化療后沙利度胺維持治療中高危高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效觀察*

吳雅榮

(江蘇省丹陽(yáng)市人民醫(yī)院血液科，江蘇丹陽(yáng)212300)

摘要：目的：探討中高危、高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者化療后應(yīng)有沙利度胺維持治療的臨床價(jià)值。方法：選取2009年至2015年我院收治50例CHOPE21/CHOP14化療6個(gè)周期完全緩解的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，隨機(jī)平均分為維持組與對(duì)照組,維持治療組患者給予沙利度胺片100mg，1次/d；對(duì)照組未給予維持治療。隨訪期2年。比較兩組患者生存期及生存率。結(jié)果：維持治療組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為(10.8±4.9)個(gè)月，對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為(6.3±2.4)個(gè)月；維持組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間相比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。兩組患者1~3年生存率均不存在顯著差異(P>0.05)。維持組不良反應(yīng)均為Ⅰ度。結(jié)論：中高危、高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在化療后以沙利度胺維持治療，能夠有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且安全性較好，但對(duì)患者生存率無(wú)顯著影響。

關(guān)鍵詞：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;化療;沙利度胺維持治療;中高危;高危

文章編號(hào)：1006-6223(2015)12-2017-03

基金項(xiàng)目：*江蘇省衛(wèi)生廳科技項(xiàng)目，(編號(hào)：Y201412)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma，DLBCL)是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤亞型中最為常見(jiàn)的一種，所占比例超過(guò)50%，也是淋巴瘤不同類型中最為常見(jiàn)的一種，比例為33.27%。非霍奇金淋巴瘤對(duì)放療與化療的敏感度較高，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的主要治療方式為放化療聯(lián)合治療，但是侵襲性淋巴瘤具有治療后容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[1]。沙利度胺是血管生殖抑制劑，有臨床研究報(bào)道，聯(lián)合化療能夠有效提高惡性淋巴瘤的治療有效性[2]。本次臨床研究沙利度胺在中高危、高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療中的療效，探討彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案。

1資料與方法

1.1一般資料:選取2009年1月至2015年4月收治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，均經(jīng)病理診斷確診，均為初診患者，存在可以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的腫瘤觀察指標(biāo)，入院時(shí)行肝腎功能以及血常規(guī)檢查均正常，患者及家屬均簽署知情同意書。所有患者均選擇CHOP14或CHOPE21化療方案治療，在6個(gè)周期選擇完全緩解的患者50例，隨機(jī)分為維持組與對(duì)照組。對(duì)照組25例患者中，男18例，女7例，年齡在60歲以下的21例，60歲以上的4例，臨床分期為I期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期9例，淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分(IPI)為3分的17例，4分的8例。維持組25例患者中，男17例，女8例，年齡在60歲以下的20例，60歲以上的5例，臨床分期為I期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期8例，淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分(IPI)為3分的16例，4分的9例。兩組患者的各項(xiàng)一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析，組間差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2患者均在入院后進(jìn)行化療，根據(jù)年齡不同分別給予不同化療方案，即年齡低于60歲的患者選擇CHOPE21方案，年齡在60歲以上的選擇CHOP14方案。本研究所選患者均經(jīng)上述化療方案治療6個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為完全緩解。對(duì)照組患者未給予任何維持治療，維持組患者給予沙利度胺片(生產(chǎn)廠家為常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130)口服，100mg/d，于晚上臨睡前服用；同時(shí)加服阿司匹林片，100mg/d。持續(xù)治療直至病情發(fā)生進(jìn)展或者到達(dá)隨訪期2年。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為2000年的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，將療效共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)[3]。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇美國(guó)國(guó)立癌癥中心的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))，將不良反應(yīng)分為0~Ⅳ級(jí)[4]。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果:本次臨床研究隨訪時(shí)間截止為2015年4月，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)是患者進(jìn)入分組治療后到第1次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，失訪患者視為無(wú)進(jìn)展生存，生存時(shí)間(OS)為入院確診到患者死亡的時(shí)間。所有患者隨訪時(shí)間為7~54個(gè)月，平均(36.7±4.8)個(gè)月。

2.2臨床療效比較:沙利度胺維持治療的時(shí)間為5~27個(gè)月，平均(10.9±5.8)個(gè)月。維持組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6~48個(gè)月，平均(10.8±4.9)個(gè)月，對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5~47個(gè)月，平均(6.3±2.4)個(gè)月；維持組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間相比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(t=4.1684,P<0.05)。兩組患者治療后的1~3年生存率統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表1。兩組患者1~3年生存率均不存在顯著差異(P>0.05)。

表1　兩組患者治療后的1~3年生存率統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較n(%)

2.3不良反應(yīng):維持組患者不良反應(yīng)包括嗜睡、輕度乏力、口干、便秘、皮疹、皮膚干燥，均為Ⅰ度，經(jīng)過(guò)針對(duì)處理后均能夠耐受，不存在靜脈血栓、消化道反應(yīng)、肝腎損害以及血液毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

DLBCL病理形態(tài)上腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為大細(xì)胞，胞核大，兩倍于小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。大部分情況下，主要的腫瘤細(xì)胞與中心母細(xì)胞(大無(wú)裂細(xì)胞)或免疫母細(xì)胞相似，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為中心母細(xì)胞樣和免疫母細(xì)胞樣混合[5]。其他細(xì)胞類型包括大裂或多葉細(xì)胞、間變性大細(xì)胞，后者和T/裸細(xì)胞來(lái)源間變性大細(xì)胞淋巴瘤相一致[6]。某些DLBCL富有小的T細(xì)胞或組織細(xì)胞，在工作分類中屬于彌漫性大小混合細(xì)胞型，它和T細(xì)胞淋巴瘤或淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤相似[7]。有國(guó)外臨床研究證實(shí)，老年患者應(yīng)用CHOP14方案，年輕患者應(yīng)用CHOPE21方案，能夠獲得滿意的化療效果[8]。而DLBCL具有侵襲性淋巴瘤全身擴(kuò)散的典型特征，而IPI分?jǐn)?shù)較高的患者在首次治療后復(fù)發(fā)性較高，在復(fù)發(fā)之后治療的有效性會(huì)明顯降低，所以探究首次治療后維持治療對(duì)患者預(yù)后的影響具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

常規(guī)維持治療的方案為標(biāo)準(zhǔn)化療疾病完全緩解之后以干擾素進(jìn)行治療，而干擾素具有應(yīng)用方便且毒副作用較低的優(yōu)點(diǎn)，但在彌散性大B細(xì)胞淋巴腫瘤的維持治療中效果也并不顯著，在研究界存在較大的爭(zhēng)議。沙利度胺是谷氨酸鹽衍生物的一種，具有明顯的免疫功能調(diào)節(jié)與血管生成抑制的作用。有臨床研究表明，沙利度胺能夠有效降低腫瘤患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，顯著提高非霍奇金淋巴瘤患者的臨床治療效果[9]。VEFG是腫瘤血管生長(zhǎng)的重要隱私，能夠誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞增值與轉(zhuǎn)移中的血管生成。有研究證明VEGF水平越高，侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的生存期越短[10]。同時(shí)沙利度胺還是TNF-α腫瘤壞死因子的抑制劑，能夠有效減少腫瘤血管的生成，刺激T細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增生繁殖，控制中性粒細(xì)胞的趨化作用，減少單核細(xì)胞的吞噬，有效調(diào)節(jié)腫瘤所處環(huán)境的狀態(tài)[11]。在DLBCL早期臨床治療中，血液供應(yīng)對(duì)局限性病灶的作用并不顯著，而腫瘤早期的細(xì)胞也沒(méi)有穩(wěn)定的免疫耐受特性存在。而中高危與高危腫瘤中，可能存在較大的腫塊，同時(shí)腫瘤負(fù)荷也隨之升高，這種情況下腫瘤需要充分的血液供給，而侵襲性腫瘤細(xì)胞也需要血管作為通道媒介，完成浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的過(guò)程，對(duì)血管的需要不斷增加。這種情況為沙利度胺在化療后維持治療提供了理論基礎(chǔ)。

本次臨床研究中，在DLBCL化療后應(yīng)用沙利度胺維持治療，將無(wú)進(jìn)展生存期由6.3個(gè)月提高到了10.8個(gè)月，證明了沙利度胺維持治療的有效性。而在1~3年生存率的統(tǒng)計(jì)中，應(yīng)用沙利度胺維持治療的生存率略有提高，但不存在顯著性差異，說(shuō)明維持治療在短期生存率方面沒(méi)有明顯的效果，而長(zhǎng)期生存率的探討還需要進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)支持。在不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)中，沙利度胺維持治療的不良反應(yīng)均較為輕微，處理后在可耐受的范圍內(nèi)，說(shuō)明沙利度胺具有較高的安全性。因此，中高危、高危彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤化療之后選擇沙利度胺維持治療，能夠有效延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，毒副作用較少，但在提高生存率方面效果并不顯著，適合臨床推廣應(yīng)用。

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