欒素嫻，馬華剛，孫銀婷

（山東省濰坊市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，濰坊 261041）

近年來，芳香化酶抑制劑來曲唑在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛，作為誘導(dǎo)排卵的一種新型藥物，由于其本身無抗雌激素作用，同時具備半衰期短、代謝快的特點，在臨床中逐漸成為促排卵的一線藥物［1-3］。但是目前來曲唑誘導(dǎo)排卵的機制尚不完全明確，其在用藥過程中對性激素水平、子宮內(nèi)膜厚度等方面的影響，仍有較大的爭議［1-9］。本文回顧性分析了本中心監(jiān)測排卵的230例患者（其中采用不同劑量來曲唑促排卵者172例，自然周期58例），觀察不同劑量的來曲唑在誘導(dǎo)排卵中對性激素水平的影響。

對象與方法

一、研究對象

納入研究的對象為2012年3至2012年7月在我院生殖醫(yī)學(xué)科就診的患者，共230例。

采用來曲唑促排卵者172例，年齡23～35歲，符合WHOⅡ型排卵障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)過不孕癥系列檢查，無血栓病史，無肝、腎及心腦血管疾病，同意接受來曲唑促排卵。根據(jù)來曲唑應(yīng)用劑量的不同，分為3組：2.5mg／d劑量組60例；5mg／d劑量組62例；7.5mg／d劑量組50例。

對照組58 例，均為月經(jīng)周期28～30d，年齡25～32歲，不孕年限1年以上，經(jīng)過不孕癥系列檢查，無血栓病史，無肝、腎及心腦血管疾??；無排卵障礙，拒絕促排卵，要求自然周期監(jiān)測排卵。

二、方案回顧

1.來曲唑組：服藥前測定體重指數(shù)（BMI）；月經(jīng)第3 天（D3）早上8 點抽血檢測卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平；D5超聲檢測直徑≥0.8cm 卵泡及個數(shù)，并開始服用不同劑量來曲唑（芙瑞，江蘇恒瑞）（建議20：00服藥），連續(xù)服用5d；D10 檢測FSH、LH、E2、T 水平；D10 后定時超聲監(jiān)測卵泡大??；卵泡直徑≥1.8cm時 予HCG 10 000 U 肌 肉 注 射 誘 發(fā) 排 卵（HCG 日），同時測定直徑≥1.6cm 卵泡個數(shù)。

2.對照組：自然周期監(jiān)測排卵。分別于D3及D10 檢測FSH、LH、E2、T 水平；D5超聲檢測直徑≥0.8cm 卵泡及個數(shù)；D10后定時超聲監(jiān)測卵泡大?。宦雅葜睆健?.8cm 時予HCG 10 000U 肌肉注射誘發(fā)排卵（HCG 日），測量所有直徑≥1.6cm 卵泡個數(shù)。

三、觀察指標(biāo)

1.觀察指標(biāo)：D3、D10 的FSH、LH、E2、T 水平；卵泡監(jiān)測數(shù)據(jù)（D3、D10、HCG 日）。

2.測量方法：化學(xué)發(fā)光法檢測血清FSH、LH、E2、T 水平；陰道超聲（東芝340）測量卵泡直徑：取卵泡最大切面，大小以最長徑線及其垂直線表示。每次測量均由同一人完成。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

四組患者的年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)內(nèi)分泌（FSH、LH、E2、T）水 平相比 較均無 統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

二、四組患者用藥前后血清激素水平比較

1.來曲唑各劑量組用藥前后比較：與用藥前（D3）基礎(chǔ)水平比較，來曲唑2.5mg／d、5mg／d組用藥后（D10）LH、T 升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而FSH、E2變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；7.5mg組藥后FSH、LH、T 升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），E2變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.來曲唑各劑量組與對照組比較，來曲唑2.5 mg／d、5mg／d、7.5mg／d組用藥后（D10）的E2水平均顯著降低，LH、T 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2.5mg／d、5mg／d組FSH 水平變化不明顯，無 統(tǒng) 計 學(xué) 差 異（P＞0.05），7.5 mg／d 組FSH 明 顯 升 高，差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（P ＜0.05）（表2）。

三、四組患者卵泡監(jiān)測結(jié)果比較

各組D5直徑＞0.8cm 卵泡個數(shù)、D10直徑＞1.0cm 卵泡個數(shù)、HCG 日直徑＞1.6cm 卵泡個數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表1 四組患者基本情況及基礎(chǔ)激素水平比較（±s）

表1 四組患者基本情況及基礎(chǔ)激素水平比較（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg／m2）不孕年限（年）FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L） T（nmol／L）2.5mg／d組 60 27.09±3.11 21.01±2.00 2.27±1.19 6.58±1.34 6.18±2.25 138.18±37.73 1.04±0.38 5mg／d組 62 28.27±3.35 21.78±2.50 2.87±3.35 6.91±1.66 6.85±3.61 149.19±67.45 1.08±0.42 7.5mg／d組 50 27.67±2.39 22.43±1.58 3.25±1.54 5.68±1.69 5.40±1.76 126.87±53.10 0.87±0.24對照組 58 29.03±3.92 22.07±2.84 2.83±0.24 6.17±1.4 1 6.15±2.58 141.59±64.92 1.04±0.52

表2 各組患者D3、D10血清激素水平以及卵泡監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

表2 各組患者D3、D10血清激素水平以及卵泡監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

FSH（U／L）LH（U／L）E2（pmol／L）組 別 例數(shù)D3 D10 D3 D10 D3 D10 2.5mg／d組 60 6.58±1.34 6.79±1.89 6.18±2.25 8.28±1.24＊＃ 138.18±37.73 160.20±41.21＃5mg／d組 62 6.91±1.66 6.93±2.43 6.85±3.61 12.89±6.11＊＃ 149.19±67.45 214.03±159.53＃7.5mg／d組 50 5.68±1.69 8.11±1.92＊＃ 5.40±1.76 15.00±5.00＊＃ 126.87±53.10 131.53±64.82＃對照組 58 6.17±1.41 6.68±2.01 6.15±2.58 7.08±1.24 141.59±64.92 279.43±85.29 T（nmol／L）組 別 例數(shù)卵泡個數(shù)D3 D10 D5（＞0.8cm） D10（＞1.0cm） HCG 日（＞1.6cm）2.5mg／d組 60 1.04±0.38 1.67±0.73＊＃2.67±1.87 1.33±0.71 1.22±0.44 5mg／d組 62 1.08±0.42 1.77±0.45＊＃ 3.38±2.85 1.42±0.77 1.29±0.66 7.5mg／d組 50 0.87±0.24 2.01±0.94＊＃ 3.23±3.13 1.20±0.42 1.00±0.01對照組 58 1.04±0.52 1.15±0.49 1.60±0.70 1.06±0.25 1.01±0.01

討 論

芳香化酶是微粒體細(xì)胞色素P450 酶，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶［10］，它存在于許多組織中，如卵巢、大腦、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺組織及乳房惡性腫瘤細(xì)胞中，它能作用于不同組織中特異性的雄激素底物，產(chǎn)生不同活性的雌激素［11-12］。目前研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑來曲唑促排卵的機制主要是通過中樞性及外周性兩種途徑［10］：抑制芳香化酶活性阻礙了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，雌激素水平的下降解除了對下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O 軸）的負(fù)反饋抑制，致內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發(fā)育；蓄積的雄激素刺激多種自分泌／旁分泌因子的表達(dá)，并同時增加顆粒細(xì)胞中FSH 受體的表達(dá)，因而放大了FSH 的作用，促進(jìn)卵泡的發(fā)育。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用來曲唑后，各劑量組與對照組相比LH 和T升高而E2明顯降低；來曲唑2.5mg／d和5mg／d組FSH 水平與對照組相比卻沒有明顯變化，只有來曲唑7.5mg／d組FSH 水平較基礎(chǔ)狀態(tài)和對照組的FSH 水平明顯升高；各劑量組D10直徑＞1.0cm、HCG日直徑＞1.6cm 卵泡個數(shù)與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E2水平下降、T 水平升高，說明來曲唑阻斷了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，卵巢局部雄激素水平的升高，提高了卵泡顆粒細(xì)胞上FSH 受體的表達(dá)，增強了卵泡對FSH 的敏感性，放大了FSH 作用，降低卵泡生長過程中對FSH 的需求，同時局部蓄積的雄激素可以增強胰島素樣生長因子（IGF）-1以及IGF受體mRNA 在顆粒細(xì)胞以及卵母細(xì)胞上的表達(dá)，通過旁分泌途徑協(xié)同促進(jìn)卵泡生長發(fā)育［10，13］。而LH、FSH（7.5mg／d組）水平升高 的原因，可能是E2水平降低，解除了其對下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O 軸）的負(fù)反饋作用引起的；至于2.5mg／d、5mg／d來曲唑組FSH 水平并沒有相應(yīng)升高，推測可能與來曲唑劑量較小有關(guān)。關(guān)于LH 水平，徐鴻毅等［2］在IVF中來曲唑微刺激方案的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，說明LH 在卵泡發(fā)育過程中具有重要作用［14］，一是可以刺激膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，二可以刺激顆粒細(xì)胞，誘發(fā)和維持旁分泌系統(tǒng)，在局部產(chǎn)生各種因子，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育和成熟。而7.5mg／d組FSH 水平與用藥前基礎(chǔ)狀態(tài)比較，上升明顯，但用藥后直徑＞1.0cm、HCG 日＞1.6cm卵泡數(shù)目并沒有明顯改變，E2水平相對穩(wěn)定，考慮有可能與研究對象排卵障礙有關(guān)。既往Cortínez等［4］曾經(jīng)報道在不明原因不孕婦女中應(yīng)用來曲唑促排卵時性激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)用藥后LH、T 升高，E2降低，F(xiàn)SH 變化不明顯，與本研究部分結(jié)果有相似之處，不同的是前者樣本數(shù)較少，來曲唑用量單一，所選研究對象均為不明原因不孕婦女，沒有排卵障礙。

綜上所述，來曲唑能夠?qū)е耊HOⅡ型排卵障礙患者卵泡生長階段的LH、T、E2水平發(fā)生改變，但這3項激素水平的變化與來曲唑的劑量沒有明顯的相關(guān)性。而來曲唑?qū)SH 水平影響有可能與劑量相關(guān)，是否說明不同劑量的來曲唑通過不同的作用途徑來促進(jìn)卵泡的生長，還需要大樣本的臨床及基礎(chǔ)研究作進(jìn)一步探討。總之，不同劑量的來曲唑?qū)β雅萆L發(fā)育、以及成熟卵泡的數(shù)目并無明顯的影響，鑒于目前對來曲唑在促排卵方面有效性及對胚胎遠(yuǎn)期安全性［9］的考慮，建議促排卵過程中盡量選擇小劑量的來曲唑（2.5 mg／d、5 mg／d），以達(dá)到最小藥量最佳效果的目的。

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