胡平，王藹明，宋志琴，趙勇

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，通遼 028000；2.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100048）

高同型半胱氨酸血癥是近年來新發(fā)現(xiàn)的誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）等心腦血管疾病及外周血管閉塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］。目前已證實(shí)對(duì)絕經(jīng)后女性使用雌激素治療可以下調(diào)血清中同型半胱氨酸（Hcy）水平，降低AS 和冠心病的發(fā)生率。雌二醇屈螺酮片，商品名安今益（angeliq），是一種低劑量、連續(xù)聯(lián)合激素治療的產(chǎn)品，由雌二醇和屈螺酮組成。雌二醇是一種天然雌激素，與人體自身分泌的雌激素結(jié)構(gòu)完全相同；屈螺酮具有獨(dú)特的活性孕激素成分，能夠抑制腎素分泌，對(duì)平穩(wěn)血壓和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)都具有潛在的好處。雌二醇屈螺酮片是否能夠降低絕經(jīng)后女性血清中的Hcy水平，進(jìn)而降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床關(guān)注。本研究對(duì)絕經(jīng)后使用雌二醇屈螺酮片的女性臨床資料進(jìn)行分析，探討雌二醇屈螺酮片對(duì)絕經(jīng)后女性血清中Hcy水平以及脂質(zhì)代謝的影響，以期為臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2012年5月至2013年5月就診于海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科門診、使用雌二醇屈螺酮片治療的絕經(jīng)后女性，所納入患者均出現(xiàn)絕經(jīng)綜合癥狀（潮熱、出汗、焦慮、心悸、煩躁、失眠、陰道干澀、月經(jīng)紊亂等癥狀），影響生活質(zhì)量并主動(dòng)要求治療，經(jīng)全面體檢和婦科檢查（包括乳腺和宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查、盆腔彩超、性激素三項(xiàng)等）以除外妊娠、乳腺腫瘤、內(nèi)分泌疾病及性激素替代治療禁忌證，并且除外有激素替代治療史、血栓及糖尿病患者。所納入患者年齡47～59歲，共63例。

二、研究方法

1.服藥前后檢查：詳細(xì)詢問病史，測(cè)量身高、體重、血壓，行改良Kupperman評(píng)分，行婦科檢查、宮頸液基細(xì)胞檢查（TCT），婦科超聲檢查盆底及子宮內(nèi)膜厚度，乳腺超聲檢查，抽取靜脈血檢查肝腎功能；檢測(cè)血脂水平：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及Hcy水平。向患者說明研究目的及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，充分給予患者知情同意權(quán)。

2.服藥方法：雌二醇屈螺酮片是由德國(guó)拜爾醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的復(fù)方制劑，由2 mg 屈螺酮和1mg 17β-雌二醇組成，每周期28片，每天口服1片，均連續(xù)服用6個(gè)療程。

3.療效及觀察指標(biāo)：（1）療效評(píng)價(jià)：根據(jù)改良Kupperman評(píng)分［3］判定圍絕經(jīng)綜合征的程度，Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總分≤6分為正常，＞6～15分為輕度，＞15～30分為中度，＞30分為重度。（2）觀察指標(biāo)：TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy水平。

4.隨診：服藥前和服藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月各行改良Kupperman 評(píng)分，檢測(cè)血清TC、TG、LDL-C、HDL-C及Hcy水平。

5.檢測(cè)方法：于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采取患者靜脈血，血脂水平采用海軍總醫(yī)院美國(guó)貝克曼庫(kù)爾實(shí)驗(yàn)室OXC-800儀器，TC檢測(cè)采用終點(diǎn)比色法，TG 檢測(cè)采用氧化酶法，LDL-C 和HDL-C 水平檢測(cè)采用直接法；Hcy水平檢測(cè)采用美國(guó)雅培全自動(dòng)免疫分析儀，使用免疫熒光偏振法。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，差異分析采用單因素方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療前后更年期癥狀的變化

與治療前相比，使用雌二醇屈螺酮片治療后更年期癥狀明顯減輕，各檢測(cè)點(diǎn)改良Kupperman評(píng)分均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，評(píng)分呈下降趨勢(shì)，各檢測(cè)點(diǎn)之間有顯著性差異（P＜0.05）（表1）。

二、治療前后血清中血脂水平和Hcy 水平的變化

與治療前相比，使用雌二醇屈螺酮片治療后血清TC、TG、LDL-C 的水平顯著降低（P＜0.05），且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，TC、TG、LDL-C 的水平呈明顯下降趨勢(shì)，各檢測(cè)點(diǎn)之間有顯著性差異（P ＜0.05）；HDL-C的水平則有緩慢升高的趨勢(shì)，但各檢測(cè)點(diǎn)之間無顯著性差異（P＞0.05）。與治療前相比，治療后Hcy水平顯著下降，各檢測(cè)點(diǎn)之間有顯著性差異（P＜0.05）（表2）。

表1 治療前后改良Kupperman評(píng)分比較（±s）

表1 治療前后改良Kupperman評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后1個(gè)月比較，＃P＜0.05；與治療后3個(gè)月比較，△P＜0.05

檢測(cè)點(diǎn) 例數(shù) Kupperman 評(píng)分治療前63 11.79±4.58治療后1個(gè)月 63 7.83±3.42＊治療后3個(gè)月 63 5.02±3.07＊＃治療后6個(gè)月 63 2.19±2.29＊△

討 論

激素治療（HT）是指當(dāng)機(jī)體缺乏性激素，并因此發(fā)生或?qū)?huì)發(fā)生健康問題時(shí)外源性地給予具有性激素活性的藥物，以糾正與性激素不足有關(guān)的健康問題。絕經(jīng)后由于卵巢功能衰退，雌激素缺乏，表現(xiàn)為一系列危害女性生活質(zhì)量的健康事件，近期表現(xiàn)主要為月經(jīng)紊亂、血管舒縮功能不穩(wěn)定（潮熱、出汗）及神經(jīng)精神癥狀（焦慮、抑郁、癡呆、睡眠障礙等）；遠(yuǎn)期可表現(xiàn)為泌尿生殖功能異常（陰道干澀、性交痛、反復(fù)泌尿系感染等）、骨質(zhì)疏松及心血管系統(tǒng)疾病等［4］，目前臨床上多用改良Kupperman評(píng)分評(píng)估患者病情輕重。HT 是目前比較公認(rèn)的、能全面解決這一問題的最佳方案。本研究結(jié)果也充分顯示使用雌二醇屈螺酮片治療后，患者的絕經(jīng)期癥狀得到明顯改善，植物神經(jīng)功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂狀態(tài)得到明顯緩解，大幅提升了患者的生活質(zhì)量。臨床上應(yīng)根據(jù)HT 的適應(yīng)癥和禁忌癥，對(duì)有需求的婦女提供HT 相關(guān)的信息，尤其是HT 可以帶來的好處；并根據(jù)癥狀、預(yù)防需求以及個(gè)人史、家族史、相關(guān)輔助檢查的結(jié)果、婦女的喜好和期望等進(jìn)行綜合評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案［5］；同時(shí)應(yīng)對(duì)絕經(jīng)期婦女提供更多的保健干預(yù)：如進(jìn)行生殖健康教育，建立絕經(jīng)期?？崎T診，使絕經(jīng)期婦女正確認(rèn)識(shí)機(jī)體的生理變化及其引發(fā)的各種癥狀，提高自我保健意識(shí)，幫助絕經(jīng)期婦女平穩(wěn)健康地度過絕經(jīng)期［6］。

表2 治療前后血脂水平和Hcy水平的比較（±s）

表2 治療前后血脂水平和Hcy水平的比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后1個(gè)月比較，＃P＜0.05；與治療后3個(gè)月比較，△P＜0.05

檢測(cè)點(diǎn) 例數(shù) TC（mmol／L） TG（mmol／L） LDL-C（mmol／L） HDL-C（mmol／L） Hcy（μmol／L）治療前 63 5.91±0.93 1.70±0.74 2.62±0.51 1.69±0.28 13.04±3.77治療后1個(gè)月 63 5.44±0.85＊ 1.40±0.50＊ 2.52±0.49＊ 1.72±0.26 11.82±2.58＊治療后3個(gè)月 63 4.89±0.59＊＃ 1.13±0.36＊＃ 2.35±0.43＊＃ 1.74±0.40 10.59±2.78＊＃治療后6個(gè)月 63 4.44±0.59＊△ 0.95±0.33＊△ 2.11±0.40＊△ 1.76±0.47 9.62±2.78＊△

心血管疾病是一種慢性疾病，其發(fā)病率高且病死率也較高，嚴(yán)重危害人體健康和生命安全，給社會(huì)、患者及其家庭都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。女性絕經(jīng)之前，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于男性，而進(jìn)入更年期后，沒有了雌激素的保護(hù)作用，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)快速增加，明顯高于男性［7-8］，表明雌激素與心血管疾病的防治密切相關(guān)。也有研究證實(shí)，高水平的內(nèi)源性雌激素可能通過多個(gè)路徑對(duì)心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用，其中的路徑之一就是改善脂質(zhì)代謝紊亂，降 低LDL-C 水 平，增 加HDL-C 含 量［9］。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性體內(nèi)的血脂水平趨于紊亂狀態(tài)，而使用雌二醇屈螺酮片治療后，血清中的TC、TG 和LDL-C的水平隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)呈顯著下降趨勢(shì)，而HDL-C 水平則呈現(xiàn)緩慢上升的趨勢(shì)。其中TC、TG 和LDL-C 都是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素，而HDL-C 則為保護(hù)因素，其能夠有效轉(zhuǎn)運(yùn)和清除脂質(zhì)，因此，當(dāng)TC、TG 和LDL-C水平下降，HDL-C水平升高時(shí)，有利于減輕血管粥樣斑塊的形成，降低心血管事件的發(fā)生率。因此，通過對(duì)絕經(jīng)后女性采用HT，可以有效改善脂類代謝紊亂，進(jìn)而降低心血管事件的發(fā)生率。

Hcy作為一種非蛋白質(zhì)組成氨基酸，是各種轉(zhuǎn)甲基代謝（包括DNA 的甲基化修飾）的甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，其異常升高很可能影響DNA 的甲基化過程，進(jìn)一步影響某些基因的表達(dá)繼而促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來有研究發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥與許多疾病密切相關(guān)，并證實(shí)高Hcy血癥可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其致病機(jī)制可能是Hcy可明顯增加自由基的生成［10］，使抗氧化機(jī)制受損［11-13］，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，出現(xiàn)血管舒縮功能障礙［14］，增強(qiáng)細(xì)胞間縫隙連接通訊功能等，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖［15］、LDL-C氧化修飾和泡沫形成并增強(qiáng)血小板功能，最終促進(jìn)了血栓形成［16］。而雌激素抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用點(diǎn)也正是保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、降低血脂和抗氧化等。絕經(jīng)后女性因機(jī)體失去雌激素的保護(hù)作用，Hcy水平隨之增高，大大增加了心血管疾病的發(fā)病率。Ridker等［17］進(jìn)行前瞻性巢式病例對(duì)照研究，調(diào)查了絕經(jīng)后女性的疾病風(fēng)險(xiǎn)，入選28 263位健康的絕經(jīng)女性，隨訪3年，結(jié)果顯示合并高血漿Hcy水平（Hcy＞13.26μmol／L）的絕經(jīng)女性總的心血管事件及心肌梗死或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于較低Hcy水平的女性。本研究結(jié)果也顯示，給予雌二醇屈螺酮片治療后，可以顯著降低血清中Hcy水平。目前有研究認(rèn)為雌激素降低Hcy水平可能是通過增加腎臟蛋氨酸合成酶的活性、促進(jìn)蛋氨酸的氨基轉(zhuǎn)移作用、抗氧化和升高葉酸水平等途徑實(shí)現(xiàn)［18］，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心血管、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、降低心血管疾病發(fā)生率的作用。

綜上所述，雌二醇屈螺酮片可以明顯改善更年期癥狀，降低血清中TC、TG、LDL-C 和Hcy水平，提高HDL-C 水平，對(duì)絕經(jīng)后婦女心血管疾病的發(fā)生起到一定的預(yù)防作用，有助于提高絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量。

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