張麗麗，傅曉敏，劉敏燕，李春霖

（解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，北京 100853）

·藥學(xué)進(jìn)展·

藥源性骨質(zhì)疏松癥綜述

張麗麗，傅曉敏，劉敏燕，李春霖

（解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，北京 100853）

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨礦物質(zhì)含量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨代謝障礙性疾病。近年來，有越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致骨量丟失和骨折，如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、噻唑烷二酮類降糖藥、質(zhì)子泵抑制劑，引起藥源性骨質(zhì)疏松。本文列舉了一些臨床應(yīng)用較廣泛的可以引起藥源性骨質(zhì)疏松的藥物，簡要綜述其致病機(jī)制、臨床研究及防治措施，以期為臨床合理用藥提供參考。

骨質(zhì)疏松；藥源性疾??；致病機(jī)制；防治

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨礦物質(zhì)含量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨代謝障礙性疾病[1]。OP是一種多發(fā)病，其患病率高、發(fā)病隱匿、危害巨大，被喻為“寂靜的殺手”。OP的危險因素多樣，包括人種、高齡、絕經(jīng)、母系家族史等固有因素，以及不良生活習(xí)慣、低體重、制動、患有影響骨代謝的疾病及藥物應(yīng)用等非固有因素。有數(shù)據(jù)表明，因長期、大量應(yīng)用影響骨代謝的藥物導(dǎo)致的OP，即藥源性骨質(zhì)疏松（drug-induced osteoporosis，DIO）[1]所占比例可達(dá)8.6% ～ 17.3%[2]。DIO一方面導(dǎo)致各種運(yùn)動功能障礙及病理性骨折、致殘、嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量、甚至增加死亡率等，另一方面嚴(yán)重降低患者的用藥依從性，影響原發(fā)疾病的治療效果。

很多藥物治療都可以影響骨代謝，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、抗驚厥藥、袢利尿藥、肝素、口服抗凝血劑，以及質(zhì)子泵抑制劑等[3]。其中，糖皮質(zhì)激素是最常見引起DIO的藥物，而甲狀腺素、噻唑烷二酮類降糖藥及質(zhì)子泵抑制劑在臨床中應(yīng)用也很廣泛，隨著影響骨代謝藥物的增多，聯(lián)合用藥影響的增加，可能加重藥物對骨代謝的損害。本文主要對這四類臨床藥物的致病機(jī)制、臨床研究及防治策略進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對DIO的警惕及認(rèn)識。

1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）

GCs主要應(yīng)用于自身免疫性疾病、炎性疾病、皮膚病、惡性腫瘤以及器官移植，生理劑量的GCs即可引起OP，長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)30% ～ 50%[4]。GCs所致的骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）主要以低骨轉(zhuǎn)換和骨折為特點(diǎn)，通過對骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響，在骨密度下降之前，即可使骨折風(fēng)險升高。其機(jī)制包括：1）激活破骨細(xì)胞，繼而引起如椎骨等富含松質(zhì)骨的骨骼產(chǎn)生過量的骨吸收；2）抑制成骨細(xì)胞增殖及Ⅰ型膠原和非膠原蛋白的合成，導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡；3）抑制成骨細(xì)胞前體的聚集，影響成骨細(xì)胞的分化及功能，降低骨形成；同時，GCs可以通過降低鈣吸收、增加腎鈣排泄、抑制生長激素、引起性腺功能減退、改變甲狀旁腺脈沖性、影響肌肉量及肌肉力量等間接作用引起OP[5]。此外，患者本身的炎性疾病及合并用藥同樣可能促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

GIOP的風(fēng)險因素與一般骨質(zhì)疏松不同，具有以下顯著特點(diǎn)：1）老年人；2）使用時間長于3個月；3）骨質(zhì)疏松家族史；4）低鈣飲食和維生素D缺乏。研究顯示GCs對骨骼的作用呈時間和劑量依賴性。GCs在治療數(shù)周后骨量開始流失，最初數(shù)月內(nèi)丟失迅速，6 ～ 12月時最為明顯，第一年可達(dá)5% ～ 15%，一年之后大約以2% ～ 3%的速度持續(xù)丟失[6]。GCs沒有安全劑量，低至2.5 mg·d-1的強(qiáng)的松也會使髖骨和脊柱骨折的風(fēng)險增加，且沒有性別差異。強(qiáng)的松劑量增加到大于7.5 mg·d-1時，這種風(fēng)險增加超過5倍，而10 mg·d-1的劑量連續(xù)使用3個月，椎骨骨折風(fēng)險明顯增加17倍[7]。這種升高在長期大量應(yīng)用GCs，尤其是絕經(jīng)后婦女、老年男性人群中更加顯著。及時停用GCs，在不合并其他致骨丟失原因時，一般骨密度（bone mineral density，BMD）不再繼續(xù)下降，并可以在停藥后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)恢復(fù)至基線水平。

骨折風(fēng)險評估算法（FRAX）評估的是平均劑量而非個體或累積劑量，可以低估GCs的骨折風(fēng)險；GCs對骨的不良作用并不完全依賴于BMD的降低，評估BMD對于GIOP的預(yù)測有著一定的局限性。目前，各國對GIOP的防治意見尚未統(tǒng)一，但GCs起始治療時推薦進(jìn)行基線BMD檢查和FRAX評分已達(dá)成共識，且FRAX評估意義似乎比BMD測定更為重要，也有指南建議起始治療時檢測維生素D、鈣和肝腎功能[8]。BBC（the Belgian Bone Club）、IOF（the International Osteoporosis Foundation）、ACR（the American College of Rheumatology）等相關(guān)指南（表1）都指出長期服用者需監(jiān)測BMD；多數(shù)主張應(yīng)用雙膦酸鹽作為一線用藥，同時補(bǔ)充鈣和維生素D，并將鈣和維生素D作為一級預(yù)防和二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。詳見表1（a –FRAX評分全骨骨折風(fēng)險＜ 10%；b – FRAX評分全骨骨折風(fēng)險10% ～ 20%；c – FRAX評分全骨骨折風(fēng)險＞20%；d – 雙膦酸鹽和特立帕肽關(guān)于孕婦的胎兒骨骼的影響的數(shù)據(jù)并不充分，孕婦用藥時需謹(jǐn)慎）。

表1 指南關(guān)于GIOP藥物治療的建議Tab 1 Medication suggestions of GIOP recommended by guidelines

2 甲狀腺素（thyroxine）

甲狀腺素用于甲狀腺功能減退、甲狀腺腫大、甲狀腺腫瘤切除術(shù)后的替代治療。甲狀腺癌患者應(yīng)用高劑量甲狀腺素抑制內(nèi)源性TSH水平，對于甲狀腺功能減退患者應(yīng)用甲狀腺素替代治療可以調(diào)節(jié)甲狀腺素水平。但是在這些人群中有25%因?yàn)槿狈虿灰缽亩ㄆ诒O(jiān)測而出現(xiàn)過度治療[12]，導(dǎo)致血清TSH水平被抑制，引起亞臨床甲亢，而過量的甲狀腺激素可以增加骨轉(zhuǎn)換，同時還可以影響神經(jīng)肌肉功能、改變肌力，增加心率不齊和跌倒發(fā)生的概率，以致使獨(dú)立于BMD的骨折風(fēng)險增加[13]。同時有研究[14]報道TSH可以間接促進(jìn)腸鈣吸收、抑制骨重吸收，故抑制TSH可能引起骨量的丟失 。

Flynn等[15]的研究顯示，應(yīng)用高劑量左旋甲狀腺素治療、TSH受抑制的人群，其骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險可增加2.02倍。Turner等[13]的研究顯示左旋甲狀腺素高劑量組（＞ 93 μg·d-1）相對于低劑量組（＜ 44 μg·d-1）的骨折風(fēng)險比為3.45。Ko等[16]研究結(jié)果提示≥150 μg·d-1甲狀腺素治療可以顯著增加骨折風(fēng)險，并且有明顯的劑量依賴性。關(guān)于甲狀腺素使用劑量與骨折風(fēng)險之間確切關(guān)系的研究數(shù)據(jù)尚不充分，對于必須進(jìn)行甲狀腺抑制治療患者的骨質(zhì)疏松防治也沒有具體的指南作參考。但是鈣劑和維生素D補(bǔ)充是被普遍認(rèn)可的，對于骨折風(fēng)險增加的人群應(yīng)該使用抗骨重吸收藥物。需要強(qiáng)調(diào)的是，長期應(yīng)用甲狀腺素來進(jìn)行TSH抑制治療可能降低雙膦酸鹽對于BMD的益處[17]。

3 噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZDs）

TZDs作為胰島素增敏劑，可明顯改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝紊亂，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病、多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。TZDs是PPAR γ激動劑，PPAR γ表達(dá)于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，TZDs可以通過激活PPAR γ發(fā)揮以下作用：1）激活間充質(zhì)干細(xì)胞，減弱其向成骨細(xì)胞的分化，增強(qiáng)向脂肪細(xì)胞分化；2）誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡、抑制其體外骨形成；3）促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增加骨重吸收。

大量數(shù)據(jù)證明，在動物模型和人群中，TZDs可以降低腰椎骨和髖骨BMD，增加骨折風(fēng)險。盡管這些數(shù)據(jù)多來自于隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究或者回顧性分析，但是研究人群總數(shù)大，結(jié)果均支持如下結(jié)論：羅格列酮和吡格列酮均可增加骨折風(fēng)險，且絕經(jīng)后女性人群及伴隨應(yīng)用利尿劑的男性人群尤其明顯，風(fēng)險升高比例呈劑量相關(guān)性[18]。

目前，尚無確切證實(shí)的策略用來降低TZDs引起的骨折風(fēng)險。服用TZDs前，應(yīng)該使用FRAX骨折風(fēng)險或雙能X線吸收測定法（dual energy x-ray absorptiometry，DXA）測定骨密度進(jìn)行骨折風(fēng)險評估。國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）建議骨質(zhì)疏松患者應(yīng)該盡量避免應(yīng)用TZDs，高骨折風(fēng)險者應(yīng)該停用TZDs。目前還不知道停藥后TZDs對骨骼的負(fù)性作用能否可逆。

4 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPIs）

PPIs是通過特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低胃黏膜中的質(zhì)子泵活性而抑制胃酸分泌的一類藥物，是治療胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎等胃酸分泌異常及相關(guān)疾病的一線藥物。

PPIs誘發(fā)骨折風(fēng)險的相關(guān)機(jī)制尚不確切且存在爭議，其可能機(jī)制為：1）抑制胃酸分泌，減少腸鈣吸收。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示試管內(nèi)的鈣降解需依靠較低的pH值，胃酸能促進(jìn)鈣的吸收[18]。2）胃壁細(xì)胞可能具有潛在的雌激素分泌作用[19]，可直接導(dǎo)致生長激素促分泌物受體的內(nèi)源性配體ghrelin的表達(dá)和產(chǎn)生，通過成骨細(xì)胞增加骨形成[20]。3）有學(xué)者認(rèn)為，PPIs可能對破骨細(xì)胞的空泡型質(zhì)子泵有抑制作用，并增加成骨細(xì)胞的活性,干擾骨組織本身的吸收重建平衡，破壞骨骼微觀結(jié)構(gòu)，使骨量不減少甚至增多，骨骼脆性增高，因而在外力作用下更容易發(fā)生骨折。4）胃液pH值上升引起反射性高胃泌素血癥，動物實(shí)驗(yàn)已證明高胃泌素血癥和奧美拉唑均會引起甲狀旁腺增生及功能亢進(jìn)，繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)造成鈣磷代謝紊亂，直接引起骨質(zhì)疏松。

PPIs是一種相對較新發(fā)現(xiàn)對骨骼有負(fù)性作用的藥物，目前認(rèn)為服用PPIs的骨折和骨質(zhì)疏松危險因素為：至少若干年的PPIs服用史、年齡＞ 65歲、近期骨折史、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后婦女[21]。Yang等[22]的研究顯示服用PPIs 7年或7年以上可以使骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折風(fēng)險顯著性增加。Roux等[23]的研究證明PPIs可使老年人和絕經(jīng)后女性椎骨骨折風(fēng)險增加。一項研究累計樣本量1 058 582例的Meta分析[24]顯示與不服用PPIs者相比，服用人群髖骨及髖骨以外各部位發(fā)生骨折的風(fēng)險均有輕度升高，現(xiàn)用者骨折風(fēng)險升高41%，既往使用者升高38%，但兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。對骨折風(fēng)險的時間-效應(yīng)關(guān)系及劑量-效應(yīng)關(guān)系分析數(shù)據(jù)有限，目前還沒有發(fā)現(xiàn)一致的趨勢性改變。Freedberg等[25]發(fā)現(xiàn)在年輕成年人中骨折風(fēng)險與PPIs之間存在劑量依賴性，但嬰幼兒中未發(fā)現(xiàn)同樣趨勢。文獻(xiàn)[26]發(fā)現(xiàn)老年女性服用PPIs骨折和骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加，且依據(jù)日服用量分層后分析顯示出劑量依賴性。其他一些病例對照研究、前瞻性研究也證實(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑會在一定程度上增加發(fā)生骨折的風(fēng)險，但并未發(fā)現(xiàn)時間-效應(yīng)關(guān)系和劑量-效應(yīng)關(guān)系。PPIs對骨骼的影響有性別差異，且可能依賴于鈣的吸收[21-26]。

為了明確鈣劑攝取是否可以消除PPIs對骨的負(fù)性影響以及常規(guī)治療骨質(zhì)疏松的藥物是否適用于PPIs引起的骨量丟失，還需要進(jìn)行更多的研究。鑒于此方面數(shù)據(jù)的缺乏，臨床醫(yī)師應(yīng)該評估PPIs服用者的骨折風(fēng)險，權(quán)衡藥物治療的持續(xù)性，當(dāng)骨折風(fēng)險明顯增加時，考慮應(yīng)用H2受體抑制劑替代治療，對于需要鈣劑補(bǔ)充以滿足攝取需求的PPIs服用者，建議應(yīng)用枸櫞酸鈣。骨質(zhì)疏松的治療應(yīng)該遵循已經(jīng)制定的指南建議。

綜上，藥源性骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，治療收效慢，容易引起跌倒、骨折甚至危及生命，因此臨床醫(yī)師應(yīng)掌握藥源性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)知識并及時更新，在應(yīng)用可能誘發(fā)DIO的藥物時，做好骨質(zhì)疏松相關(guān)知識的用藥教育，定期監(jiān)測患者的骨代謝指標(biāo)，定期測量骨密度，給予必要的抗骨質(zhì)疏松藥物的治療。在可能的情況下，盡量減少用藥劑量，縮短用藥時間，聯(lián)合物理療法、藥物療法等多種方法進(jìn)行治療。

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Review on the drug-induced osteoporosis

ZHANG Li-li, FU Xiao-min, LIU Min-yan, LI Chun-lin
(Department of Geriatric Endocrinology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

As a systemic bone metabolic disorder, osteoporosis is characterized by the decrease in bone mineral density (BMD), damage of microstructure and variation in bone fragility, leading to increased risk of fractures. Recently, more and more commonly prescribed medications that can induce bone loss, fractures and drug-induced osteoporosis (DIO) were discovered, such as glucocorticoids, thyroxin, thiazolidinediones and proton pump inhibitors. This paper focuses on some of the widely used medications associated with DIO risk, and reviews the pathogenic mechanism, current researches and prevention and treatment of DIO.

Osteoporosis; Drug-induced disease; Pathogenic mechanism; Prevention and treatment

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0383 – 04

2015-06-02

2015-09-14）

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（8 6 3計劃）（2014AA022301）；解放軍總醫(yī)院百病妙決（MJ201440）

李春霖，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事老年內(nèi)分泌與代謝病學(xué)研究。E-mail：lichunlin301@163.com

張麗麗，女，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥、維生素D相關(guān)疾病等。E-mail：medic301zll@163.com