謝婷婷，郭代紅，趙粟裕,2，馬 亮，趙 靚，徐元杰，朱 曼，趙鵬芝，郭俊榮

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

2009 – 2014年軍隊(duì)醫(yī)院5099例兒童藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

謝婷婷1，郭代紅1，趙粟裕1,2，馬 亮1，趙 靚1，徐元杰1，朱 曼1，趙鵬芝1，郭俊榮1

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：了解兒童藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)及一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性方法，收集2009 – 2014年軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)中兒童藥品不良反應(yīng)報(bào)告5099例，對(duì)患者性別、年齡、引起ADR藥品種類、給藥途徑、藥品劑型，累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：5099例兒童ADR報(bào)告中，新的和嚴(yán)重的ADR 261例（5.11%）。男女比例為1.56 : 1，平均年齡為（5.12±2.55）歲，1 ～ 3歲兒童ADR發(fā)生率最高（28.85%）。給藥途徑和藥品劑型以靜脈滴注和注射劑型為主。共涉及藥物類別16種，其中引起ADR排名前三位的藥物類別分別為抗感染藥物（54.17%）、中成藥（8.16%）、電解質(zhì)、酸堿平衡及營(yíng)養(yǎng)藥物（7.79%）。5099例兒童ADR共累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，7046頻次，最常見的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害（3458頻次，49.08%），其次為胃腸系統(tǒng)損害（1547頻次，21.96%）及全身性損害（595頻次，8.44%）。結(jié)論：應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)防范工作，合理使用兒科藥物，重視ADR的監(jiān)測(cè)及藥物咨詢等工作，以減少或避免ADR的發(fā)生。

兒童；藥品不良反應(yīng)；報(bào)告；分析

藥品安全是當(dāng)前社會(huì)普遍關(guān)注的一個(gè)問題，開展藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)工作有利于提高醫(yī)療質(zhì)量、保障患者用藥安全。兒童因其特殊的生理特點(diǎn)，某些系統(tǒng)和臟器發(fā)育尚未完善，以致兒童用藥與成人用藥有所不同[1]。近年來，隨著ADR監(jiān)測(cè)工作的深入開展，兒童ADR的報(bào)道逐漸增多，安全性問題日益突出，已引起全社會(huì)的廣泛關(guān)注。筆者對(duì)解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心2009 – 2014年收集到的5099例兒童ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨在了解兒童ADR發(fā)生的特點(diǎn)及一般規(guī)律，盡量減少或避免兒童ADR的發(fā)生，為促進(jìn)臨床合理用藥、確?；純河盟幇踩峁┬畔⒖?。

1 資料與方法

采用回顧性分析方法，基于軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)，調(diào)取2009 – 2014年解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)ADR報(bào)告，從中篩選出兒童ADR報(bào)告5099例，分別對(duì)患者年齡、性別、給藥途徑、藥品劑型、引起ADR藥品種類、ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸等運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析。

按照《臨床用藥須知》（2010年版）[2]和《新編藥物學(xué)》（第17版）[3]對(duì)藥物類別進(jìn)行分類。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[4]進(jìn)行整理，并對(duì)其累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類。對(duì)于同一報(bào)告累及多個(gè)系統(tǒng)/器官并涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的分別計(jì)算頻次，因此ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)合計(jì)頻次會(huì)出現(xiàn)多于ADR報(bào)告例數(shù)的情況。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告類型及報(bào)告人職業(yè)分布

2009 – 2014年上報(bào)的5099例兒童ADR報(bào)告中，新的和嚴(yán)重的ADR 261例（5.11%），一般的ADR 4838例（94.89%）。從報(bào)告人的職業(yè)分布看，5099例兒童ADR報(bào)告主體為醫(yī)生和護(hù)士，分別為3195例（62.66%）和1133例（22.22%），藥師758例（14.86%），其他上報(bào)者13例（0.26%），詳見表1。

表1 ADR報(bào)告的類型及報(bào)告人職業(yè)分布Tab 1 Categories of ADR and occupational classification of reporters

2.2 患者概況

5099例兒童ADR中，男性3105例（60.90%），女性1994例（39.10%），男女比例為1.56 : 1?；颊吣挲g最大為14歲，最小的是新生兒，平均年齡為（5.12±2.55）歲。詳見表2。

表2 患者的年齡及性別分布情況Tab 2 Age and gender distribution of patients

2.3 ADR涉及的給藥途徑和藥品劑型

5099例兒童ADR報(bào)告中共涉及13種給藥途徑，包括靜脈滴注4305例（84.42%），口服475例（9.31%），靜脈注射107例（2.10%），肌內(nèi)注射89例（1.75%），皮下注射36例（0.71%），局部外用27例（0.53%），霧化吸入33例（0.65%），其他給藥途徑（包括鞘內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射等）僅有27例（0.53%）。

5099例兒童ADR報(bào)告中共涉及20個(gè)藥品劑型，按構(gòu)成比由高到低的順序依次為：注射劑3336例（65.42%）、粉針劑1191例（23.36%）、片劑216例（4.24%）、顆粒劑68例（1.33%）、膠囊劑69例（1.35%）、口服溶液劑43例（0.84%）、混懸劑37例（0.73%），其他劑型（如凝膠劑、搽劑、栓劑、滴眼劑、膏劑等）共有139例（2.73%）。

2.4 ADR涉及的藥物類別分布情況

5099例兒童ADR報(bào)告中共涉及藥物類別16種，其中引起ADR排名前三位的藥物類別分別為抗感染藥物（54.17%）、中成藥（8.16%）、電解質(zhì)、酸堿平衡及營(yíng)養(yǎng)藥物（7.79%）；引起嚴(yán)重ADR排名前三位的藥物類別依次是抗感染藥物（42.15%）、抗腫瘤藥物（15.71%）、消化系統(tǒng)藥物（12.26%），詳見表3。

2.5 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

5099例兒童ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共計(jì)7046頻次，詳見表4。其中最常見的為皮膚及其附件損害3458例次（49.08%），主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等；其次為胃腸系統(tǒng)損害1547例次（21.96%），主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)包括嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、腹脹等；全身性損害595例次（8.44%）位居第3位，其主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)等。詳見表4。

2.6 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)歸

依據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，5099例兒童ADR報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)如下：肯定134例（2.63%）；很可能3178例（62.33 %）；可能1748（34.28%）；可能無關(guān)19例（0.37%）；無法評(píng)價(jià)20例（0.39%）。從轉(zhuǎn)歸情況看：治愈2052例（40.24 %）；好轉(zhuǎn)1637例（32.10%）；自愈1278例（25.07%）；持續(xù)132例（2.59 %）。

表3 ADR涉及的藥物類別分布Tab 3 Distribution of drug categories involved in ADR

2.7 嚴(yán)重ADR的用藥情況及轉(zhuǎn)歸

5099例兒童ADR報(bào)告中，嚴(yán)重ADR共計(jì)261例（5.11%）。嚴(yán)重ADR報(bào)告中，男性162例（62.07%），女性99例（37.93%），男女比例為1.64∶1。主要涉及的排名前4位的藥品分類情況如下：抗感染藥物（110例，42.15%）、抗腫瘤藥物（41例，15.71%）、消化系統(tǒng)藥物（32例，12.26%）、神經(jīng)系統(tǒng)藥物（14例，5.37%）。261例兒童嚴(yán)重ADR報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)如下：肯定35例（13.41%）；很可能112例（42.91%）；可能109例（41.76%）；可能無關(guān)3例（1.15%）；無法評(píng)價(jià)2例（0.77%）。從轉(zhuǎn)歸情況看：治愈85例（32.57%）；好轉(zhuǎn)130例（49.81%）；自愈20例（7.66%）；持續(xù)26例（9.96%）。

3 討論

3.1 ADR報(bào)告類型及報(bào)告人職業(yè)分布

5099例兒童ADR報(bào)告中，一般的ADR 4838例（94.89%），新的和嚴(yán)重的ADR 261例（5.11%）。報(bào)告主體多為醫(yī)生與護(hù)士，藥師次之，分析原因是由于醫(yī)生與護(hù)士直接接觸患者，對(duì)于臨床發(fā)生的ADR較易收集并及時(shí)上報(bào)。而藥師通過深入開展藥學(xué)服務(wù)工作，加強(qiáng)日常處方審核、患者用藥教育、提供合理用藥咨詢等，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)及識(shí)別潛在的用藥安全問題，并通過處方點(diǎn)評(píng)及處方實(shí)時(shí)干預(yù)等措施積極與臨床醫(yī)生進(jìn)行溝通，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 患者性別及年齡對(duì)ADR的影響

5099例兒童ADR報(bào)告男性多于女性，涉及各個(gè)年齡段，以1 ～ 3歲者發(fā)生最多，共計(jì)1471例（28.85%），與郭鵬飛等[6]研究結(jié)果類似。分析原因是由于兒童各器官生理功能尚未成熟，免疫功能低下，對(duì)外界侵襲的防御能力較差，因此比成人更易罹患疾病。此外，兒童的藥物代謝酶分泌不足或缺少，腎功能發(fā)育不完善，藥品清除能力差，對(duì)藥品的敏感性較高，故極易發(fā)生ADR[7]。因此，對(duì)于兒童這一特殊群體，建議在臨床用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以避免ADR的發(fā)生。

表4 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

3.3 引起ADR的給藥途徑和藥品劑型

引起ADR的藥品劑型主要有注射劑（3336例，65.42%）和粉針劑（1191例，23.36%），給藥途徑以靜脈滴注所致的ADR發(fā)生率最高，占84.42%。由于靜脈給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，起效迅速，一旦發(fā)生ADR，癥狀往往較快出現(xiàn)且嚴(yán)重。靜脈給藥相對(duì)于其他途徑的給藥方式更易引起ADR，由于靜脈注射液或粉針劑的pH值、滲透壓、微粒等多種因素均可誘發(fā)ADR[8]。因此，建議臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情選擇適宜的給藥方式，盡量減少靜脈給藥的頻率，遵循“能口服的不肌肉注射、能肌肉注射的不靜脈給藥”的原則，同時(shí)盡量減少藥物的合并應(yīng)用，盡可能避免或減少ADR 的發(fā)生。

而臨床上采用靜脈給藥方式的構(gòu)成比始終居于高位，分析可能原因如下：1）對(duì)靜脈給藥存在的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，為了達(dá)到起效快、迅速治愈的目的，忽視了靜脈給藥方式發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)，一方面增加了患兒的痛苦，另一方面也增加了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2）患兒自身的生理特點(diǎn)，如：嬰幼兒這類人群的胃腸道尚未發(fā)育完全，且胃酸分泌水平低，影響藥物的吸收，這在一定程度上限制了嬰幼兒的口服給藥[9]。3）臨床上可供兒童選擇的劑型匱乏。

3.4 ADR涉及的藥物類別

本研究結(jié)果顯示，引起兒童ADR的藥物類別以抗感染藥物為最多，占54.17%。在兒科，感染性疾病占首位，而其他疾病相對(duì)少見，所以抗感染藥物所致ADR的發(fā)生比例高，這是兒童疾病的特點(diǎn)所決定的。此外，抗感染藥物品種繁多，在臨床應(yīng)用廣泛，也是導(dǎo)致ADR多發(fā)的原因[10]。頭孢菌素類和青霉素類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的抗感染藥，其ADR的發(fā)生率與藥物的使用頻度呈正相關(guān)，由于其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及不穩(wěn)定性，導(dǎo)致其較高的ADR發(fā)生率。因此，建議醫(yī)院監(jiān)管部門加大對(duì)抗菌藥物的管理，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格遵守《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，杜絕無指征應(yīng)用抗菌藥物。

此外，隨著中藥注射劑品種的增加及臨床的廣泛使用，其ADR報(bào)道也日益增多。本研究結(jié)果顯示所致ADR的中成藥共416例（8.16%），且多數(shù)為中藥注射劑。由于中藥注射劑大多受中藥材原料品種、產(chǎn)地、成分、生產(chǎn)工藝等多因素影響，其制劑中的添加劑、增溶劑等均可成為過敏原，從而導(dǎo)致各種過敏反應(yīng)的發(fā)生[11-12]。而且中藥注射劑的藥品說明書對(duì)不良反應(yīng)的描述多為“尚不確定”，建議對(duì)于兒童在使用該類藥品時(shí)應(yīng)評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用。

3.5 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

5099例兒童ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共計(jì)7046頻次。其中最常見的為皮膚及其附件損害3458例次（49.08%），主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道結(jié)果一致，由于皮膚及其附件損害易于觀察和診斷，臨床上不易發(fā)生漏報(bào)現(xiàn)象，所以報(bào)告數(shù)居多。其次為胃腸系統(tǒng)損害1547例次（21.96%），主要的臨床表現(xiàn)包括嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、腹脹等。全身性損害595例次（8.44%），其主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)等。雖然抗生素引起的過敏性休克臨床發(fā)生率不高，但因其發(fā)生迅速，病情危急且后果嚴(yán)重，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)人員的高度重視。

綜上，兒童作為特殊用藥人群，為確?；純号R床用藥安全、有效，建議從以下5個(gè)方面著力：1）深入開展針對(duì)兒童ADR的專項(xiàng)監(jiān)測(cè)工作，完善院內(nèi)ADR報(bào)告制度，最大程度的減少或避免ADR的發(fā)生[14]。2）開展預(yù)防兒童ADR的專項(xiàng)培訓(xùn)，提高全院醫(yī)務(wù)工作者對(duì)ADR的認(rèn)識(shí)，切實(shí)做好ADR的上報(bào)工作。3）深化藥師的臨床藥學(xué)服務(wù)工作，加大對(duì)日常醫(yī)囑、處方的審核，并采取積極的干預(yù)措施，確?；颊哂盟幇踩?。4）建議醫(yī)生在臨床用藥時(shí)遵循能口服或肌肉注射給藥達(dá)到治療目的，原則上盡量不選擇靜脈給藥方式。聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，警惕因藥物濫用而誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生，且聯(lián)合用藥不當(dāng)易致ADR的風(fēng)險(xiǎn)增加。5）建議國(guó)家相關(guān)部門啟動(dòng)完善兒童劑型的研究及制備等工作，并加大對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管力度，敦促其完善及更新藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，切實(shí)保障患者的用藥安全。

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Analysis on 5099 ADR reports occurred in children in military hospitals from 2009 to 2014

XIE Ting-ting1, GUO Dai-hong1, ZHAO Su-yu1,2, MA Liang1, ZHAO Liang1, XU Yuan-jie1, ZHU Man1, ZHAO Peng-zhi1, GUO Jun-rong1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To investigate the characteristics and general pattern of adverse drug reaction (ADR) occurred in children, and provide reference for clinical rational drug use.Methods:With the retrospective method, a total of 5099 ADR reports occurred in children were collected from 2009 to 2014 in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of age and gender of patients, categories of drugs, route of administration, dosage form, systems and organs involved in ADR and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed statistically.Results:Among 5099 ADR reports, new and severe ADR reports were 261 cases (5.11%), the male to female ratio was 1.56 : 1, the average age of the patients was (5.12 ± 2.55) years, the incidence of ADR was the highest in the childeren of 1 – 3 years old (28.85%). Intravenous infusion and injection type were the main administration route and dosage form, respectively. The ADRs were related to 16 kinds of drug categories. The top 3 drug categories involved in ADRs were anti-infection drugs (54.17%), Chinese patent medicine (8.16%), electrolyte and acid-base balance and nutrition drugs (7.79%), respectively. These children's ADRs involved multiple systems and organs (7046 frequencies), the most common clinical manifestation was skin and its accessories damage (3458 frequencies, 49.08%), followed by gastrointestinal system damage (1547 frequencies, 21.96%) and systemic damage (595 frequencies, 8.44%).Conclusion:We should strengthen the risk prevention work on children's drugs and the rational use of drugs in pediatrics. ADR monitoring and drug consulting work need to be paid more attention to, in order to reduce or avoid the occurrence of ADR.

Children; Adverse drug reaction; Report; Analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0360 – 05

2015-07-01

2015-09-03）

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目：軍隊(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)防控技術(shù)與支撐平臺(tái)的研究（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：guodh301@163.com

謝婷婷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：tingting82416@163.com