姜靖雯 陳學(xué)武

海南省中醫(yī)院腫瘤科，?？?70203

結(jié)直腸癌可切除肝轉(zhuǎn)移灶的術(shù)前化療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜靖雯#陳學(xué)武

海南省中醫(yī)院腫瘤科，?？?70203

結(jié)直腸癌是常見的腫瘤之一，近一半的患者最終會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶切除是唯一的治愈方法。對(duì)于評(píng)估為可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，由于其術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者生存時(shí)間并未有顯著延長，術(shù)前影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶成為局部復(fù)發(fā)的重要因素之一。術(shù)前化療可以減少微小轉(zhuǎn)移灶，增加R0切除（完整切除）率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是，是否所有術(shù)前評(píng)估為可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者均可以從術(shù)前化療中獲益仍存在爭(zhēng)議。

結(jié)直腸癌；可切除肝轉(zhuǎn)移灶；術(shù)前化療

結(jié)直腸癌是較為常見的腫瘤之一。50%的結(jié)直腸癌患者最終會(huì)進(jìn)展為肝轉(zhuǎn)移。外科R0切除肝轉(zhuǎn)移灶是唯一可治愈的方法。1995年至2010年間報(bào)道的肝轉(zhuǎn)移灶R0切除后患者的5年生存率為30%～58%[1-4]。但是大部分患者，尤其是在發(fā)展中國家的患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，極大地降低了生存時(shí)間。近20年來，多個(gè)臨床試驗(yàn)[5,6]已經(jīng)證實(shí)了術(shù)前化療可以將結(jié)直腸癌患者的不可切除肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)換為可切除轉(zhuǎn)移灶，肝轉(zhuǎn)移灶R0切除后患者的5年生存率為30%，10年生存率為17%～25%。因此，對(duì)于術(shù)前不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后輔助化療已經(jīng)成為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

自2008年P(guān)aw lic等[7]發(fā)表了結(jié)直腸癌可切除肝轉(zhuǎn)移灶的新標(biāo)準(zhǔn)后，更多患者的肝轉(zhuǎn)移灶被評(píng)估為可切除，但是由于術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，患者的總生存時(shí)間并未較前有明顯延長。術(shù)前影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)的肝微轉(zhuǎn)移灶成為局部復(fù)發(fā)的重要因素之一。部分臨床研究證實(shí)，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前化療可以減少微轉(zhuǎn)移灶，增加R0切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。另外，根據(jù)術(shù)前患者對(duì)化療的反應(yīng)情況也可以預(yù)測(cè)患者術(shù)后輔助化療的療效，對(duì)于選擇患者術(shù)后輔助化療方案具有一定的臨床指導(dǎo)意義。但是，有部分關(guān)于可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的術(shù)前化療療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者并未從長期總生存時(shí)間中獲益，加之化療毒性及化療期間有可能出現(xiàn)的疾病進(jìn)展情況，目前對(duì)于術(shù)前評(píng)估為可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)前化療仍未成為其標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于是否應(yīng)該使用術(shù)前化療仍存在爭(zhēng)議。

1 可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者術(shù)前化療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2003年，Tanaka等[11]觀察71例術(shù)前被評(píng)估為可切除的5個(gè)或5個(gè)以上肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者，術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)可使患者的3年生存率達(dá)到67%，5年生存率達(dá)到38.9%；明顯高于單獨(dú)手術(shù)的患者，其3年生存率為51.8%，5年生存率為20.7%，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.039）。2005年，Paw lic等[12]報(bào)道了術(shù)后切緣陽性的高危因素：肝轉(zhuǎn)移灶大于3個(gè)、術(shù)前CEA≥200 ng/m l，并指出具有這些危險(xiǎn)因素的患者更能從術(shù)前化療中獲益。2008年，Gruenberger等[13]報(bào)道了術(shù)前接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的XELOX和FOLFOX4化療方案的患者，其化療有效率為72%；化療后所有的患者均接受了肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除，經(jīng)術(shù)前化療緩解的患者，其中位無進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到24.7個(gè)月。2009年，來自于NCT 00168155[14]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前接受FOLFIRI方案化療的患者，其中位無進(jìn)展生存時(shí)間為24個(gè)月，中位生存時(shí)間為51.6個(gè)月，但是患者因使用伊立替康（CPT-11）后發(fā)生下肢靜脈血栓的概率（34%）較高，該藥被暫停使用，從而無法獲得該研究的長期總生存數(shù)據(jù)。2009年，Chua等[15]綜合分析23個(gè)有關(guān)結(jié)腸癌可切除肝轉(zhuǎn)移灶的臨床研究，共納入患者3278例，進(jìn)一步證實(shí)了對(duì)于結(jié)直腸癌可切除的肝轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)前化療可有效延長患者的中位無疾病生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間。2007年，EORTC 40983公布的研究結(jié)果[10]證實(shí)了圍術(shù)期應(yīng)用FOLFOX方案化療聯(lián)合手術(shù)相對(duì)于單獨(dú)手術(shù)來說，可為術(shù)前評(píng)估為可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者帶來更長的無進(jìn)展生存時(shí)間。

基于上述臨床研究的陽性結(jié)果，尤其是大型臨床試驗(yàn)EORTC 40983[9]第一階段的研究結(jié)果，當(dāng)時(shí)在一些國家，術(shù)前化療被普遍應(yīng)用于可切除的結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移患者。但是經(jīng)過8.5年的隨訪觀察，2013年來自EORTC 40983研究[16]的最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)，前期報(bào)道的無進(jìn)展生存時(shí)間延長并未轉(zhuǎn)化為總生存時(shí)間的延長。這個(gè)結(jié)果的公布再次引發(fā)了可切除肝轉(zhuǎn)移灶的術(shù)前化療的研究熱潮。

2 按危險(xiǎn)因素分層研究可切除肝轉(zhuǎn)移灶患者術(shù)前化療獲益情況的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

由于EORTC 40983實(shí)驗(yàn)中入組的為肝轉(zhuǎn)移灶小于或等于4個(gè)的患者，為進(jìn)一步探究伴隨不同危險(xiǎn)因素的患者可能從術(shù)前化療中獲益的不同，Sorbye等[17]對(duì)EORTC 40983臨床試驗(yàn)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，中至高程度升高的CEA大于5 ng/m l、體能狀態(tài)評(píng)分為0及BM I低于30圍術(shù)期化療的患者3年無進(jìn)展生存時(shí)間延長；而轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)與能否從圍術(shù)期化療中獲益則無相關(guān)性。而該研究的陰性結(jié)果也可能與EORTC 40983研究的入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格有關(guān)，使得參加該臨床研究的患者本身即具有較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及良好的預(yù)后。另外，其他一些致力于發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素是否與術(shù)前化療獲益相關(guān)的研究也驗(yàn)證了EORTC 40983研究的推論。Adam等[8]入組131例肝轉(zhuǎn)移灶≥4個(gè)并經(jīng)外科評(píng)估為可切除的患者，術(shù)前給予FOLFOX或是FOLFIRI化療，發(fā)現(xiàn)其1年、3年、5年的總生存率分別為86%，41%，28%，中位總生存時(shí)間達(dá)到30個(gè)月；對(duì)于化療有效（緩解或穩(wěn)定）的患者，接受肝轉(zhuǎn)移灶切除后患者的5年中位總生存率為30%，5年無進(jìn)展生存率為20%；該研究還發(fā)現(xiàn)化療過程中疾病進(jìn)展、化療前CA199升高、肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)均與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。2009年，Karanjia等[18]觀察283例被評(píng)估為可切除的肝轉(zhuǎn)移灶患者，對(duì)原發(fā)灶切除2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶及肝轉(zhuǎn)移瘤偏大或侵犯肝段偏多的高?；颊呓o予術(shù)前6個(gè)周期的化療，對(duì)原發(fā)灶切除2年后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的低?；颊咧苯咏o予手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶；結(jié)果顯示接受術(shù)前化療的高危組患者的1年、3年、5年總生存率均明顯高于直接接受手術(shù)切除的低危組患者，說明術(shù)前化療可以有效延長高危患者的總生存時(shí)間；但是由于高?；颊弑旧砭哂休^高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及較差的預(yù)后，其疾病進(jìn)展生存時(shí)間明顯短于低危組患者。2014年，Zhu等[19]入組466例可切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)的患者與直接接受手術(shù)的患者相比，其5年生存率和30天病死率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)原發(fā)腫瘤大小、有無淋巴結(jié)侵犯、肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑和血CEA水平等危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，低?；颊卟⑽磸男g(shù)前化療中獲得中位生存時(shí)間及5年生存率的優(yōu)勢(shì)，但是高?；颊呓?jīng)過術(shù)前化療后，5年生存時(shí)間可以從33%提高到39%。上述的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了術(shù)前危險(xiǎn)分層不同，患者從術(shù)前化療的獲益也不盡相同,表明了患者能否從術(shù)前輔助化療中獲益與術(shù)前危險(xiǎn)因素分層相關(guān)。

但是，有關(guān)上述推斷尚存在爭(zhēng)議。來自于Adam等[20]入組的1471例患者的大型臨床研究并沒有獲得預(yù)期的結(jié)果。該臨床試驗(yàn)提出了高齡、淋巴結(jié)侵犯、疾病進(jìn)展時(shí)間小于12個(gè)月、CEA升高、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑大于5 cm等為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是該研究結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)伴隨上述高危因素的患者可以從術(shù)前化療中獲得較長的無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間。2012年，Lehmann等[21]分析近幾年的相關(guān)臨床研究，并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前被評(píng)估為可切除的肝轉(zhuǎn)移灶患者術(shù)前化療可以獲得更長的總生存時(shí)間。針對(duì)上述不同的觀點(diǎn)，2015年，Belgaumkar等[22]針對(duì)2009年Karanjia等的研究[18]提出推薦術(shù)前化療的理由，即術(shù)前化療可以消除微小轉(zhuǎn)移灶，增加完全切除率。而Lehmann等[23]提出不推薦術(shù)前化療的理由，一是微小轉(zhuǎn)移灶只是推測(cè)的，患者能否真正從此獲益不得而知；二是應(yīng)該注意獲益人群的選擇，對(duì)于術(shù)前評(píng)估明確能夠切除的患者不建議術(shù)前化療，如術(shù)前腫瘤負(fù)荷較大或是侵犯多個(gè)肝葉可考慮給予術(shù)前化療。

3 小結(jié)

綜上所述，術(shù)前評(píng)估為可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌患者能否從術(shù)前化療中獲益尚存在爭(zhēng)議。但是大部分的臨床研究均支持術(shù)前患者伴隨危險(xiǎn)因素不同，從術(shù)前化療的獲益也不盡相同的觀點(diǎn)。多數(shù)既有的臨床試驗(yàn)結(jié)果均支持高危人群可以從術(shù)前化療中獲益，出現(xiàn)陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)大都比較嚴(yán)格，入組患者均具有較少的危險(xiǎn)因素，本身預(yù)后較好。另外，各個(gè)研究所定義的高危因素也不盡相同，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?？v觀不同的臨床研究，大多數(shù)的研究中高危因素的定義均涉及肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、術(shù)前CEA升高程度、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑、術(shù)前淋巴結(jié)侵犯等。但是對(duì)于臨床工作者來說，仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)患者的治療抉擇。能否借鑒評(píng)估Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Oncotype DX評(píng)分[24]或是非霍奇金淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)等評(píng)估手段，創(chuàng)建類似的評(píng)價(jià)方法，對(duì)于可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，從而進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇不同的治療策略就顯得極為重要。

［1］Scheele J,Stang R,Altendorf-Hofmann A.Resection of colorectal livermetastases[J].World JSurg,1995,19(1): 59-71.

［2］Fernandez FG,Drebin JA,Linehan DC,et al.Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron em ission tomography w ith F-18 fluorodeoxyglucose(FDGPET)[J].Ann Surg,2004,240(3):438-450.

［3］Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Evaluation of longterm survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer:a multifactorialmodel of 929 patients [J].Ann Surg,2008,247(1):125-135.

［4］Morris EJ,Forman D,Thomas JD,et al.Surgical management and outcomes of colorectal cancer livermetastases[J].Br JSurg,2010,97(7):1110-1118.

［5］Fow ler WC,Eisenberg BL,Hoffman JP.Hepatic resection follow ing system ic chemotherapy for metastatic colorectal carcinoma[J].JSurg Oncol,1992,51(2):122-125.

［6］Bismuth H,Adam R,Levi F,et al.Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg,1996,224(4): 509-520.

［7］Paw lik TM,Schulick RD,Choti MA.Expanding criteria for resectability of colorectal livermetastases[J].Oncologist,2008,13(1):51-64.

［8］Adam R,Pascal G,Castaing D,et al.Tumor progression while on chemotherapy:a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases?[J].Ann Surg, 2004,240(6):1052-1061.

［9］Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy w ith FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617): 1007-1016.

［10］Nordlinger B,van Cutsem E,Rougier P,et al.Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients w ith metastatic colorectal cancer?A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group[J].Eur J cancer,2007,43(14): 2037-2045.

［11］anaka K,Adam R,Shimada H,et al.Role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment ofmultiple colorectal metastases to the liver[J].Br J Surg,2003,90(8): 963-969.

［12］Paw lik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectalmetastases[J].Ann Surg,2005,241(5):714-722.

［13］Gruenberger B,Scheithauer W,Punzengruber R,et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases [J].BMC Cancer,2008,8:120.

［14］Bathe OF,Ernst S,Sutherland FR,et al.A phaseⅡexperience w ith neoadjuvant irinotecan(CPT-11),5-fluorouracil(5-FU)and leucovorin(LV)for colorectal liver metastases[J].BMC Cancer,2009,9:156.

［15］Chua TC,Saxena A,Liauw W,et al..Systematic review of random ized and nonrandom ized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases[J].Ann Surg,2010,17(2):492-501.

［16］Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC 40983):long-term results of a random ised,controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol, 2013,14(12):1208-1215.

［17］Sorbye H,Mauer M,Gruenberger T,et al.Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983)[J].Ann Surg,2012, 255(3):534-539.

［18］Karanjia ND,Lordan JT,Faw cett WJ,et al.Survival and recurrence after neo-adjuvant chemotherapy and liver resection for colorectal metastases:a ten year study[J].Eur JSurg Oncol,2009,35(8):838-843.

［19］Zhu D,Zhong Y,Wei Y,et al.Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients w ith resectable colorectal livermetastases[J].PloSOne,2014,9(1):e86543.

［20］Adam R,BhanguiP,Poston G,etal.Is perioperative che

motherapy useful for solitary,metachronous,colorectal livermetastases?[J].Ann Surg,2010,252(5):774-787.

［21］Lehmann K,Rickenbacher A,Weber A,et al.Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe?[J].Ann Surg,2012,255(2):237-247.

［22］Belgaumkar AP,Low N,Riga AT,et al.Chemotherapy before liver resection of colorectalmetastases:friend or foe?[J].Ann Surg,2015,261(2):e36.

［23］Lehmann K,Clavien PA.Reply to letter:"chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe?"[J].Ann Surg,2015,261(2):e36-37.

［24］Clark-Langone,KM,Sangli C,K rishnakumar J,et al. Translating tumor biology into personalized treatment planning:analytical performance characteristics of the Oncotype DX Colon Cancer Assay[J].BMC Cancer, 2010,10:691.

R735.3

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.09

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2015-03-09）