梁業(yè)飛

[摘要] 喹諾酮類抗菌藥物多應用于由革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體等引起的各類感染性疾病的治療中，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收好、與其他抗菌藥物無交叉耐藥等特點。同時，隨著其應用范圍的擴大，不良反應也逐年增多。喹諾酮類抗菌藥物不良反應主要包括胃腸道反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應、心血管系統(tǒng)反應、變態(tài)反應等。因此，正確選擇與合理應用此類藥物，才能減少毒副反應和不良反應的發(fā)生，對提高其臨床應用具有重大意義。本研究對喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展簡史、化學結(jié)構與抗菌作用機制及臨床應用、不良反應情況綜述如下。

[關鍵詞] 喹諾酮類抗菌藥物；化學結(jié)構與抗菌作用機制；臨床應用；不良反應

[中圖分類號] R978.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）33-0153-03

喹諾酮類抗菌藥（quinolone antibacterials，QA），是指人工合成的具有4-喹諾酮母核的抗菌藥，其療效與第三代、第四代頭孢菌素相似，且具有抗菌譜廣、高效、低毒、易合成等優(yōu)點[1]，目前廣泛應用于臨床治療中。喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對革蘭陽性菌的作用較弱（某些品種對金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用），目前幾乎適用于臨床常見的各種細菌感染性疾病[2]。隨著喹諾酮類藥物的大量應用，其不良反應及不合理使用現(xiàn)象越來越多，不僅造成許多菌株的耐藥性，甚至誘發(fā)耐藥深部真菌感染[3]。因此，正確選擇與合理應用此類藥物，有利于減少不良反應與耐藥菌株的產(chǎn)生[4]。

1 喹諾酮類藥物的發(fā)展簡史

第一代（1962～1969年）喹諾酮類藥物包括萘啶酸、吡咯酸，萘啶酸（nalidixicacid）是1962年偶然從抗瘧疾藥——氯喹中分離出具有抗菌活性的化合物并對其進行修飾之后得到的第一個喹諾酮類藥物——萘啶酸（nalidixan），從此誕生了第一代喹諾酮類藥物即用于臨床的第一個喹諾酮類藥，其抗菌譜主要適用于革蘭陰性菌，且口服吸收差、副作用多，現(xiàn)已不用[5]。吡哌酸（pipemidicacid）、西諾沙星是第二代（1970～1977年）喹諾酮類藥物，吡哌酸抗菌活性強于萘啶酸，適用于革蘭陰性菌、部分革蘭陽性菌，即可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染，但口服少量吸收，與萘啶酸比較不良反應少[6]。1978年及以后出現(xiàn)諾氟沙星（norfloxacin）、氟羅沙星（Fleroxacin）、氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依諾沙星（Enoxacin）、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）等是第三代喹諾酮類藥物，其抗菌譜主要適用于革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、分枝桿菌、軍團菌、支原體[7]。1979年合成的諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥[8]。1997年及以后為第四代喹諾酮類藥，包括吉米沙星、莫西沙星、曲伐沙星，其抗菌譜主要適用于革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌、支原體和衣原體。莫西沙星對呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療效果顯著，被稱為“呼吸喹諾酮類藥物”[9]。

2 喹諾酮類藥物的化學結(jié)構與抗菌作用機制

喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構的抗菌藥[10]。喹諾酮類藥物的作用位點主要是細菌的促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，二者是細菌生長所必須的酶，在細菌DNA的復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)揮重要作用，而喹諾酮類藥物通過與上述兩種酶類形成喹諾酮藥物-拓撲異構酶-DNA 復合物以阻斷DNA的復制而發(fā)揮抑菌作用。喹諾酮類藥物與其他抗菌藥的作用機制不同，其是通過抑制DNA螺旋酶阻礙DNA合成，使DNA斷裂，DNA復制受阻，最終導致DNA降解及菌體死亡，因此與其他種類藥物無交叉耐藥[11-18]。

3 喹諾酮類藥物的臨床應用

目前喹諾酮類藥物的抗菌譜逐步擴大，除對革蘭陰性菌有較強的抗菌活性外，對葡萄球菌等革蘭陽性菌也有作用[19，20]。

3.1 泌尿生殖道感染

謝慧菊等[21]采用對照研究，將96例患者隨機分為試驗組48例，予加替沙星片0.2 g，bid，連用1周；對照組48例，予左氧氟沙星片0.2 g，bid，連用1周，結(jié)果顯示，試驗組的總有效率100%，顯著高于對照組的總有效率83.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。證實加替沙星治療女性非淋菌性生殖道炎安全有效。

3.2胃腸道感染

喹諾酮類藥物對螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、沙門氏菌等具有較強的抗菌活性，已經(jīng)廣泛應用于治療消化道潰瘍、菌痢、傷寒、細菌性腸炎等疾病，且還能與其他藥物聯(lián)用治療發(fā)熱性中性白細胞減少癥和腹腔炎癥[22，23]。

3.3 呼吸道感染

環(huán)丙沙星、氧氟沙星等傳統(tǒng)喹諾酮藥物對革蘭陽性細菌的抗菌活性不夠強，因而在以肺炎鏈球菌為重要致病原的社區(qū)呼吸道感染中的應用受到限制，近年來新開發(fā)的莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星等在抗菌活性與藥物動力學方面有更多的優(yōu)點，已成為治療社區(qū)獲得性呼吸道感染的重要藥物之一。薈萃分析表明，社區(qū)獲得性肺炎單用喹諾酮類優(yōu)于單用大環(huán)內(nèi)酯類或單用頭孢菌素[24，25]。

3.4皮膚與軟組織感染

皮膚軟組織感染的常見致病菌為乙型溶血性鏈球菌等，可以被莫西沙星的抗菌譜完全覆蓋，因此，使用莫西沙星治療皮膚軟組織感染有理論依據(jù)。張龍林[26]將47例符合皮膚軟組織感染的臨床診斷標準按照就診先后順序分組，短療程組：莫西沙星，0.4 g，qd，連續(xù)6 d；長療程組：莫西沙星，0.4 g，qd，連續(xù)15 d。結(jié)果顯示，治療后口服莫西沙星治療單純的皮膚軟組織感染療效較好，莫西沙星對于皮膚軟組織感染治療是一個不錯的選擇。

3.5 其他感染

主要用于包括革蘭陰性桿菌引起的五官科感染和傷口感染，也可用于治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎與壞死。

4 不良反應

喹諾酮類藥物品種多，藥物引起的不良反應（adverse drug reaction，ADR）臨床表現(xiàn)多種多樣，嚴重不良反應發(fā)生率較低。嚴格掌握適應證和規(guī)范藥品用法用量，用藥后嚴密監(jiān)視病情變化，積極處置不良反應，才能保證喹諾酮類藥物臨床應用的合理性和安全性。張華等[27]通過回顧性分析喹諾酮類藥物在臨床治療中發(fā)生的不良反應（ADR），證實此類藥物的不良反應主要包括過敏反應、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等幾方面。

4.1消化系統(tǒng)反應

消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率約為2%～16%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲不振、反酸、腹痛、腹瀉等，該類反應通常較輕微，停藥后自行消失。也有學者對吉米沙星、曲伐沙星等第四代QA的觀察發(fā)現(xiàn)，胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等是常見的胃腸道不良反應[28]。針對第二代（環(huán)丙沙星）、第三代（加替沙星）以及第四代（莫西沙星）的胃腸道不良反應機制研究揭示，因大劑量、長期服用此類抗生素，破壞了腸內(nèi)菌群的生態(tài)平衡，且殺滅了多數(shù)對其敏感的生理性細菌，少數(shù)需氧性菌及兼性厭氧菌異常繁殖，數(shù)量增加，使單純腹瀉、結(jié)腸炎和假膜性結(jié)腸炎等繼發(fā)性腹瀉的發(fā)生率增加，同時該類抗生素通過刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液和HCO3-的分泌，抑制環(huán)氧合酶而致前列腺素（具有保護胃黏膜作用）合成減少，削弱了胃酸的防御機制，直接損傷了胃腸道黏膜，引發(fā)腹痛、惡心和腹瀉[29]。

4.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應

主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、失語、眩暈、視覺異常等，嚴重者甚至引起妄想、痙攣、驚厥發(fā)作等，考慮可能與喹諾酮類藥物具有一定的脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高[30]。

4.3心血管性反應

表現(xiàn)為血壓升高、血壓下降、心動過速、心動過緩、心力衰竭、循環(huán)衰竭、心房纖顫、心肌缺血、心肌炎、心跳停止等。老年人與女性患者屬于高發(fā)群體。

4.4變態(tài)反應

喹諾酮類藥物常引起皮疹、蕁麻疹及光敏反應，其中皮疹呈可逆性。光毒性反應與藥物劑量有關，可穿衣防曬預防，其他變態(tài)反應包括瘙癢、紅斑、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死癥（Lyell綜合征）、皮膚黏膜眼綜合征（Stevens-Johnson綜合征）等，也可引起過敏性休克、喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫、過敏性眼炎等。

4.5肝、腎毒性

喹諾酮類藥物可誘發(fā)輕度可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，常不需停藥，但若伴有血膽紅素增高，則其升高程度與預后有關，嚴重者可并發(fā)肝性腦病致死。

4.6其他反應

動物試驗表明QA主要損害幼年動物的負重關節(jié)，并導致關節(jié)軟骨產(chǎn)生水泡及變性。有的患者服藥后可能出現(xiàn)肌肉疼痛、關節(jié)僵硬、紅腫、關節(jié)疼痛等癥狀。在停換藥后，相關癥狀會慢慢好轉(zhuǎn)，甚至全部消失。

5 安全合理用藥

喹諾酮類藥物在治療中會產(chǎn)生消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚反應、局部刺激、肝腎毒性、心臟毒性等不良反應。應嚴格掌握該類藥物的適應證及劑量，選用有協(xié)同或增強療效的藥物。

對于妊娠期、哺乳期的女性和未滿18歲的青少年應盡量不用該類藥物治療。老年人、肝腎功能受損嚴重的患者必須慎用。另外，如果患者曾有中樞神經(jīng)病史或癲癇病史的，也必須慎用。通常情況下，喹諾酮類藥物的化學結(jié)構與特性導致其不能與金屬離子的藥物、抗酸藥物、非甾體抗炎藥、茶堿、咖啡因、華法林、萬古霉素、氯霉素、紅霉素、丙磺舒、氨基糖甙類等合用，隨意合用可能降低藥效，嚴重的可能會增加毒性、影響患者的生命健康。

綜上，目前喹諾酮類抗菌藥物已應用于各類感染性疾病中，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、與其他抗菌藥物無交叉耐藥等特點，正確選擇與合理應用，才能減少毒副反應和不良反應的發(fā)生。

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（收稿日期：2015-09-14）