俸艷英 陽(yáng)志軍 彭旭 蒙一嫚 凌虹

·臨床研究與應(yīng)用·

心率減速力檢測(cè)在預(yù)測(cè)表阿霉素心臟毒性中的臨床應(yīng)用價(jià)值*

俸艷英①陽(yáng)志軍②彭旭①蒙一嫚①凌虹①

目的：探討心率減速力（DC）在預(yù)測(cè)表阿霉素對(duì)惡性腫瘤患者心臟毒性中的價(jià)值。方法：回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤并用含表阿霉素方案化療的140例患者臨床資料，收集所有患者化療前后CK-MB、cTnI、動(dòng)態(tài)心電圖資料，根據(jù)計(jì)算出的DC值分為DC＞4.5 ms組和DC≤4.5 ms組，對(duì)比兩組含表阿霉素方案患者化療前、化療2、4個(gè)周期后CK-MB、cTnI水平及動(dòng)態(tài)心電圖平均心率、室上性及室性心律失常計(jì)數(shù)。結(jié)果：兩組患者化療前相關(guān)臨床病理資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療4個(gè)周期后DC≤4.5 ms組的血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療2、4個(gè)周期后DC≤4.5 ms組的平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計(jì)數(shù)與化療前差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療后DC≤4.5 ms組中23例患者cTnⅠ異常升高，且cTnⅠ升高患者與cTnⅠ正?；颊咴诨熐癈K-MB和cTnⅠ濃度、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而cTnⅠ升高患者的DC值明顯低于cTnⅠ正?；颊撸町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：表阿霉素導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨患者DC值下降而增加，化療前檢測(cè)DC值能較好地預(yù)測(cè)患者發(fā)生表阿霉素心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

心率減速力 表阿霉素 心臟毒性 預(yù)測(cè)價(jià)值

蒽環(huán)類藥物是廣譜、高效的抗腫瘤抗生素，廣泛應(yīng)用于惡性實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。然而其嚴(yán)重的心臟毒副反應(yīng)限制了其應(yīng)用劑量，影響了患者的療效與預(yù)后［1］。目前尚無(wú)特異的方法準(zhǔn)確評(píng)估患者對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。心率減速力（deceleration capacity of rate，DC）檢測(cè)是通過觀察24 h心率整體變化趨勢(shì)，定量評(píng)估迷走神經(jīng)作用的強(qiáng)度，進(jìn)而篩選和預(yù)警猝死高危人群的一種新技術(shù)［2］。本研究回顧性分析DC值在預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年4月至2014年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤、使用含表阿霉素方案化療的140例女性患者的完整病歷資料。患者年齡19～69歲，平均年齡（56.32± 10.44）歲，其中乳腺癌86例，子宮內(nèi)膜癌54例。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者KPS評(píng)分≥70分，均為初次化療；肝、腎功能指標(biāo)均在正常范圍；既往無(wú)心臟病史、高血壓及糖尿病史；無(wú)胸部放療史；化療前心電圖、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）正常；EF≥50%；化療前動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)無(wú)ST-T改變；室上性心律失常及室性心律失常均＜100次/24 h；無(wú)緩慢性心律失常（包括竇性停搏、二度及二度以上竇房阻滯或房室阻滯）。所有患者采用含表阿霉素方案化療，以60～90 mg/m2劑量，每21天為1個(gè)周期，化療期間的止吐、抗過敏等輔助用藥基本相同。

1.2 方法

1.2.1 肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白Ⅰ檢測(cè) 于化療前、化療2個(gè)周期和4個(gè)周期結(jié)束后次日清晨采集空腹靜脈血，分離血清，采用免疫抑制法測(cè)定CK-MB（正常值為0～25 U/L）、采用免疫比濁法測(cè)定cTnⅠ（正常值為0～1.68 μg/L）水平。

1.2.2 心電圖監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)DM公司生產(chǎn)的DMS-300-4A型號(hào)的動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀記錄，離線分析后計(jì)算出DC值。1）DC分析標(biāo)準(zhǔn)：確定20個(gè)周期的心率段數(shù)值，選擇比前一個(gè)心動(dòng)周期延長(zhǎng)者的減速點(diǎn)為中心點(diǎn)，進(jìn)行不同心率段的有序排列并位相整序，之后分別計(jì)算對(duì)應(yīng)周期的平均值。DC=［X（0）+X（1）-X（-1）-X（-2）］×1/4計(jì)算，單位為ms，DC≤4.5 ms為異常［1］。監(jiān)測(cè)患者化療前24 h內(nèi)、2個(gè)周期化療結(jié)束后及4個(gè)周期化療結(jié)束后24 h內(nèi)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 18.0對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前24 h內(nèi)行動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果

經(jīng)離線分析，根據(jù)DC值分為DC＞4.5 ms組和DC≤4.5 ms組?；熐皟山M間臨床基本特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。所有患者均完成了4個(gè)周期化療。

2.2 兩組血清CK-MB和cTnⅠ濃度變化

化療2個(gè)周期后兩組患者血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前的差值的均數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療4個(gè)周期后DC≤4.5 ms組血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前的差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 治療前兩組患者臨床病理資料比較Table 1 Comparison of clinicopathological data between two groups before chemotherapy

2.3 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)參數(shù)變化

化療2、4個(gè)周期后DC≤4.5 ms組平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計(jì)數(shù)與化療前差值均數(shù)均高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 化療后cTnⅠ變化

化療2個(gè)周期后所有患者的血清cTnⅠ水平無(wú)異常升高；化療4個(gè)周期后DC≤4.5 ms的60例患者中有23例cTnⅠ異常升高，cTnⅠ異?；颊吲ccTnⅠ正?；颊咴诨熐暗腃K-MB和cTnⅠ水平、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；cTnⅠ異?；颊呋熐暗腄C值明顯低于cTnⅠ正?；颊?，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表4）。

表2 兩組化療2、4個(gè)周期后心肌標(biāo)志物水平與化療前差值比較Table 2 Comparison of the changes in myocardial markers after two and four cycles of chemotherapy over baseline values

表3 兩組化療2、4個(gè)周期后平均心率及心律失常與化療前差值比較Table 3 Comparison of the changes in mean heart rates and arrhythmia counts after two and four cycles of chemotherapy over pre-treatment values

表4 化療后cTnⅠ異?；颊吲c正?；颊呋熐懊笇W(xué)及動(dòng)態(tài)心電圖參數(shù)比較Table 4 Comparison of the enzymology and dynamic electrocardiogram parameters in the DC≤4.5 ms group before chemotherapy

3 討論

蒽環(huán)類致心臟毒性的預(yù)測(cè)與評(píng)估目前尚未找到合適的方法，臨床醫(yī)師僅僅限制總累積劑量仍不足以預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生。因此，需要尋找一種能在化療前有效評(píng)估心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，以發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓皶r(shí)減量或停藥并加強(qiáng)心臟保護(hù)治療，減少相應(yīng)并發(fā)癥；而對(duì)于低?；颊呖山邮芨邉┝康挠盟?，進(jìn)一步提高療效。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性機(jī)制主要是氧化應(yīng)激損傷、線粒體損傷、心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞凋亡等一系列復(fù)雜過程，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞萎縮、間質(zhì)纖維化、心肌重構(gòu)［3］。急性心臟毒性常發(fā)生在用藥時(shí)或用藥后數(shù)天內(nèi)，通常為亞臨床心臟損傷，主要表現(xiàn)為一過性心電生理改變，以心律失常最為常見［4］。監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的方法很多，臨床上往往通過檢測(cè)心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖等來早期發(fā)現(xiàn)與診斷［5］。然而這些監(jiān)測(cè)指標(biāo)均為用藥造成心臟損傷后的表現(xiàn)，對(duì)部分患者可能造成不可逆、慢性心臟毒性，導(dǎo)致心肌病、心力衰竭，甚至猝死，臨床上難以預(yù)測(cè)及防范。本文通過觀察血清CK-MB和cTnⅠ水平、動(dòng)態(tài)心電圖心律失常計(jì)數(shù)來觀察表阿霉素早期心臟毒性。

心臟受迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)雙重神經(jīng)支配調(diào)節(jié)，迷走神經(jīng)是心臟的減速神經(jīng)，當(dāng)迷走神經(jīng)張力減低時(shí)，心臟減速能力下降，極易出現(xiàn)心動(dòng)過速，甚至誘發(fā)致命性心律失常，繼而導(dǎo)致心源性猝死。DC是定量評(píng)估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進(jìn)而篩選心臟事件高?；颊叩囊环N新的無(wú)創(chuàng)心電技術(shù)。目前，DC針對(duì)各種病因所致的心血管疾病的研究逐漸展開，國(guó)內(nèi)外研究最多的是預(yù)測(cè)急性心肌梗死后心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。相繼有研究發(fā)現(xiàn)，DC與心力衰竭終點(diǎn)死亡事件顯著相關(guān)，是一項(xiàng)強(qiáng)而有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭死亡的預(yù)測(cè)因子［8］。通過檢測(cè)DC能了解冠心病合并2型糖尿病患者的血糖控制情況及糖尿病并發(fā)癥［9］。DC值是早期發(fā)現(xiàn)心律失常高?；颊叩囊豁?xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)［10-11］。DC與其他疾病的相關(guān)性研究也在不斷展開［12-13］。由此可見，DC與各種病因所致的心臟事件的嚴(yán)重程度及預(yù)后有較強(qiáng)的相關(guān)性。

心臟事件發(fā)生的本質(zhì)很大程度上是迷走神經(jīng)保護(hù)作用下降的結(jié)果，尤其對(duì)不伴器質(zhì)性心臟病的患者更是如此［1］。本研究對(duì)無(wú)器質(zhì)性心臟病的惡性腫瘤患者通過檢測(cè)DC值進(jìn)行危險(xiǎn)分層，觀察不同危險(xiǎn)組對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的易感性。研究發(fā)現(xiàn)，DC值≤4.5 ms組，使用含表阿霉素方案化療2、4個(gè)周期后的平均心率、心律失常計(jì)數(shù)與化療前差值明顯高于DC值＞4.5 ms組（P＜0.05）；4個(gè)周期化療后，DC值≤4.5 ms組的血清CK-MB和cTnⅠ水平明顯高于DC值＞4.5 ms組（P＜0.01）。說明DC值低下的患者使用表阿霉素產(chǎn)生心臟毒性增加。本研究觀察到，在4個(gè)周期化療后23例患者血清cTnⅠ異常升高，集中發(fā)生在DC值≤4.5ms組（23/60）。cTnⅠ檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟損傷的有效方法［5］。分析本組化療4個(gè)周期后cTnⅠ異?；颊吲ccTnⅠ正?；颊咴诨熐案骰A(chǔ)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)cTnⅠ異?；颊叩腄C均值明顯低于cTnⅠ正?；颊?。進(jìn)一步說明DC值與表阿霉素心臟毒性呈負(fù)相關(guān)。

迷走神經(jīng)張力具有電穩(wěn)定性保護(hù)作用及抗炎、抗凋亡作用，可顯著減輕心肌細(xì)胞損傷［14］。DC值低的患者心臟迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降，心臟自主神經(jīng)功能穩(wěn)定性差，對(duì)外界各種刺激與損傷的保護(hù)調(diào)節(jié)功能更弱。本研究顯示，隨著DC值降低，發(fā)生表阿霉素心臟損傷越明顯，可表現(xiàn)在心電生理不穩(wěn)定性及心肌標(biāo)志物水平升高，化療2個(gè)周期后僅表現(xiàn)在心電生理不穩(wěn)定性，化療4個(gè)周期后心電生理不穩(wěn)定性進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)心肌標(biāo)志物異常。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后可較快地發(fā)生心臟損害，隨著劑量累積和時(shí)間的延長(zhǎng)損害明顯［15］。

DC檢測(cè)與Holter可同時(shí)進(jìn)行，檢查簡(jiǎn)單、方便、易行，不需要附加條件，是定量測(cè)定迷走神經(jīng)強(qiáng)度的新技術(shù)，結(jié)果可靠，特異性強(qiáng)，敏感性高，適合篩選和預(yù)警心臟事件高?；颊撸?6］。本研究通過檢測(cè)心率減速力，在使用表阿霉素前對(duì)患者的心臟事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DC值越低的患者對(duì)表阿霉素心臟毒性反應(yīng)越敏感。說明檢測(cè)DC值對(duì)評(píng)估惡性腫瘤患者對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的易感性有重要的臨床意義，有利于對(duì)高危患者進(jìn)行早期干預(yù)和治療；同時(shí)有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療前充分評(píng)估抗腫瘤治療的獲益及潛在的風(fēng)險(xiǎn)；尤其對(duì)潛在有猝死風(fēng)險(xiǎn)的患者，更應(yīng)該慎重考慮治療策略。由于本研究的病例均為女性患者，觀察時(shí)間短，化療期間的DC值變化及其與蒽環(huán)類藥物致心臟不良終點(diǎn)事件的相關(guān)性尚未研究。因此，本結(jié)果有待擴(kuò)大樣本、進(jìn)行前瞻性研究、長(zhǎng)期隨訪觀察藥物心臟毒性不良終點(diǎn)事件，予以證實(shí)。

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（收稿：2015-03-25）

（修回：2015-06-01）

（編輯：鄭莉）

俸艷英 專業(yè)方向?yàn)樾碾娚碓\斷及抗腫瘤治療的心臟毒性研究。

E-mail：fyy200820418@126.com

《中國(guó)腫瘤臨床》被評(píng)為“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊（A）”

日前，在武漢大學(xué)中國(guó)科學(xué)評(píng)價(jià)研究中心（Research Center for Chinese Science Evaluation，RCCSE）推出的第四屆“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊”評(píng)價(jià)中，《中國(guó)腫瘤臨床》首次被評(píng)為“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊（A）”。這是國(guó)內(nèi)有影響力的科學(xué)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)又一次對(duì)本刊的高度評(píng)價(jià)和肯定。

RCCSE是我國(guó)高等院校中第一個(gè)綜合性科學(xué)評(píng)價(jià)研究中心，是國(guó)內(nèi)期刊評(píng)價(jià)的權(quán)威機(jī)構(gòu)，結(jié)合文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)與專家評(píng)審兩方面對(duì)期刊學(xué)術(shù)質(zhì)量和影響力進(jìn)行定量與定性評(píng)估。定量選取的指標(biāo)主要有：基金論文比、總被引頻次、影響因子、web（網(wǎng)頁(yè)）下載率等。中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊（A）為評(píng)價(jià)總分排在5%～20%的期刊，占各學(xué)科期刊總數(shù)的15%。入選RCCSE核心期刊，說明《中國(guó)腫瘤臨床》辦刊質(zhì)量和水平不斷進(jìn)步，在同行中的競(jìng)爭(zhēng)力進(jìn)一步增強(qiáng)，編輯部全體人員將創(chuàng)新進(jìn)取，向著更高目標(biāo)邁進(jìn)。

——本刊編輯部

Clinical value of heart rate deceleration capacity test in predicting epirubicin-induced cardiotoxicity

Yanying FENG1,Zhijun YANG2,Xu PENG2,Yiman MENG1,Hong LING1
1Department of Electrocardiogram,2Department of Gynecological Oncology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China.
This work was supported by the Self-funded Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region Health and Family Planning Commission(No.Z2015600)and Guangxi Medical High-level Backbone Personnel Training.

Zhijun YANG;E-mail:yzj7528@126.com

Objective:To investigate the effectiveness of heart rate deceleration capacity(DC)measurement in predicting the cardiotoxicity of malignant tumor patients treated with epirubicin-based chemotherapy.Methods:The clinical medical records,including CK-MB and cTnI levels and dynamic electrocardiogram(ECG)parameters before and after each chemotherapy cycle,of 140 patients treated with epirubicin-based chemotherapy were analyzed.Patients were divided into the DC＞4.5 ms group and the DC≤4.5 ms group based on the calculated DC values.The CK-MB and cTnI levels and the dynamic ECG parameters of the two groups were compared after two and four cycles of chemotherapy.Results:Patients in the two groups exhibited no statistically significant difference in their relevant clinical and pathological data before receiving chemotherapy(P＞0.05).However,after four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group showed a significantly greater increase in serum CK-MB and cTnI concentrations over the pre-chemotherapy levels compared with the DC＞4.5 ms group.After two and four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group also exhibited a significantly greater increase in mean heart rate(beats/min)and supraventricular and ventricular arrhythmia counts(times/24 h)over the pre-chemotherapy values compared with the DC＞4.5 ms group(P＜0.05).After four cycles of chemotherapy,23 cases showed abnormally elevated cTnI levels in the DC≤4.5 ms group.In this group,patients with elevated cTnI level exhibited no statistically significant difference in CKMB and cTnI concentrations,mean heart rates,and supraventricular and ventricular arrhythmia counts compared with those with normal cTnI level before chemotherapy(P＞0.05).However,the DC values of patients with elevated cTnI were significantly lower than those with normal cTnI level(P＜0.05).Conclusion:The risk of epirubicin-induced cardiotoxicity increased with decrease in DC value. The DC test was shown to be an effective predictor of the risk of epirubicin-induced cardiotoxicity.

heart rate deceleration capacity,epirubicin,cardiotoxicity,predictive value

10.3969/j.issn.1000-8179.20150324

①?gòu)V西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院心電診斷科（南寧市530021）；②婦瘤科

*本文課題受廣西衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)自籌課題項(xiàng)目（編號(hào)：Z2015600）和廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計(jì)劃資助

陽(yáng)志軍 yzj7528@126.com