龐國(guó)防　呂澤平※　胡才友　楊　澤

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國(guó)家科技部十二五支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI10B01)

阿爾茨海默病與血管性癡呆的血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)基因的對(duì)比分析

龐國(guó)防1呂澤平1※胡才友1楊澤2

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國(guó)家科技部十二五支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI10B01)

【摘要】目的探討阿爾茨海默病(AD)與血管性癡呆(VD)的血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)基因的多態(tài)性。方法對(duì)比分析104例AD患者，85例VD患者及130例正常對(duì)照組的血管危險(xiǎn)因子和載脂蛋白E(ApoE)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性。結(jié)果①VD組患者高血壓、糖尿病、高低密度脂蛋白(LDL)血癥發(fā)生率高于AD組(P<0.05)；AD組患者高血壓、糖尿病發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)； VD組患者高血壓、糖尿病、高LDL、高Hcy發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。②AD組、VD組與對(duì)照組ApoE基因型構(gòu)成及等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。③AD組、VD組與對(duì)照組MTHFR基因型構(gòu)成及等位基因頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論高血壓、糖尿病、高低密度脂蛋白血癥、高Hcy與VD發(fā)病關(guān)系密切，高血壓、糖尿病與AD發(fā)病也相關(guān)；ApoEε4基因型不僅是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是VD發(fā)生的危險(xiǎn)因素；MTHFR的基因多態(tài)與AD、VD發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病血管性癡呆血管危險(xiǎn)因素載脂蛋白E(ApoE)基因亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因

在老年期癡呆中最常見的類型是阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD ) 和血管性癡呆(vascular dementia, VD ) 。有研究表明，大部分老年AD患者腦內(nèi)存在微血管病變，但缺乏兩者相關(guān)的直接證據(jù)[1]。近年來(lái),學(xué)者通過(guò)候選基因、全基因組掃描以及家系研究等途徑發(fā)現(xiàn)可能有多種基因如炎癥因子、心血管危險(xiǎn)因子相關(guān)基因等與AD發(fā)病有關(guān)[2]。筆者前期研究也證實(shí)了廣西AD和VD患者攜帶ApoEε4等位基因比例均明顯高于正常人[3]。我們認(rèn)為ApoE基因多態(tài)性在腦變性疾病和血管性疾病相關(guān)病因?qū)W中可能只是其中一個(gè)因素, ApoE基因多態(tài)性與癡呆及其他疾病的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究，包括ApoE在內(nèi)的多個(gè)心血管危險(xiǎn)因子的共同作用可能在AD、VD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。我們擬通過(guò)分析血管危險(xiǎn)因素及一些相關(guān)基因與AD及VD患者的關(guān)系來(lái)探討它們之間的相關(guān)性。

1.材料與方法

1.1材料2006年5月至2013年12月我院收治AD患者104例(AD組)和VD患者85例(VD組)，均為漢族。AD患者和VD患者均符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言機(jī)能障礙和卒中研究所以及AD和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)及美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。AD組男性55例，女性49例，年齡65～79歲，平均年齡72.8±9.5歲；病程2.1～8.0，平均4.2±1.4年；無(wú)家族史。VD組男性50例，女性35例；年齡57～89歲，平均年齡73.9±8.9歲； 病程1.5～6.3，平均4.2±1.3年；無(wú)家族史。對(duì)照組130例，均為在我院體檢健康人，其中男性69例，女性61例；年齡57～89歲，平均年齡73.9±8.9歲。三組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法記錄三組年齡、職業(yè)、性別、教育程度，所有患者均在入組后檢測(cè)血壓、空腹及餐后血糖(BS)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)，根據(jù)人民衛(wèi)生出版社第八版內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在以下血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高LDL血癥、高同型半胱氨酸血癥)。同時(shí)檢測(cè)三組心血管危險(xiǎn)性基因多態(tài)性，包括ApoE基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用Scheffe法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1三組血管危險(xiǎn)因素的比較VD組患者高血壓、糖尿病、高LDL發(fā)生率高于AD組(P<0.05)，見表1；AD組患者高血壓、糖尿病發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2； VD組患者高血壓、糖尿病、高LDL、高Hcy發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表1　AD組與VD組的血管危險(xiǎn)因素比較

表2　AD組與對(duì)照組的血管危險(xiǎn)因素比較

表3　VD組與對(duì)照組的血管危險(xiǎn)因素比較

2.2三組ApoE基因型及等位基因比較AD組與對(duì)照組ApoE基因型構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.217，P=0.001)，等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.178，P=0.000)；VD組與對(duì)照組ApoE基因型構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.154，P=0.002)，等位基因頻率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.742，P=0.001)，見表4、表5。

2.3三組MTHFR基因型和等位基因頻率比較 AD組與對(duì)照組MTHFR基因型構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.067，P=0.302)，等位基因頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.744，P=0.187)，VD組與對(duì)照組MTHFR基因型構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.003，P=0.317)，等位基因頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.276，P=0.131)，見表6。

表4　三組ApoE基因型比較(n,%)

表5　三組ApoE等位基因頻率比較(n,%)

表6　MTHFR基因型和等位基因頻率比較(n,%)

3.討論

有研究認(rèn)為各種血管性危險(xiǎn)因素如高血壓、低血壓和糖尿病等引發(fā)缺血性、低灌注性和出血性腦損害，都能促進(jìn)腦組織變性進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、認(rèn)知缺失和癡呆發(fā)生；血管性危險(xiǎn)因素不僅與認(rèn)知損害和血管性癡呆有關(guān)，也參與AD的發(fā)生和發(fā)展，與AD有關(guān)的多種危險(xiǎn)因素均含有降低腦灌注的物質(zhì)[4，5]。

本文結(jié)果顯示，AD組、VD組ApoEε4等位基因頻率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。這說(shuō)明ApoEε4等位基因不僅是AD的相關(guān)基因，也可能是VD的危險(xiǎn)因素。研究報(bào)道， 可溶性Aβ與載脂蛋白ApoE4有相互作用，在轉(zhuǎn)基因鼠研究中發(fā)現(xiàn)不同的ApoE異構(gòu)體對(duì)Aβ的影響不同，引起Aβ的代謝過(guò)程發(fā)生了改變。 表達(dá)的人源Aβ比鼠源Aβ更容易形成明顯Aβ的沉積。遺傳基因與血管性癡呆的關(guān)系尚在研究當(dāng)中。目前研究比較明確的是可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞變性的CADASIL/ Notch3基因變異。近來(lái)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)ApoE e4等位基因?yàn)閂D的危險(xiǎn)因素，ApoE e4可增高血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平，增加了VaD發(fā)病危險(xiǎn)。

本文結(jié)果顯示， VD組患者高血壓、糖尿病、高LDL發(fā)生率高于AD組，說(shuō)明高血壓、糖尿病、高LDL與VD的關(guān)系可能更密切，符合VD患者血管因素是其發(fā)病主要原因的特點(diǎn)，這可能與這些血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腦血管意外發(fā)生的概率更高有關(guān)。AD組患者高血壓、糖尿病發(fā)生率及VD組患者高血壓、糖尿病、高LDL、高Hcy發(fā)生率均高于對(duì)照組，說(shuō)明這些血管危險(xiǎn)因素與AD、VD均有密切關(guān)系，提示AD的病因不單純是神經(jīng)變性，血管因素可能在其中起了重要作用。有研究認(rèn)為血壓升高與神經(jīng)炎性斑塊(NP)及神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)有關(guān)[6]， 說(shuō)明血管因素可能促進(jìn)了神經(jīng)變性的發(fā)生發(fā)展。

研究表明血漿高同型半胱氨酸(tHcy)水平是癡呆(包括AD和VaD)以及血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高tHcy水平與缺血性心、腦血管疾病相關(guān)。高tHcy水平與其調(diào)節(jié)代謝酶的編碼基因突變有關(guān)，如N5、Nl0-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因第4外顯子的C677T變異，與AD、VaD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。MTHFR基因多態(tài)性調(diào)控MTHFR的酶活力及功能，影響血Hcy水平，進(jìn)而與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。已知MTHFR等代謝酶調(diào)節(jié)半胱氨酸的代謝，MTHFR基因C677T變異等位基因可使酶活性下降，導(dǎo)致半胱氨酸升高。Nishiyama等[7]研究結(jié)果顯示，MTHFR的基因多態(tài)性可能參與AD的發(fā)展，并可能與ApoE基因存在協(xié)同作用。但本文三組MTHFR基因型構(gòu)成比及等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]Nishiyama等的研究對(duì)象是60歲及以上日本老年人，可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象的差異，產(chǎn)生不同的研究結(jié)果。

綜上所述，高血壓、糖尿病、高低密度脂蛋白血癥、高Hcy與VD發(fā)病關(guān)系密切，高血壓、糖尿病與AD發(fā)病也相關(guān)；ApoEε4基因型不僅是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是VD發(fā)生的危險(xiǎn)因素；MTHFR的基因多態(tài)與AD、VD發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。

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作者單位：1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科5300212.北京醫(yī)院北京老年醫(yī)學(xué)研究所100730

基金項(xiàng)目：廣西科技攻關(guān)項(xiàng)目(桂科攻0719006-2-3)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408, 81400790)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.006

收稿日期：2015-6-20

Study of cardiovascular risk factors in alzheimer dementia and vascular dementia(PANGGuofang1,LVZeping1,HUCaiyou1,YangZe2.1.Departmentofneurology,Jiangbinhospital,Nanning530021,China.2.Keylaboratoryofgeriatrics,BeijinghospitalandBeijinginstituteofgeriatrics,Ministryofhealth，Beijing100730,PRChina.)Correspondingauthor:LVZeping.

【Abstract】ObjectivesThe aim of this study was to investigate the cardiovascular risk factors in patients who were diagnosed with Alzheimer Dementia(AD) and Vascular Dementia(VD). MethodsA total of 319 people were enrolled,with 104 AD patients, 85 VD patients and 130 normal control people.We studied the association of cardiovascular risk factors and gene polymorphism in these groups. Results①The incidence of hypertension，diabetes，hyperlipidemia were significantly different between AD group and VD group.The incidence of hypertension，diabetes，hyperlipidemia,hypotension and hyperhomocystinemia(HHcy) in AD group and VD group were significantly different compared to the control group.②The ApoE genetype and allele frequency were significantly different among AD group,VD group and the control group,especially inε4 (P<0.05).③There were no difference among AD group,VD group and the control group in the MTHFR polymorphism (P>0.05). ConclusionsOur study showed that hypertension，diabetes，hyperlipidemia may play a role in VD.ApoEε4 was one risk factor in both VD and AD, and the MTHFR polymorphism had no obvious correlation between VD and AD.

【Key words】Alzheimer Dementia, Vascular Dementia, cardiovascular risk factor, ApoE genetype, MTHFR genetype

※為通訊作者