趙倩倩，劉 力，馬繼軍，胡 堅

病例報告

海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥1例

趙倩倩，劉 力，馬繼軍，胡 堅

海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥；脂質(zhì)代謝障礙；兒童

海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥(sea-blue histiocyte syndrome,SBHS）是一種罕見的脂質(zhì)代謝障礙疾病。我院5年前明確診斷1例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒女，10歲1個月。因無痛性肝脾腫大8年、咳嗽4 d于2009年2月26日入院。患兒8年前（2歲）出現(xiàn)腹脹，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診考慮“肝脾腫大原因待查”，未獲得明確診斷。腹脹進(jìn)行性加重，因近1年腹部膨隆影響正常生活而住院。體重19 kg，身高116 cm，雙下肢皮膚呈魚鱗狀改變。咽部充血，雙肺呼吸動度一致，可及少許固定濕啰音。心前區(qū)無隆起，心音有力，律齊，心率90次/min。腹部明顯膨隆，肝臟右肋下5 cm，質(zhì)中等，邊緣鈍，脾臟入盆，甲乙線16 cm，甲丙線21 cm，丁戊線6 cm。血常規(guī): HGB 99～104 g/L，WBC(3.21～3.40)×109/L，RBC(3.81～3.95)×109/L，PLT(49～67)×109/L，CRP＜8mg/L。血生化GLU 92 mg/dl，ALT 72 U/L，AST 108 U/L，GGT 69 U/L，LDH 217 U/L，TG 202 mg/dL，TCho 177 mg/ dL，HDL-C 18.6 mg/dL，LDL-C 122 mg/dL，APO A1 78mg/dL，SI 9.1μmol/L；FER 61 ng/mL；CEP 349mg/ L，裂隙燈下未見K-F環(huán)；IgG 8200 mg/L，IgM 1160 mg/ L，IgA 717 mg/L，IgE＜1 IU/mL，C3 933 mg/L，C4 209 mg/L，自免肝系列(-)，病原學(xué) MP-Ab(+)，EBV-DNA，CMV-DNA(-)，肝炎全項(-)。血氨基酸分析GLU 54.4μmol/L（參考值2～36μmol/L）TYR 103.2μmol/L（參考值27～88μmol/L）、ORN 79.4μ mol/L（參考值30～69μmol/L）。尿篩查為輕度非酮性雙羧酸尿，未見異常代謝產(chǎn)物；95 mol/L。抗核抗體譜陰性，T3、T4、TSH未見異常，ACTH、皮質(zhì)醇正常范圍，性激素正常。心電圖正常。X線攝影示四肢長骨及脊柱未見明顯異常。腹部B超提示肝臟增大，肋下4.7 cm，巨脾，脾靜脈0.7 cm。子宮、卵巢大小適齡。

胸腹CT（圖1，2）顯示兩肺彌漫性間質(zhì)病變，肝脾明顯增大，脾靜脈及門靜脈迂曲增寬，腸系膜上靜脈圍繞腸系膜上動脈旋轉(zhuǎn)，考慮與脾增大有關(guān)。

骨髓穿刺為增生明顯活躍；粒系增生，中幼粒比例升高；紅系比例增高，以中晚幼紅為主；淋巴細(xì)胞無明顯增減，偶見異常淋巴細(xì)胞；全片可見巨核細(xì)胞178個；易見海藍(lán)色組織細(xì)胞（圖3）。

診斷為海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥，肺炎。予阿奇霉素后咳嗽減輕，住院7 d好轉(zhuǎn)出院。出院后隨診，脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)持續(xù)存在，除間斷鼻衄外，無其他臟器出血表現(xiàn)，無反復(fù)感染。最終決定于2011年8月11日行脾切除術(shù)。肺功能通氣功能略有減低，IOS中心氣道阻力略有增加。超聲心動圖示主動脈瓣返流，雙上腔靜脈。手術(shù)順利，術(shù)后第2 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.0℃，不伴寒戰(zhàn)，考慮合并細(xì)菌感染，予以三代頭孢抗感染治療9 d，體溫平穩(wěn)。復(fù)查血常規(guī)血紅蛋白118 g/L，白細(xì)胞9.44×109/L，中性粒細(xì)胞0.66，淋巴細(xì)胞0.18，單核細(xì)胞0.12，紅細(xì)胞4.57×109/L，血小板計數(shù)639×109/L，CRP 9 mg/L。好轉(zhuǎn)出院。脾組織病理（圖4）提示脾竇和脾索內(nèi)有大量泡沫狀組織細(xì)胞浸潤，淋巴濾泡受擠壓而萎縮，符合海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥。組化染色Giemsa(+)，Wright(+)，PAS (+)，免疫組化：CD68(+)，Ki67(-)。

術(shù)后2年復(fù)查腹部B超，提示肝臟肋下2.0 cm，較前回縮。目前脾切除術(shù)后3年，體重26 kg，身高132 cm，無反復(fù)感染，未出現(xiàn)鼻衄，監(jiān)測血常規(guī)正常。

2 討論

SBHS是起源于脂質(zhì)代謝異常和鞘磷脂堆積的一類少見病，因其組織細(xì)胞可以用瑞氏染色染成海藍(lán)色而得名。海藍(lán)色細(xì)胞多沉積在骨髓，肝臟、脾臟，沉積在淋巴結(jié)、肺部、其他器官相對較少[1]，切除的脾標(biāo)本中多可見脂蛋白蓄積[2]。

根據(jù)起病原因，海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥可以分為三類[3]:⑴原發(fā)性。完全排除繼發(fā)因素，無明顯遺傳傾向的先天性神經(jīng)鞘磷脂酶缺陷。⑵原發(fā)性家族性。家系調(diào)查符合常染色體隱性遺傳性疾病的SBHS。目前研究提示，可能與apo基因突變相關(guān)。有研究在有家族遺傳史的患者骨髓細(xì)胞染色體檢查中證實其核型為46，XY，inv(9)，G帶染色體組型顯示患者9號染色體臂間例位。亦有人證實其核型為46，XY，-10，+19，ph染色體陰性，多聚酶鏈反應(yīng)檢測bcr/abl融合基因陰性。⑶繼發(fā)性。繼發(fā)于某些疾病，可能與酶系統(tǒng)異常或者脂質(zhì)代謝負(fù)擔(dān)過重有關(guān)。以上各種原因會導(dǎo)致組織細(xì)胞內(nèi)蠟樣質(zhì)，神經(jīng)鞘磷脂和神經(jīng)鞘糖脂積聚，使得組織器官腫大，最終導(dǎo)致其功能降低或喪失[4]。目前比較明確的繼發(fā)疾病主要有過敏性紫癜、惡性淋巴瘤、肝硬化、多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、遺傳性溶酶體病、地中海貧血、脾功能亢進(jìn)、某些感染疾病及全腸外營養(yǎng)等[5]，甚至有報道使用兩性霉素B后，骨髓中出現(xiàn)海藍(lán)色組織細(xì)胞的病例[6]?，F(xiàn)階段國內(nèi)外報道的SBHS以繼發(fā)性居多。

圖1 患兒腹部CT

圖2 患兒胸部CT

圖3 骨髓穿刺結(jié)果

圖4 脾組織病理

有學(xué)者報道了海藍(lán)組織細(xì)胞的4種形態(tài)[7]。I型(顆粒型)胞質(zhì)內(nèi)可見大而均一的深藍(lán)色顆粒，其直徑約3～4μm，多少可不等，可充滿胞漿，泡沫不明顯。II型(泡沫型)胞質(zhì)內(nèi)呈泡沫狀，胞壁較厚，無色或個別區(qū)域染成粉紅色，內(nèi)含紅色至淺紫色或深紫色物質(zhì)。Ⅲ型(顆粒泡沫型)介于I～I(xiàn)I型之間的中間型，在泡沫狀胞質(zhì)中有數(shù)量不等的藍(lán)色或深藍(lán)色顆粒。Ⅳ型(退化型)系II～Ⅲ型SBH衰老退化形成，該型胞質(zhì)不清楚，胞核結(jié)構(gòu)模糊。輔助檢查指標(biāo):(1)血生化。脂質(zhì)代謝異常，肝功能不同程度受損。(2)骨髓象。紅系、粒系、巨核細(xì)胞系增生正常，可見大量海藍(lán)組織細(xì)胞可以確診。(3)影像學(xué)。肺部粟粒樣改變、肺間質(zhì)病變，肝脾大。(4)皮膚纖維母細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘磷酯酶活性減低，故有學(xué)者認(rèn)為它可能是Niemann-Pick病的一種類型[8-9]。

本例患兒家族中沒有類似疾病患者，其發(fā)病年齡?。?歲），臨床各項檢查未提供繼發(fā)性因素的證據(jù)，首先考慮原發(fā)性海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥可能，查血脂略升高，HDL-C降低明顯，需與其他一些脂類代謝疾病如Gaucher病、Wolman病、GM神經(jīng)節(jié)苷酶脂病I型、家族型高膽固醇血癥等鑒別。因該例患兒還有身材矮小還需與生長激素缺乏癥、糖代謝異常如Hurler病(黏多糖I型)和Turner癥等鑒別。

目前該病的確診依賴于骨髓、肝、脾、肺等組織病理檢查發(fā)現(xiàn)海藍(lán)組織細(xì)胞，暫無有效的治療方法。有脾大及脾功能亢進(jìn)者可行脾切除術(shù)，但僅能緩解癥狀，不能解除病因。手術(shù)治療還有可能加速高脂血癥和肝臟脂質(zhì)沉積，需嚴(yán)格掌握手術(shù)指征。目前主要予對癥治療，如低脂飲食、護(hù)肝、營養(yǎng)神經(jīng)等。該病為良性病變，多數(shù)預(yù)后較好，可長期存活。若患者年齡較大，一般情況差，或SBHS同時合并肝、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能障礙，則應(yīng)以非手術(shù)治療為主。本病進(jìn)展相對緩慢，最后患者往往死于消化道出血、肝功能衰竭及肺功能障礙[10]。

[1]Mounira E,Fatma B,Amel R,et al.Sea-blue histiocytes syndrome:Case report and review of literature[J].Int Med,2013,3(1): 19-21.

[2]Nguyen,Kruckeberg,O’Brien,et al.Familial splenomegaly:Macrophage hypercatabolism of lipoproteins associated with apolipo-protein E mutation[J].Cli Endo and Meta,2000,85(11): 4354-4358.

[3]Betul T,Mualla T,Fatma G.Sea-blue histiocytes in the bonemarrow of a boy with severe congenital neutropenia associated with G6PC3 mutation[J].Bri Haem,2014,165(4):426.

[4]Suzuki O,Abe M.Secondary Sea-Blue Histiocytosis derived from Niemann-Pick disease[J].Exp Hema,2007,47(1):19-21.

[5]Ega?a N,Parón L,Cuerda C,et al.Sea-blue histiocyte syndrome associated with home parenteral nutrition[J].Nutr Hosp,2009,24(3): 361-363.

[6]Michot JM,Gubavua C,Fourna,et al.Very prolonged liposomal amphotericin B use leading to a lysosomal storage disease[J].Int Anti Age,2014,43(2):566-569.

[7]Mojdeh N,Hernani C.Splenomegaly with sea-blue histiocytosis, dyslipidemia,and nephropathy in a patientwith lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency:a clinicopathologic correlation[J].Metabolism,2009,58(10):1459-1464.

[8]Adriana V,Elisa R,Kyoshi I,et al.Double-balloon endoscopy reveals sea-blue histiocytosis affecting the small bowel[J].Gas Endo,2011,72(6):1266-1267.

[9]Gunay E,Firat S,Aktas E,et al.Pulmonary involvement in sea-blue histiocytosis[J].Tub Tor,2012,60(2):176-179.

[10]李彥旭，郭濤，聶秀.脾切除術(shù)治療海藍(lán)組織細(xì)胞增多癥1例[J].肝膽胰外科雜志,2008,20(6):399-402.

（收稿：2014-10-10 修回：2014-12-16）

（責(zé)任編輯 瞿 全）

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1007-6948(2015)01-0084-02

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.01.030

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