigsmann M，et al．High coagulation factor Ⅷ and von Willebrand factor in patients with lymphoma and leukemia[J]．International Journal of Hematology，2015，103(2)：189-195．

[3] Zhou YX，Yang ZM，F(xiàn)eng J，et al．High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer：a meta-analysis[J]．Tumour Biology，2013，34(6)：3701-3704．

[4] Diao D，Wang Z，Cheng Y，et al．D-dimer：not just an indicator of venous thrombosis but a predictor of asymptomatic hematogenous metastasis in gastric cancer patients[J]．PLos One，2014，9(7)：e101125．

[5] 沈建軍，胡世蓮，沈 干，等．輔助化療聯(lián)合拉帕替尼治療Her-2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Meta分析[J]．中華腫瘤防治雜志，2010，17(24)：2038-2041．

Shen JJ，Hu SL，Shen G．Lapatinib plus adjuvant che-motherapy for metastatic and HER-2 positive advanced breast cancer patients：a meta-analysis[J]．Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment，2010，17(24)：2038-2041．

[6] 張文芳，高 云，郭 鵬，等．乳腺癌聯(lián)合化療患者凝血功能檢測(cè)臨床意義的探討[J]．中華腫瘤防治雜志，2011，18(6)：468-469，471．

Zhang WF，Gao Y，Guo P．Clinical significance of bi-ood coagulation function in patients with breast cancer treated by chemotherapy[J]．Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment，2011，18(6)：468-469，471．

[7] Edwards RL，Rickles FR，Moritz TE，et al．Abnorma-lities of blood coagulation tests in patients with cancer[J]．Am J Clin Path，1987，88(5)：596-602．

[9] Diao D，Zhu K，Wang Z，et al．Prognostic value of the D-dimer test in oesophageal cancer during the perioperative period[J]．Journal of Surgical Oncology，2013，108(1)：34-41．

[10] 原 榮，李 軍，王一羽，等．乳腺癌病人淋巴細(xì)胞亞群治療變化及臨床意義[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014,29(6)：91-93．

Yuan R，li J，Wang YY．Clinical significance of lymphocyte subsets change in breast patients before and after treatment[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2014,29(6)：91-93．

[11] Kasthuri RS，Taubman MB，Mackman N．Role of tis-sue factor in cancer．[J]．Journal of Clinical Oncology，2009，27(29)：4834-4838．

[12] Palumbo JS，Talmage KE，Massari JV，et al．Tumor cell-associated tissue factor and circulating hemostatic factors cooperate to increase metastatic potential through natural killer cell-dependent and-independent mechanisms[J]．Blood，2007，110(1)：133-141．

[13] 馬敬全，耿曉星．分化相關(guān)基因NDRG1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(12)：2432-2434．

Ma JQ，Geng XX．NDRG1 of research progress in ma-lignant tumors[J]．Journal of Modern Oncology，2009，17(12)：2432-2434．

[14] 王 梅，王金良．D-二聚體檢測(cè)的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]．國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32(1)：82-84．

Wang M,Wang JL.Progress in clinical application of D-dimer testing[J]．International Journal of Laboratory Medicine，2011，32(1)：82-84．