·臨床研究·

大劑量多次分割立體定向放療對聽神經(jīng)瘤的療效分析

陳志萍溝脇尚志小倉健宇藤惠平岡眞寛

作者單位:330029 江西省腫瘤醫(yī)院(陳志萍)；日本京都大學附屬病院放射線治療科(溝脇尚志，小倉健，宇藤惠，平岡眞寛)

【摘要】目的評價大劑量分割立體定向放療(hypo-FSRT)治療聽神經(jīng)瘤患者在腫瘤局部控制及有效聽力保存等方面的臨床價值。方法回顧性分析47例單側聽神經(jīng)瘤患者，中位年齡61歲，放療前19例患者持有有效聽力，腫瘤最大徑中位值20 mm，處方劑量：等中心總劑量25 Gy，5次分割，每日1次，80%劑量曲線包繞計劃靶區(qū)(PTV)邊緣。采用實體瘤消退評價標準(RECIST)改良版1.1評估腫瘤消退情況。采用Gardner-Robertson Class評估聽力保存情況。SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。結果中位隨訪及聽力隨訪時間分別為61及52個月，30例(63.8%)、13例(27.67%)及4 例(8.5%)患者分別出現(xiàn)腫瘤部分縮退(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，根據(jù)Kaplan-Meier生存分析，5年腫瘤局部控制率為90.4%，放療前腫瘤是否合并囊變成分在腫瘤控制方面存在顯著性差異(P=0.015)，合并囊變的腫瘤預示放療后出現(xiàn)腫瘤進展的可能性大。放療后14例(29.8%)患者出現(xiàn)腫瘤暫時性增大。1、3、5年患者有效聽力保存率分別為68.4%,62.1%及35.5%。有效聽力保存與未保存患者在腫瘤消退情況方面存在明顯差異(P=0.017)。1例(2.1%)患者行挽救性手術，2例(4.3%)患者行VP-腦室分流術，2例(4.3%)患者新出現(xiàn)三叉神經(jīng)輕度麻痹。結論Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治療單側聽神經(jīng)瘤可有效控制腫瘤，放療后并發(fā)癥發(fā)生率低。影像定期隨訪中觀察到腫瘤暫時性增大及逐漸縮退過程。放療前腫瘤合并囊變預示患者放療后出現(xiàn)腫瘤進展的機率更高。

【關鍵詞】聽神經(jīng)瘤；立體定向技術；放射治療；分割模式

基金項目：2014年度日本武田科學振興財團獎學金贊助

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.006

中圖分類號：R739.4

收稿日期(2015-06-09修回日期 2015-08-24)

Clinical Efficacy of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy in Five Fractions for

Acoustic Neuromas

CHENZhiping,MizowakiTakashi,KengoOgura,etal.JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Abstract【】ObjectiveTo study the clinical outcomes of hypofractionated stereotactic radiotherapy (hypo-FSRT) for acoustic neuromas (ANs).Methods47 patients with unilateral acoustic neuroma were treated consecutively with hypo-FSRT.The median age was 61 years old.19 patients kept serviceable hearing status prior to hypo-FSRT.The median value of the maximum diameter was 20 mm.25 Gy in 5 fractions in a week was prescribed at the isocenter and the planning target volume (PTV)was covered by the 80% isodose line.Statistical analyses were performed with IBM SPSS statistics version 18 (sig.P< 0.05).ResultsThe median follow-up and audiometric follow-up were 61 and 52 months,respectively.Estimated local progression-free probability at 5 years were 90.4%.Existence of cystic component before hypo-FSRT had a significantly worse impact on local control (P=0.015).Temporary expansion of tumors was observed in 14 patients (29.8%).Estimated hearing preservation probability at 1,3 and 5 years was 68.4%,62.1% and 35.5%,respectively.Hearing preservation was significantly related to tumor response (better in PR cases,P=0.017).Salvage surgery and VP-shunt surgery was required in one and two cases,respectively.2(4.3%)patients experienced newly mild symptom in trigeminal nerve function.ConclusionHypo-FSRT in 5 fractions for unilateral acoustic neuroma can achieve excellent tumor local control with no severe facial and trigeminal complications.Tumor expansion during the imaging follow-up is observed while majority is temporary.Cystic ANs has higher risk of tumor progression.

【Key words】Acoustic neuroma;Stereotaxic techniques;Radiotherapy;Dose fractionation

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1443～1448)

聽神經(jīng)瘤(ANs)起源于前庭神經(jīng)的良性腫瘤，其早期癥狀為耳鳴，聽力下降，眩暈及頭暈等，隨著腫瘤增大，超出內聽道(IAC)或對腦干及第四腦室產生壓迫，患者可能出現(xiàn)的癥狀：三叉神經(jīng)麻痹，面神經(jīng)癱瘓，小腦共濟失調及顱內高壓等[1]。

近年來隨著影像技術及診斷水平不斷提高，聽神經(jīng)瘤發(fā)病率亦逐年增加[2-3]。聽神經(jīng)瘤生長通常緩慢，甚至少部分呈現(xiàn)不生長現(xiàn)象[4-5]。因此，對于無癥狀小型聽神經(jīng)瘤通常首選觀察，嚴密影像隨訪。對于有癥狀或中大型聽神經(jīng)瘤，可選擇微創(chuàng)手術(MS)及立體定向放射治療。與MS相比較，立體定向放射治療具有相近的腫瘤局部控制率、更高神經(jīng)功能保存率及無手術風險等優(yōu)勢[2,6]。

立體定向放療分為單次立體定向放射外科(SRS)、常規(guī)多次分割立體定向放療(FSRT)及大劑量多次分割立體定向放療(hypo-FSRT)。FSRT與SRS相比較[7]，兩者腫瘤局部控制相似，前者在神經(jīng)功能保護方面優(yōu)于后者，因此對于較大的聽神經(jīng)瘤，采用FSRT治療更佳。FSRT通常需要5～6周完成，對于良性腫瘤其治療時間顯得過長。hypo-FSRT可以大大縮短患者的治療時間，然而有關hypo-FSRT治療聽神經(jīng)瘤的療效研究非常有限[8-9]。

本研究目的通過回顧性分析大劑量分割立體定向放療(hypo-FSRT)治療聽神經(jīng)瘤患者的臨床轉歸，評價hypo-FSRT在腫瘤局部控制及有效聽力保存方面的臨床價值。

1資料與方法

1.1病例資料

經(jīng)京都大學附屬病院機構審查委員會批準后對2007年2月至2012年3月期間在京都大學病院治療的47例單側聽神經(jīng)瘤患者進行回顧性研究?；颊咧形荒挲g61歲(25～82歲)，20例患者曾接受過手術切除，病理證實為聽神經(jīng)瘤，其它患者通過MRI平掃加增強掃描診斷。放療前19例患者持有有效聽力，腫瘤最大徑中位值20 mm(8～40 mm)，腫瘤體積中位值2.7 cm3(0.2～19.0 cm3)?；颊甙Y狀有聽力下降，耳鳴，頭暈，眩暈，三叉神經(jīng)，面神經(jīng)功能障礙及小腦共濟失調等(表 1)。

hypo-FSRT治療入選標準如下：①無癥狀的小腫瘤(<1.0 cm)，經(jīng)觀察后腫瘤增大或出現(xiàn)癥狀；②有癥狀的中小腫瘤(1.0～3.0 cm)；③手術后殘留或經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤增大；④大腫瘤(> 3.0 cm)，患者身體狀況無法手術或拒絕手術和(或)常規(guī)分割放射治療。所有患者治療前均簽署hypo-FSRT治療知情同意書。

1.2hypo-FSRT放射治療

所有患者均采用Novalis/ExacTrac立體定向放療系統(tǒng)(BrainLAB,Feldkirchen,Germany)完成CT模擬定位、放療計劃制定及放療實施[10]。

表1　患者一般臨床資料(例，%)

注：有效聽力指放療前純音敏銳度(PTA)≤50 dB;手術史指放療前患者接受聽神經(jīng)瘤手術切除。

1.2.1CT模擬定位患者仰臥位，采用專門的立體定向放療面膜進行頭部固定(圖1)，裝上坐標定位器(localizer)后進行增強CT模擬掃描，所有 CT 掃描是通過 CT 模擬機(GE Healthcare,Milwaukee,WI,USA)以1.25 mm層厚獲得，掃描范圍顱頂至頸2～3椎體水平。

1.2.2放療計劃制定CT模擬掃描圖像導入iplan計劃系統(tǒng)(iPlan 4.1.2,Brainlab，Germany),通過MRI-CT融合，勾畫大體腫瘤體積(GTV)，計劃靶區(qū)體積(PTV)為GTV外放1 mm形成。危及器官包括腦干、雙側眼球、晶體、視神經(jīng)及視交叉等。所有計劃均采用三道弧照射，處方劑量統(tǒng)一為：PTV中心點總劑量25 Gy，分5次，連續(xù)照射，80%劑量曲線包繞PTV邊緣。危及器官劑量控制在安全范圍之內。

1.2.3放療計劃實施放療通過Novalis 直線加速器實施(Novalis TX Linear Accelerator)完成?；颊卟捎门cCT模擬定位時相同體位及固定后裝上BrainLAB頭架(其上帶有6個可被紅外線識別的標記點)，從頭尾、腹背及左右三個方向進行體位校正，確保擺位誤差在允許范圍之內(誤差值：≤ 1 mm)后開始實施hypo-FSRT治療。

1.3 隨訪及療效評估

放療后3年內每3～6個月復查一次，復查內容主要包括影像學檢查(增強CT或MRI為主)及聽力檢查。3年后則每年復查一次。(為了確保按時復查，通常每次隨訪結束時預約下次隨訪日期，在患者隨訪日期前工作人員電話通知提醒復查)。通過計算最大腫瘤層面最長徑(mm)×最長垂直短徑(mm)評估腫瘤大小變化，根據(jù)實體瘤消退評價標準(RECIST)改良版1.1評估腫瘤消退情況[11]，腫瘤完全消退為CR，消退≥ 30%為腫瘤部分消退(PR)，增大≥ 20%為腫瘤進展(PD),介于PR與PD之間為腫瘤穩(wěn)定(SD)。腫瘤完全消退、部分消退及穩(wěn)定視為腫瘤無進展。采用Gardner-Robertson Class[12]評估聽力保存情況，Gardner-RobertsonⅠ和Ⅱ級有效聽力視為有效聽力。本研究主要終點為評估hypo-FSRT腫瘤局部控制，聽力保存及并發(fā)癥。次要終點為影響腫瘤局部控制及聽力保存的相關因素分析。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件將所得病例臨床資料建立數(shù)據(jù)庫，并統(tǒng)計分析。腫瘤局部控制率及聽力保存率采用 Kaplan-Meier方法[13]進行分析及制圖，采用Mann-Whitney U 檢驗及Log-rank檢驗亞組間差異。P< 0.05視為具有顯著的統(tǒng)計學意義。采用GraphPad Prism vision 5軟件制作腫瘤變化及聽力變化動態(tài)圖。

2結果

所有患者無間斷完成hypo-FSRT.治療前有37例患者曾采取觀察方法，經(jīng)過密切隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤或癥狀進展后開始接受hypo-FSRT治療。

2.1腫瘤局部控制情況

中位隨訪時間為61個月(9～92個月)，放療后腫瘤CR、PR、SD 及PD率分別是0(0例)、63.8% (30例)、27.67% (13例)及8.5% (4例)，根據(jù)Kaplan-Meier生存分析，5年腫瘤局部控制率90.4% (95%CI:76～96.4)(圖1)。4例患者分別在放療后4、12、20、49個月時出現(xiàn)腫瘤進展。放療前腫瘤體積分別為2.3、2.3、3.3及 10.2 cm3。1例患者接受挽救性手術切除。其他3例患者處于觀察階段。通過Mann-Whitney U及Log-rank檢驗，≥60歲與<60 歲患者(P=0.929)、患者性別(P=0.445)、 腫瘤大小 (P=0.395)、放療前是否手術(P=0.444)在腫瘤控制方面均無統(tǒng)計學上差異。而放療前腫瘤是否合并囊變具有顯著性差異(P=0.015)。腫瘤合并囊變放療后出現(xiàn)PD的風險更大。

2.2腫瘤暫時性增大情況

14例(29.8%)患者出現(xiàn)腫瘤暫時性增大，圖2顯示14例患者腫瘤動態(tài)變化過程。hypo-FSRT結束與腫瘤增大到PD間隔中位時間為6個月(1～21個月)；hypo-FSRT結束與腫瘤開始縮小的中位間隔時間是18個月(7～39個月)。放療后腫瘤是否合并暫時性增大在腫瘤控制方面無顯著性差異(P=0.185)。

圖1　腫瘤局部控制曲線

Y軸顯示最大層面的腫瘤大小

2.3聽力保存情況

中位聽力隨訪時間為52個月 (6～72個月)，31.6%(6例)患者保留有效聽力。根據(jù)Kaplan-Meier統(tǒng)計分析1、3、5年患者聽力保存率分別為68.4%(95% CI:42.8～84.4)、62.1% (95% CI:19.6～62.1)及35.5% (95% CI:15.2～56.6),見圖3。對聽力保存與聽力喪失患者進行分析，發(fā)現(xiàn)在患者年齡(P=0.423)、腫瘤大小(P=0.296)、放療前聽力分級(P=0.931)、是否手術(P=0.273)、腫瘤暫時性增大(P=0.663)以及腫瘤局部控制率(P=0.802)方面均無顯著差異，而腫瘤PR率方面有統(tǒng)計學上差異(P=0.042)，保存聽力者腫瘤消退均為PR。圖4顯示13例聽力喪失患者放療后聽力下降過程，放療結束與聽力喪失之間中位時間為15個月(2～50個月)。

注：虛線為95%可信區(qū)間。

圖4　聽力喪失患者的聽力下降曲線

2.4相關癥狀變化及副作用

1例(2.1%)患者行挽救性手術，2例(4.3%)患者行VP-腦室分流術，三叉神經(jīng)功能及面神經(jīng)功能保存率分別為91.5%(43 例)及 97.9%(46例)。2例(4.3%)患者新出現(xiàn)三叉神經(jīng)輕度麻痹(表2)。無患者出現(xiàn)腦干放射性壞死或繼發(fā)第二惡性腫瘤。

3討論

Sakanaka等[14]回顧性分析1998～2006年間在京都大學附屬病院治療的聽神經(jīng)瘤患者，將患者分成FSRT組(30～39 Gy/10～13次)及hypo-FSRT組(20～24 Gy/5～6次)，發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤控制及神經(jīng)功能保存等方面均無統(tǒng)計學差異?；诖隧椦芯拷Y果，2007年始京都大學附屬病院制定聽神經(jīng)瘤的hypo-FSRT劑量分割模式，統(tǒng)一為腫瘤中心點總劑量25 Gy，分5次照射，80%劑量曲線包繞PTV邊緣，通過hypo-FSRT治療患者可大大縮短治療時間。

SRS因可獲得與微創(chuàng)手術相當?shù)哪[瘤局部控制率并具有較高的神經(jīng)功能保存能力同時沒有手術風險、麻醉風險已經(jīng)逐漸成為微創(chuàng)手術理想的替代治療。Sarmiento等[15]通過大規(guī)模的文獻回顧分析認為對于大多數(shù)小于3 cm的聽神經(jīng)腫瘤來說SRS應該考慮為首選治療。FSRT因具有分割性照射帶來的放射生物方面受益理論上應該具有更寬闊的治療范疇。至此，不少學者亦展開了SRS與FSRT臨床療效對比研究[6,16-17]。通過對比研究發(fā)現(xiàn)，SRS與FSRT對聽神經(jīng)瘤局部控制率相當，而后者對偏大的腫瘤在聽力保存、面神經(jīng)保護等方面更有優(yōu)勢。

Hypo-FSRT定義為總劑量相當前提下，分割劑量大，分割次數(shù)少。與FSRT、SRS比較，既具有分割照射的放射生物方面的優(yōu)勢，又可以大大縮短患者治療時間。然而，迄今為止，可獲取聽神經(jīng)瘤hypo-FSRT的研究較少[8-9]，且患者例數(shù)非常有限。本研究主要通過評估Hypo-FSRT治療的47例聽神經(jīng)瘤患者的臨床療效，為Hypo-FSRT數(shù)據(jù)庫提供更多臨床效果數(shù)據(jù)，從而更準確評價Hypo-FSRT在聽神經(jīng)瘤治療中的價值。

本研究中采用直線加速器實施hypo-FSRT(統(tǒng)一處方劑量25 Gy/5次)治療47例單側聽神經(jīng)瘤患者，其5年腫瘤局部控制率90.4%。1、3、5年患者聽力保存率分別為68.4%、62.1%及35.5%。以本研究隨訪時間及腫瘤大小為參照通過PUBMED篩選出文獻6篇進行回顧性比較分析[18-23]。文獻中腫瘤控制率為86%～97.6%，聽力保存率為42.9%～71%。本研究腫瘤控制率與文獻報道相當，而聽力保存率較低，可能與部分患者放療前聽力快速下降有關，即使不行放療，其聽力很可能繼續(xù)下降，即放療亦不能阻止其有效聽力喪失的趨勢。

本研究在影像隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤暫時性增大現(xiàn)象發(fā)生率29.8%，與以往相關報道的類似[24-27]。其發(fā)生機制仍不明確，大多數(shù)認為由于放療導致腫瘤內部出血或增加局部血管膜通透性而形成的[20,28]。

本研究發(fā)現(xiàn)放療前聽神經(jīng)腫瘤合并囊性成分預示著患者腫瘤進展可能性大，具有統(tǒng)計學差異(P=0.015)，與Delsanti等[29]研究結論相同，而Shirato 等[30]持有相反的觀點，他們認為合并囊變的患者放療后腫瘤全部得到控制。是否合并囊性病變與腫瘤消退之間的關系存在不同觀點，其原因可能與患者背景資料、放療技術、處方劑量等不同有關。

部分聽神經(jīng)瘤患者在放療后聽力逐漸下降甚至完全喪失[20-21,31]，不少學者對此進行研究。近年來，耳蝸照射劑量成為研究熱點。其中耳蝸平均劑量最受關注，盡管各研究中得出的臨界值不同(4.75～6.0 Gy)[20,31]，但認為聽力保存與耳蝸平均照射劑量有顯著性相關。除此之外，也有研究報道耳蝸的中位劑量是相關因素[32]。Jacob等[33]研究中采用總劑量18 Gy,分3次照射的劑量分割模式，建立耳蝸體積、耳蝸照射劑量及聽力保存率的模型，該模型顯示除了耳蝸照射劑量影響聽力保存外，耳蝸體積與聽力保存率之間存在顯著性相關性，即耳蝸體積偏大者其聽力保存機率高。然而，如何準確地勾畫出耳蝸結構而不受主觀因素影響，目前并未達成共識。Litre等[21]采用FSRT治療155例聽神經(jīng)瘤患者，處方劑量為50.4/28次，發(fā)現(xiàn)聽力保存與耳蝸照射劑量不存在統(tǒng)計學上的相關性。上述研究結果存在矛盾之處，可能與分割劑量不同有關。綜上所述，多數(shù)學者建議耳蝸結構應該被視為危及器官進行勾畫及保護，盡管其劑量閾值還不明確，需要我們進一步深入研究探討。

表2　hypo-FSRT治療后患者癥狀變化(例，%)

本研究的主要限制為未勾畫耳蝸結構，無法評估耳蝸受照射劑量在聽力保存與喪失患者間的差異。在未來的臨床研究工作中，將把耳蝸結構列入危及器官進行勾畫，探討耳蝸劑量與聽力保存是否存在相關性。

Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治療單側聽神經(jīng)瘤可以獲得不錯的腫瘤控制，且并發(fā)癥發(fā)生率低。影像定期隨訪中觀察到腫瘤暫時性增大及逐漸縮退過程。放療前腫瘤合并囊變預示患者放療后出現(xiàn)腫瘤進展的風險更大。改善患者聽力保存情況將成為未來研究重點。

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(編輯：吳小紅)